肝豆狀核變性

1、.1肝 豆 狀 核 變 性.2.3 由Wilson在1912年首先描述，故又稱為Wilson?。╓ilson Disease,WD）。是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節(jié)損害為主的腦變性疾病為特點，對肝豆狀核變性發(fā)病機制的認識已深入到分子水平。WD的世界范圍發(fā)病率為1/30 0001/100 000，致病基因攜帶者約為1/90。本病在中國較多見。WD好發(fā)于青少年，男性比女性稍多，如不恰當治療將會致殘甚至死亡。WD也是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。肝豆狀核變性肝豆狀核變性（hepatolenticular degenerat

2、ion）.4正常人每日自腸道攝取少量的銅，銅在血中先與白蛋白疏松結合，在肝細胞中銅與2-球蛋白牢固結合成具有氧化酶活性的銅藍蛋白。循環(huán)中90%的銅與銅藍蛋白結合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。銅在各臟器中形成各種特異的銅-蛋白組合體，剩余的銅通過膽汁、尿和汗液排出。肝豆狀核變性，致病基因為ATP7B，定位于染色體13q14.3，編碼銅轉運P型AP酶，ATPTB基因突變導致ATP酶功能減弱或消失，引起血清銅藍蛋白（CP）合成減少以及膽道排銅障礙。蓄積在體內的銅離子在肝、鬧、腎、角膜處沉積，從而引起進行性的加重肝硬化，錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害及角膜色素環(huán).5WD基因ATP7B定位于13

3、q14.3，80kb，21外顯子/20內含子，1411aa，細胞膜銅轉運P型-ATP酶。WD蛋白是重金屬轉運P型-ATP酶家族中的一員，具有高度的進化保守性，主要分布在肝臟和腎臟中。迄今為止，WD基因突變類型超過200種，其中大多數(shù)是錯義突變或無義突變，其中東方人群的突變熱區(qū)為8號外顯子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突變熱區(qū)是14號外顯子，為His1069Gln。.6.71.肝臟 肝臟表面和切片均可見大小不等的結節(jié)或假小葉逐漸發(fā)展為肝硬化，肝小葉由于銅沉積而呈棕黃色。.82.腦紋狀體的殼核和蒼白球。并可廣泛累及大腦的灰質和白質、尾狀核、丘腦、小腦及脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)

4、的各個部分。形態(tài)學：大腦半球有不同程度萎縮，殼核和蒼白球的體積縮小，軟化及空腔形成。組織學：病變部位的神經(jīng)細胞數(shù)目減少、退變、壞死，神經(jīng)膠制裁細胞大量增生、體積增大，嚴重者可見繼發(fā)性脫髓鞘反應。.93.腎臟銅在近曲小管沉著，顯示腎小管脂肪變性和水樣變性。4.角膜銅沉著在角膜后Descemet膜的周圍形成棕綠色的色素沉著，稱Kayser-Fleischer環(huán)。.10.11本病大多在1025歲間出現(xiàn)癥狀，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩漸，臨床表現(xiàn)多種多樣。肝型：肝病首發(fā)，平均年齡為11.4歲；腦型：腦癥狀首發(fā)。平均年齡18.9歲；精神型：平均年齡2025歲；晚發(fā)型在4060歲發(fā)病。其它

5、：少數(shù)病例以急性溶血性貧血、皮下出血、軟骨病、關節(jié)炎、肌痛、皮膚色素沉著為首發(fā)癥狀。.12肝型肝型持續(xù)性血清轉氨酶增高；急性或慢性肝炎；肝硬化(代償或失代償)；暴發(fā)性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。.13腦型腦型帕金森綜合癥；運動障礙：扭轉痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟失調等；口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等；精神癥狀。.14其他類型其他類型以腎損害、骨關節(jié)肌肉損害、溶血性貧血及角膜色素環(huán)為主。以上各型的組合。混合型混合型.15角膜色素環(huán)(K-F環(huán)) 角膜邊緣可見寬約2-3mm左右的棕黃或綠褐色色素環(huán)，用裂隙燈檢查可見細微的色素顆粒沉積，為本病重要體征，一般

6、于7歲之后可見。.16.171.血清銅藍蛋白血清銅藍蛋白2.非銅藍蛋白血清銅非銅藍蛋白血清銅3.尿銅尿銅4.肝銅肝銅5.放射性核素銅滲入試驗放射性核素銅滲入試驗.18頭顱頭顱MRI檢查檢查：異常信號常見于基底節(jié)，其次在丘腦、腦干和齒狀核，T1加權像見病變部多表現(xiàn)為低信號和稍低信號，T2加權像和質子密度像則多表現(xiàn)為高信號。病灶雙側對稱為其特點。顱腦顱腦CT檢查檢查：雙側豆狀核區(qū)可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。.21.221.診斷依據(jù) 臨床上主要依據(jù)：肝病史、肝病征或椎體外系病征；血清CP顯著降低和（或）肝銅增高；角膜K-F環(huán)；陽

7、性家族史等四條進行診斷。符合或可確診WD；符合極可能為不典型的WD；符合極可能為癥狀前WD；如符合4條中的2條很可能是WD。.232.鑒別診斷 本病須與震顫麻痹、舞蹈病、扭轉痙攣、手足徐動癥及肝性腦病等相鑒別。后者臨床表現(xiàn)可與肝豆狀核變性相似，但發(fā)病年齡較晚，伴原發(fā)肝病，無家族史銅代謝障礙的相應表現(xiàn)。.24避免食用含銅量高的食物如甲殼魚類、堅果類、巧克力、瘦肉、豬肝、羊肉等。禁用黽板、鱉甲、珍珠、牧蠣、僵蠶、地龍等高銅藥物。D-青霉胺。應長期服用，每日20-30mg/kg，分34次于飯前半小時口服。三乙基四胺。對青霉胺有不良反應時可改服本藥，長期應用可致鐵缺乏。二巰基丙醇硫酸鋅肌強直: 可服用抗膽堿能藥物如安坦；震顫或強直明顯者可用左旋多巴或復方多巴興奮激動: 安定類或鎮(zhèn)靜藥物；精神癥狀明顯可用抗精神病藥物白細胞減少: 可用利血生、鯊肝醇、維生素B4；如有溶血發(fā)作時，可用腎上腺皮激素或血漿替換療法。保肝治療。對有明顯肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延長存活期。2.使用驅銅劑使用驅銅劑3.對癥治療對癥治療1.低銅高蛋白飲食。低