三唑類藥物-方興未艾的發(fā)展史

1、1三唑類抗真菌藥物-方興未艾的發(fā)展史2臨床需求刺激藥物研發(fā)外科手術(shù)化療造血干細(xì)胞/實(shí)體移植使用免疫調(diào)節(jié)劑侵襲性真菌感染越來越多的出現(xiàn)在如下患者中。侵襲性真菌感染的高發(fā)病率和高死亡率刺激了抗真菌藥物的研發(fā)。Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a0197033最早上市的抗真菌藥物-多烯類AMB被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、最廣譜2、殺菌劑毒性大，患者無法耐受LAMB被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、安全性改良1、價格高2、某些地區(qū)沒有銷售Cold Spring Harb Perspect Med 20

2、14; doi: 10.1101/cshperspect.a0197034最廣泛使用的抗真菌藥物-三唑類三唑類三唑類被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、覆蓋常見致病菌2、安全性優(yōu)于AMB1、對念珠菌是抑菌劑2、與常見藥物存在較多相互作用Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a0197035Outline化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)抗菌譜 PKPD安全性臨床適應(yīng)癥6三唑類藥物分子特點(diǎn)化學(xué)研究與應(yīng)用,2007,19(7):721-730 Xiao L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2

3、004;48:568574.備注：鐵原子標(biāo)注為綠色；唑類藥物標(biāo)注為黃色Aspergillus fumigatus (AF-CYP51A) and Candida albicans (CA-CYP51).AF-CYP51A唑類與AF-CYP51A結(jié)合7長長側(cè)側(cè)鏈鏈結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)泊泊沙沙康康唑唑伊伊曲曲康康唑唑緊緊湊湊型型氟氟康康唑唑伏伏立立康康唑唑NNONOOC lC lNNNHNNOC H3H3CFFNNC H3NNNO HFFFNNNO HNNN1. NOXAFIL (posaconazole) Oral Suspension Prescribing Information. March 2010

4、.2. Xiao L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004:48;568574.三唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)8結(jié)構(gòu)差異與交叉耐藥 Xiao L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:568574.緊湊結(jié)構(gòu)唑類：氟康唑/伏立康唑長鏈結(jié)構(gòu)唑類：伊曲康唑/泊沙康唑 緊密結(jié)構(gòu)唑類僅通過channel 1接近鐵卟啉； 長鏈結(jié)構(gòu)唑類還可以通過channel 2接近鐵卟啉； 兩者交叉耐藥少。9Outline化學(xué)結(jié)構(gòu)抗菌譜抗菌譜 PKPD安全性臨床適應(yīng)癥10三唑類藥物抗真菌譜Russell E. Lewis, Mayo Cl

5、in Proc. 2011;86(8):805-81711Outline化學(xué)結(jié)構(gòu)抗菌譜 PKPD安全性臨床適應(yīng)癥12參數(shù)參數(shù)氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑生物利用度生物利用度90%90%50-75%50-75%95%95%受劑量和食物受劑量和食物影響影響8-47%8-47%蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率11%99%58%98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25T Tmaxmax(h)(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝肝：11%代謝肝：CYP3A4肝：CYP2C19

6、，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T T1/21/2(h)(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑排泄途徑80%原形從尿中排出肝1%原形從尿中排出肝2%原形從尿中排出90%50-75%95%受劑量和食物影響8-47%蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率11%11%99%99%58%58%98%98%Vd/F(L/kg)0.7-0.80.7-0.811114.64.67-257-25T Tmaxmax(h)(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝代謝肝：11%代謝肝：CYP3

7、A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T T1/21/2(h)(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑排泄途徑80%原形從尿中排出肝1%原形從尿中排出肝2%原形從尿中排出90%50-75%95%受劑量和食物影響8-47%蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率11%99%58%98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25T Tmaxmax(h)(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝代謝肝：肝：11%11%代謝代謝肝：肝：CYP3A4CYP3A4

