腫瘤耐藥機(jī)制

1、腫瘤耐藥機(jī)制腫瘤耐藥機(jī)制抗腫瘤藥物兩大障礙選擇性不強(qiáng)選擇性不強(qiáng)，毒性大毒性大1、骨骼抑制；、骨骼抑制；2、消化道反應(yīng)；、消化道反應(yīng)；3、口腔粘膜反應(yīng)；、口腔粘膜反應(yīng)；4、脫發(fā)；、脫發(fā)；5、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；6、出血性膀胱炎；、出血性膀胱炎；7、影響心肌、影響心肌此外，多數(shù)抗腫瘤藥物均對機(jī)體免疫功能有一定影響；有的對腎此外，多數(shù)抗腫瘤藥物均對機(jī)體免疫功能有一定影響；有的對腎上腺皮質(zhì)機(jī)能有抑制上腺皮質(zhì)機(jī)能有抑制 。耐藥性耐藥性耐藥性產(chǎn)生的原因十分復(fù)雜，不同藥物其耐藥機(jī)制不同，同一種耐藥性產(chǎn)生的原因十分復(fù)雜，不同藥物其耐藥機(jī)制不同，同一種藥物存在著多種耐藥機(jī)制。腫瘤細(xì)胞在增殖過程

2、中有較固定的突藥物存在著多種耐藥機(jī)制。腫瘤細(xì)胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變均可導(dǎo)致耐藥性瘤株的出現(xiàn)，分裂次數(shù)愈多，耐變率，每次突變均可導(dǎo)致耐藥性瘤株的出現(xiàn)，分裂次數(shù)愈多，耐藥瘤株出現(xiàn)的機(jī)會(huì)愈大藥瘤株出現(xiàn)的機(jī)會(huì)愈大 。是化療失敗的重要原因。是化療失敗的重要原因。feature耐藥性耐藥性化療過程中，腫瘤細(xì)胞對抗惡性腫瘤化療過程中，腫瘤細(xì)胞對抗惡性腫瘤藥物產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象藥物產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象獲得性耐藥性獲得性耐藥性 腫瘤細(xì)胞初始對化療藥物敏感，但經(jīng)過腫瘤細(xì)胞初始對化療藥物敏感，但經(jīng)過數(shù)個(gè)療程的進(jìn)一步治療，療效逐漸降低，數(shù)個(gè)療程的進(jìn)一步治療，療效逐漸降低，產(chǎn)生不敏感的現(xiàn)象。產(chǎn)生不敏感的現(xiàn)象。

3、幾個(gè)概念幾個(gè)概念feature天然耐藥性天然耐藥性對藥物一開始就不敏感的現(xiàn)象，如處于對藥物一開始就不敏感的現(xiàn)象，如處于非增殖的非增殖的G0期腫瘤細(xì)胞一般對多數(shù)抗期腫瘤細(xì)胞一般對多數(shù)抗惡性腫惡性腫 瘤藥不敏感。瘤藥不敏感。 最突出、最常見的耐藥性是最突出、最常見的耐藥性是多藥耐藥性多藥耐藥性或或稱稱多向耐藥性多向耐藥性 ， 多藥耐藥性多藥耐藥性（）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性?？鼓[瘤藥物產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的基本因素：藥物進(jìn)入細(xì)

4、胞；藥抗腫瘤藥物產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的基本因素：藥物進(jìn)入細(xì)胞；藥物分布與代謝；靶標(biāo)結(jié)合，藥物被激活；損傷不可修復(fù)，細(xì)物分布與代謝；靶標(biāo)結(jié)合，藥物被激活；損傷不可修復(fù)，細(xì)胞凋亡。以上任何一個(gè)因素都可能成為產(chǎn)生耐藥性的原因。胞凋亡。以上任何一個(gè)因素都可能成為產(chǎn)生耐藥性的原因。腫瘤細(xì)胞耐藥性作用機(jī)制藥物攝取減少和外排增多，引起細(xì)胞內(nèi)藥物的絕對濃度降低。藥物攝取減少和外排增多，引起細(xì)胞內(nèi)藥物的絕對濃度降低。（1）如二氫葉酸還原酶抑制劑）如二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤甲氨蝶呤，依賴還原型葉酸載，依賴還原型葉酸載體（體（RFC）來進(jìn)入細(xì)胞，它是一種分子量為）來進(jìn)入細(xì)胞，它是一種分子量為85 kD的膜蛋白，的膜蛋