8、肝：肝：CYP2C19CYP2C19，2C92C9，3A43A4肝：肝：葡萄糖苷葡萄糖苷醛醛酸酸化化，是，是p p糖蛋白的底糖蛋白的底物，物，可抑制可抑制CYP3A4CYP3A4T T1/21/2(h)(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑排泄途徑80%原形從尿中排出肝1%原形從尿中排出肝2%原形從尿中排出10%）CNS眼部眼部心臟心臟消化道消化道皮膚皮膚全身全身頭痛視覺障礙外周水腫腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐皮疹發(fā)熱伏立康唑常見不良反應(yīng)（伏立康唑常見不良反應(yīng)（發(fā)生率在發(fā)生率在1%-10%之間之間）感染感染血液和淋巴系統(tǒng)血液和淋巴系統(tǒng)免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)代謝代謝精神系統(tǒng)精神系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)

9、系統(tǒng)胃腸炎、流感樣癥狀全血細(xì)胞減少、骨髓抑制、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、紫癜鼻竇炎低血鉀、低血糖抑郁、幻覺、焦慮頭暈、意識模糊狀態(tài)、震顫、激越、感覺異常血管血管呼吸呼吸肝膽肝膽皮膚皮膚肌肉骨骼肌肉骨骼腎和泌尿道腎和泌尿道血栓性靜脈炎、低血壓、靜脈炎急性呼吸窘迫綜合征、肺水腫、呼吸窘迫、胸痛黃疸、膽汁淤積性黃疸、肝酶升高剝脫性皮炎、面部水腫、光敏性反應(yīng)等背痛急性腎衰竭、血尿氟康唑、伏立康唑中文說明書22伊曲康唑藥物不良事件-來自注冊研究伊曲康唑伊曲康唑氟康唑氟康唑惡心、腹痛、腹瀉、嘔吐、便秘等消化道反應(yīng)22%6%低血鉀、堿性磷酸酶升高、血肌苷升高等代謝營養(yǎng)紊亂14%6%膽紅素血癥、黃疸、肝酶

10、升高等肝膽異常15%3%疼痛、發(fā)熱等全身癥狀2%0%皮疹出汗等皮膚功能紊亂5%2%頭暈頭痛等中樞神經(jīng)功能紊亂4%2%伊曲康唑：來自于四個伊曲康唑：來自于四個PKPD研究、研究、1個非對照和個非對照和4個對照研究的結(jié)果。個對照研究的結(jié)果?？赡芸赡?確定藥物相關(guān)不良事件（確定藥物相關(guān)不良事件（2%)伊曲康唑中文說明書23泊沙康唑藥物不良反應(yīng)-來自注冊研究Body System/Preferred TermPatients, n (%)泊沙泊沙(n = 304)Standard Azoles氟康唑氟康唑/伊曲伊曲(n = 298)氟康唑氟康唑(n = 240)伊曲伊曲(n = 58)報告任何不良反應(yīng)

11、的受試者報告任何不良反應(yīng)的受試者102 (34)101 (34)71 (30)30 (52)惡心惡心22 (7)25 (8)17 (7)8 (14)腹瀉腹瀉20 (7)21 (7)12 (5)9 (16)嘔吐嘔吐14 (5)20 (7)14 (6)6 (10)QT/QT/QTcQTc 間期延長間期延長a a12 (4)9 (3)5 (2)4 (7)腹痛腹痛9 (3)9 (3)8 (3)1 (2)低鉀血癥低鉀血癥9 (3)6 (2)5 (2)1 (2)皮疹皮疹9 (3)11 (4)10 (4)1 (2)粘膜炎粘膜炎 NOSNOS7 (2)000膽紅素血癥膽紅素血癥7 (2)8 (3)5 (2)3

12、 (5)肝酶升高肝酶升高7 (2)3 (1)3 (1)0Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348359泊沙康唑中國說明書24 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):240924191989-2009年，共39個RCT研究，共涉及8745患者M(jìn)eta分析13.4%18.8%2.2%9.5%8.4%3.8%3.6%AMB(4775)Itr(293)Flu(697)Vori(881)Ani(251)Cas(1075)Mica(666)Discontinuation due to AE三唑類