5、白，當(dāng)其表達(dá)降低或功能受到限制，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度當(dāng)其表達(dá)降低或功能受到限制，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度減少，導(dǎo)致甲氨喋呤的耐藥性增加。減少，導(dǎo)致甲氨喋呤的耐藥性增加。1、發(fā)生在、發(fā)生在細(xì)胞膜水平細(xì)胞膜水平的耐藥的耐藥（2）細(xì)胞表面“藥泵”蛋白外排（重要因素） ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族轉(zhuǎn)運(yùn)體家族MDR有有關(guān)的藥物關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵轉(zhuǎn)運(yùn)泵P糖蛋白糖蛋白（P-gP）乳腺癌耐藥蛋白乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）MDR相關(guān)蛋白相關(guān)蛋白（MRP）vP-gP是最早被發(fā)現(xiàn)的是最早被發(fā)現(xiàn)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，P-gP的高度表達(dá)也是最經(jīng)典的耐藥的高度表達(dá)也是最經(jīng)典的耐藥機(jī)制。機(jī)制。 蒽環(huán)類抗生素，激酶抑制劑，植物堿，

6、紫蒽環(huán)類抗生素，激酶抑制劑，植物堿，紫杉烷類等是臨床上常用的抗腫瘤藥物，這些杉烷類等是臨床上常用的抗腫瘤藥物，這些都是都是P-gP的底物，而腫瘤細(xì)胞中的底物，而腫瘤細(xì)胞中P-gP的表達(dá)的表達(dá)往往受藥物誘導(dǎo)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到化療藥物往往受藥物誘導(dǎo)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到化療藥物的細(xì)胞毒作用的時(shí)候，作為一種保護(hù)性機(jī)制的細(xì)胞毒作用的時(shí)候，作為一種保護(hù)性機(jī)制能使能使P-gP高表達(dá)，因此這些化療藥物的失效高表達(dá)，因此這些化療藥物的失效問題尤為突出問題尤為突出?？鼓[瘤藥物進(jìn)入細(xì)胞后，在亞細(xì)胞水平存在再次分布的過程，其中，轉(zhuǎn)運(yùn)體在抗腫瘤藥物進(jìn)入細(xì)胞后，在亞細(xì)胞水平存在再次分布的過程，其中，轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物處置中發(fā)揮著關(guān)鍵

7、作用。藥物處置中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)運(yùn)體不僅在細(xì)胞膜上有表達(dá)，在許多亞細(xì)胞器上也有豐富的表達(dá)，這些部位轉(zhuǎn)運(yùn)體不僅在細(xì)胞膜上有表達(dá)，在許多亞細(xì)胞器上也有豐富的表達(dá)，這些部位的相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將抗腫瘤藥物泵出作用靶點(diǎn)細(xì)胞核或分隔于高爾基體等細(xì)胞器的相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將抗腫瘤藥物泵出作用靶點(diǎn)細(xì)胞核或分隔于高爾基體等細(xì)胞器內(nèi)，使藥物無法接近其作用靶點(diǎn)，阻止藥物發(fā)揮抗癌作用，引起藥物有效濃度降內(nèi)，使藥物無法接近其作用靶點(diǎn)，阻止藥物發(fā)揮抗癌作用，引起藥物有效濃度降低。低。2、發(fā)生在藥物發(fā)生在藥物亞細(xì)胞分布亞細(xì)胞分布改變引起的耐藥改變引起的耐藥阻止某些以細(xì)胞核為效應(yīng)點(diǎn)的藥物通過核膜孔進(jìn)入細(xì)胞核，并將進(jìn)入細(xì)胞核的阻止

8、某些以細(xì)胞核為效應(yīng)點(diǎn)的藥物通過核膜孔進(jìn)入細(xì)胞核，并將進(jìn)入細(xì)胞核的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中。進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中的藥物可被轉(zhuǎn)運(yùn)到運(yùn)輸囊泡中，從而隔絕藥物作用，并以胞吐的進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中的藥物可被轉(zhuǎn)運(yùn)到運(yùn)輸囊泡中，從而隔絕藥物作用，并以胞吐的方式排到細(xì)胞外。方式排到細(xì)胞外。并非只存在于肺部腫瘤中，廣泛分布于正常組織，具有組織特異性，在直腸癌并非只存在于肺部腫瘤中，廣泛分布于正常組織，具有組織特異性，在直腸癌、白血病、卵巢癌等組織中均有較高的表達(dá)，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮組、白血病、卵巢癌等組織中均有較高的表達(dá)，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮組織中表達(dá)較高?？椫斜磉_(dá)較高。肺耐藥蛋白（肺耐藥蛋

9、白（LRP）影響藥物分布機(jī)制：）影響藥物分布機(jī)制：3、發(fā)生在藥物細(xì)胞內(nèi)、發(fā)生在藥物細(xì)胞內(nèi)代謝過程代謝過程的耐藥的耐藥與谷胱甘肽（與谷胱甘肽（ GSH ）細(xì)胞解毒系統(tǒng)有關(guān)）細(xì)胞解毒系統(tǒng)有關(guān)細(xì)胞解毒系統(tǒng)和修復(fù)系統(tǒng)功能加強(qiáng)，使藥物迅速滅活，藥物引起的腫瘤細(xì)胞細(xì)胞解毒系統(tǒng)和修復(fù)系統(tǒng)功能加強(qiáng)，使藥物迅速滅活，藥物引起的腫瘤細(xì)胞DNA損傷得以及時(shí)修復(fù)。損傷得以及時(shí)修復(fù)。如與藥物代謝酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（如與藥物代謝酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）有關(guān)的耐藥性：催化谷胱甘肽（）有關(guān)的耐藥性：催化谷胱甘肽（GSH）與親電性抗癌藥物（烷化劑、蒽環(huán)類等）迅速結(jié)合，加速藥物降解，使藥物在靶與親電性抗癌藥物（烷化劑、蒽環(huán)類等）

10、迅速結(jié)合，加速藥物降解，使藥物在靶部位的積蓄量迅速減少。部位的積蓄量迅速減少。（1）藥物靶點(diǎn)的改變）藥物靶點(diǎn)的改變 主要指主要指拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶（topo），是多種藥物的靶酶，是多種藥物的靶酶，蒽環(huán)類藥物、喜樹蒽環(huán)類藥物、喜樹堿、鬼臼毒類堿、鬼臼毒類等藥物都以共價(jià)復(fù)合物形式穩(wěn)定地與等藥物都以共價(jià)復(fù)合物形式穩(wěn)定地與topo結(jié)合并抑制其活性結(jié)合并抑制其活性,使使DNA斷裂而致細(xì)胞凋亡。斷裂而致細(xì)胞凋亡。 當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)topo活性降低或含量減少時(shí)，減弱了以活性降低或含量減少時(shí)，減弱了以topo為靶點(diǎn)的藥物為靶點(diǎn)的藥物的細(xì)胞毒性，細(xì)胞對該類化療藥物產(chǎn)生耐藥性。的細(xì)胞毒性，細(xì)胞對該類化療

11、藥物產(chǎn)生耐藥性。（2） DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)損傷修復(fù)能力增強(qiáng)4、發(fā)生在、發(fā)生在細(xì)胞核細(xì)胞核水平的耐藥水平的耐藥5、凋亡通路阻滯：內(nèi)源性途徑、外源性途徑、凋亡通路阻滯：內(nèi)源性途徑、外源性途徑6、腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的腫瘤耐藥：黏附分子介導(dǎo)的、腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的腫瘤耐藥：黏附分子介導(dǎo)的7、腫瘤干細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞8、促生存信號(hào)被激活：表皮成長因子受體（、促生存信號(hào)被激活：表皮成長因子受體（EGFR）家族中）家族中HER2過表達(dá)過表達(dá)乳乳腺癌預(yù)后不佳腺癌預(yù)后不佳靶向治療藥：曲妥珠單抗（赫賽汀）靶向治療藥：曲妥珠單抗（赫賽?。┞?lián)合用藥聯(lián)合用藥中草藥中草藥基因治療基因治療免疫治療免疫治療使用使用MDR逆轉(zhuǎn)劑逆轉(zhuǎn)

12、劑鈣通道阻滯劑（維拉帕米）鈣通道阻滯劑（維拉帕米）免疫調(diào)節(jié)劑（環(huán)孢霉素免疫調(diào)節(jié)劑（環(huán)孢霉素A）激素類（黃體酮）激素類（黃體酮）雌激素拮抗劑（他莫西芬）雌激素拮抗劑（他莫西芬）抗瘧藥（奎寧）抗瘧藥（奎寧）丁硫氨酸亞砜胺（丁硫氨酸亞砜胺（BSO）應(yīng)用應(yīng)用P-gP特異性單克隆特異性單克隆抗體與抗體與P-gP結(jié)合，影響結(jié)合，影響或阻斷或阻斷P-gP的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能，阻滯細(xì)胞內(nèi)化療功能，阻滯細(xì)胞內(nèi)化療藥物的外流，從而逆轉(zhuǎn)藥物的外流，從而逆轉(zhuǎn)耐藥耐藥單鏈抗體技術(shù)、反義單鏈抗體技術(shù)、反義核酸技術(shù)、核酶技術(shù)核酸技術(shù)、核酶技術(shù)和小分子干擾和小分子干擾RNA 技技術(shù) 等 ， 在術(shù) 等 ， 在 D N A 或或 RNA 水平阻斷水平阻斷MDR延緩多藥耐藥的途徑腫瘤耐藥性是動(dòng)態(tài)變化的，往往多重機(jī)制腫瘤耐藥性是動(dòng)態(tài)變化的，往往多重機(jī)