13、藥物因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥另將37個非RCT、個案、回顧研究共3191例患者加入分析（total= 11,936):25唑類藥物安全性的special warning藥物毒性伏立康唑在13%的患者中造成有臨床顯著意義的轉(zhuǎn)氨酶升高；在20-30%的臨床受試者中造成視覺障礙伊曲康唑與充血性心衰相關(guān)。在心功能不全患者中需評估獲益與風(fēng)險。Gavarkar et al., IJPSR, 2013; Vol. 4(11): 4083-4089 26Outline化學(xué)結(jié)構(gòu)抗菌譜 PKPD安全性安全性臨床適應(yīng)癥臨床適應(yīng)癥27三唑類藥物中國適應(yīng)癥中國批準(zhǔn)適應(yīng)癥氟康唑（片劑/混懸劑/針劑）伏立康唑（片劑/混懸劑

14、/針劑）伊曲康唑（口服液）伊曲康唑（注射劑）泊沙康唑（混懸劑）預(yù)防+念珠菌血癥及播散性念珠菌病+粘膜念珠菌?。谘省㈥幍赖龋?隱球菌腦膜炎+侵襲性曲霉菌病+食道念珠菌病尖端賽多孢子菌及鐮刀霉的挽救性治療+組織胞漿菌感染+足放線病菌屬/鐮刀菌屬+氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑 中國、歐盟、美國說明書中國適應(yīng)癥中國適應(yīng)癥28三唑類藥物歐美適應(yīng)癥歐美批準(zhǔn)適應(yīng)癥氟康唑（片劑/混懸劑/針劑）伏立康唑（片劑/混懸劑/針劑）伊曲康唑（口服液）伊曲康唑（注射劑）泊沙康唑（混懸劑）預(yù)防+念珠菌血癥及播散性念珠菌病+粘膜念珠菌病（口咽、陰道等）+隱球菌腦膜炎+侵襲性曲霉菌病+（歐盟）食道念珠菌病+（美）+（

15、歐美）尖端賽多孢子菌及鐮刀霉的挽救性治療+（歐盟）組織胞漿菌感染+足放線病菌屬/鐮刀菌屬+（歐盟）氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑 美國、歐盟說明書29三唑類藥物藥學(xué)特征小結(jié)-氟康唑 藥理學(xué)數(shù)據(jù)： 第一代緊湊型三唑類藥物 親水性，體液滲透性好 中樞分布良好 抗菌譜： 念珠菌、隱球菌 不覆蓋曲霉菌、非白念珠菌活性差 藥物相互作用： CYP3A4 、CYP2C8/9，影響免疫抑制劑濃度 特殊人群用藥及安全性： 腎功能不全：調(diào)整用量；有肝毒性，肝功能不全者慎用*Haematologica 2009; 94:113-122 N Engl J Med 1992;326:845-5130伊曲康唑 藥理

16、學(xué)數(shù)據(jù)： 第一代長鏈型三唑類藥物 親脂性，肺組織分布好 不能在中樞分布 抗菌譜： 不覆蓋接合菌 念珠菌、曲霉菌有耐藥出現(xiàn) 藥物相互作用： CYP3A4 、CYP2C8/9 特殊人群用藥及安全性： 肝腎功能不全患者均慎用 心臟毒性*JAC (2006) 57,31732531伏立康唑 藥理學(xué)數(shù)據(jù)： 第二代緊湊型三唑類藥物 親水性，體液滲透好 可以在中樞分布 抗菌譜： 不覆蓋接合菌 藥物相互作用： CYP3A4 、CYP2C8/9，CYP2C19 特殊人群用藥及安全性： 腎功能不全不需調(diào)整用量（僅限片劑），但中到重度腎功能不全不能使用注射劑（賦形劑環(huán)湖精的腎毒性）。輕到中度肝功能不全需減量。 肝功

17、能障礙、視覺障礙、精神異常*Blood. 2010;116(24): 5111-511832泊沙康唑 藥理學(xué)數(shù)據(jù)： 第二代長鏈型三唑類藥物 親脂性，肺組織分布好 抗菌譜： 覆蓋念珠菌、曲霉菌、接合菌、鐮刀菌、隱球菌 藥物相互作用： 僅為CYP3A4 抑制物 特殊人群用藥及安全性： 肝、腎功能不全不需調(diào)整用量*Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. N Engl J Med. 2007;356(4):348-59.33 盡管現(xiàn)有的藥物能夠滿足臨床的基本需求，但侵襲性真菌感染的療效仍不盡如人意，且發(fā)病率在逐年升高。Cold Spring Harb Pe

18、rspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a019703n臨床表現(xiàn)非特異性n影像學(xué)表現(xiàn)非典型性n真菌培養(yǎng)陽性率低nG試驗和GM試驗假陽性率較高nPCR（敏感性92.3%，特異性94.6%）技術(shù)可快速、早期診斷IFI，但尚未應(yīng)用于臨床IFI診斷面臨的尷尬現(xiàn)狀I(lǐng)FI治療面臨的尷尬現(xiàn)狀藥物治療有效率12周死亡率VCZ vs. AmB -FCZ 66%vs. 71%36% vs. 42%FCZ vs. FCZ+AmB57% vs. 69%IC治療治療N Engl J Med, 2002, 347(25):2020-2029. Lancet, 2005, 366

19、(9495):1435-1442. Clin Infect Dis, 2003, 36(10):1221-1228NEJM.2002,347:408-415. IA治療治療藥物治療有效率VCZ+其他 vs. AmB +其他53%vs. 32%IFD現(xiàn)狀34“上工治未病， 不治已病， 此之謂也”。-預(yù)防治療成為對高危患者治療的有效策略35Haematologica 2009; 94:113-122 N Engl J Med 1992;326:845-51真菌預(yù)防史-首個上市藥物氟康唑成為金標(biāo)準(zhǔn)氟康唑RCT研究Meta分析文獻(xiàn)文獻(xiàn)IFD發(fā)生率發(fā)生率氟康唑氟康唑vs安安慰劑慰劑IC發(fā)生率發(fā)生率氟康唑

20、氟康唑vs安慰劑安慰劑NNTClin Ther.2014, 36(2):292-306OR=0.24（0.11-0.50）OR=0.11（0.05-0.24）IFD-8IC-7J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):1-11OR=0.33OR=0.1436伊曲康唑-與氟康唑相比，患者沒有生存獲益文獻(xiàn)病人研究類型病例數(shù)IFD發(fā)生率IA發(fā)生率IC發(fā)生率生存JAC (2006) 57, 317325血液科粒缺多中心，RCT，非盲ITRA248vs Flu2461.6% vs 2.0%Proven 0.8% vs 1.2%Proven 0.4% vs 0.4%Pr

21、oven 無差異IJH 85 (2007) 121-127AML/MDS日本多中心RCTITRA108vs Flu1104% vs 11%（all）NANANABMT(2006) 38, 127134.AL/HSCT 兩中心RCTITRA（96） vs Flu（99）11% vs 12%（all）9% vs 11%2% vs 1%無差異Blood. 2004;103:1527-1533HSCT單中心RCTItra151 vs Flu14813% vs 16%P0.055% vs12%P0.053% vs2%P0.05無差異伊曲康唑的不良反應(yīng)相對較多，如胃腸道反應(yīng)、心臟毒性，且停藥比例較高，限制

22、了臨床使用，這也導(dǎo)致了伊曲康唑預(yù)防用藥在生存分析方面未能優(yōu)于氟康唑。37伏立康唑-與氟康唑相比，患者沒有生存獲益文獻(xiàn)研究類型病例數(shù)成功率IFD發(fā)生率IAIC生存Blood. 2010;116(24):5111-5118國際雙盲RCTFlu295 vs Vori 305 NA7.3% vs 11.2%P0.059 vs 17P0.053 vs 3 無差異BJH,2011,155:318-327多中心RCT非盲研究Itra255 vs Vor 23448.7% vs 33.2%P0.051.3% vs 2.1%P0.055 vs 10 vs2 無差異最近的兩項RCT研究顯示伏立康唑在IFD與IA發(fā)生率，以及生存分析方面與氟康唑或伊曲康唑無統(tǒng)計學(xué)差異。此外，有研究顯示伏立康唑的使用可能導(dǎo)致突破性毛霉感染的發(fā)生率增加。38泊沙康唑-與氟康唑相比唯一具有生存獲益文獻(xiàn)研究類型病例數(shù)IFD發(fā)生率IAIC生存率N Engl J Med. 2007;356:348-359.國際,統(tǒng)計者盲法，RCT泊沙康唑304 vs 氟康唑或伊曲康唑 2982% vs 8%P0.0011% vs 7%P0