細胞自噬與代謝

1、1 1目目 錄錄 自噬的概念自噬的概念 1自噬的機制與調(diào)控自噬的機制與調(diào)控 2 3 自噬的代謝與疾病2v 自噬（autophagy）細 胞 自 噬 ( a u t o p h a g y o r autophagocytosis)：又稱為型細胞死亡，是細胞在自噬相關(guān)基因(autophagy related gene，Atg)的調(diào)控下利用溶酶體降解自身受損的細胞器和大分子物質(zhì)的過程。Part 1Part 1 自噬的概念自噬的概念比利時比利時科學科學家家Christian de Duve在上世紀在上世紀50年代經(jīng)過電鏡察看到自年代經(jīng)過電鏡察看到自噬體（噬體（autophagosome）構(gòu)造，并且在

2、）構(gòu)造，并且在 1963 年溶酶體國際會議上年溶酶體國際會議上首先提出了首先提出了“自噬自噬”這種說法。因而這種說法。因而Christian de Duve被公以為自噬被公以為自噬研討的鼻祖。研討的鼻祖。Christian de Duve 也因發(fā)現(xiàn)溶酶體，于也因發(fā)現(xiàn)溶酶體，于1974年取得年取得諾貝爾獎諾貝爾獎http:/ 3v 蛋白酶體途徑：蛋白酶體途徑：降解細胞內(nèi)短壽(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白質(zhì)。原核生物：通過19S的蛋白酶體能識別靶蛋白的特定氨基酸序列并將其降解。真核生物：則是通過26S的蛋白酶體降解蛋白質(zhì)。v 內(nèi)吞途徑：內(nèi)吞途徑：將跨膜

3、蛋白運送到溶酶體降解。v 細胞自噬途徑細胞自噬途徑：而長壽蛋白(long-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被的細胞器是通過細胞自噬的方式在溶酶體降解。Part 1Part 1 自噬的概念自噬的概念1.1 細胞內(nèi)成分的主要降解途徑細胞內(nèi)成分的主要降解途徑4大自噬（一般）大自噬（一般） 1 由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物；Part 1Part 1 自噬的概念自噬的概念1.2 自噬的分類自噬的分類根據(jù)細胞物質(zhì)運到溶酶體內(nèi)的途徑不同根據(jù)細胞物質(zhì)運到溶酶體內(nèi)的途徑不同小自噬小自噬 2溶酶體的膜直接包裹長壽命蛋白等，并在溶酶體內(nèi)降解；溶酶體的膜直接包裹

4、長壽命蛋白等，并在溶酶體內(nèi)降解； 胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運到溶酶體腔中，然后被胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運到溶酶體腔中，然后被溶酶體酶消化。溶酶體酶消化。CMA 的底物是可溶的蛋白質(zhì)分子，在清除的底物是可溶的蛋白質(zhì)分子，在清除蛋白質(zhì)時有選擇性，而前兩者無明顯的選擇性。蛋白質(zhì)時有選擇性，而前兩者無明顯的選擇性。 3分子伴侶介導的自噬（CMA）：5Part 1Part 1 自噬的概念自噬的概念1.2 自噬的分類自噬的分類根據(jù)細胞物質(zhì)運到溶酶體內(nèi)的途徑不同根據(jù)細胞物質(zhì)運到溶酶體內(nèi)的途徑不同6v 通常認為大自噬是一種非特異過程。但是，在一些情況下細胞器，如：線粒體，過氧化物酶體等，似乎是優(yōu)

5、先包裹的對象，提示有一定選擇性或特異性。Part 1Part 1 自噬的概念自噬的概念1.2 自噬的分類自噬的分類大自噬的非特異性與特異性大自噬的非特異性與特異性7v 應激功能應激功能細胞自噬是細胞在饑餓條件下的一種存活機制。 當營養(yǎng)缺乏時，細胞自噬增強，使非關(guān)鍵成分降解，釋放出營養(yǎng)成分，以保證過程的繼續(xù)。v 防御功能防御功能在細胞受到致病微生物感染時，細胞自噬起一定的防御作用。v 維持細胞穩(wěn)態(tài)維持細胞穩(wěn)態(tài)在骨骼機和心肌，細胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，幫助細胞漿成分，包括線粒體，進行更新。v 延長壽命延長壽命細胞自噬可降解損傷的細胞器、細胞膜和變性蛋白等胞內(nèi)成分。

6、如果細胞自噬受損衰竭，細胞損傷就會堆積、累加，產(chǎn)生老化。v 控制細胞死亡及癌癥控制細胞死亡及癌癥當前，決定細胞自噬導致細胞死亡，還是維持細胞存活的因子尚不完全清楚。所以，細胞自噬與細胞死亡之間的因果關(guān)系還沒有最后定論。Part 1Part 1 自噬的概念自噬的概念1.3 細胞自噬的生物學意義細胞自噬的生物學意義8Part 1Part 1 自噬的概念自噬的概念1.4 自噬過程自噬過程v 自噬的誘導v 自噬體的形成v 自噬體的運輸、融合v 自噬體的裂解91.2 自噬過程自噬過程Part 1Part 1 自噬的概念自噬的概念10v 研究發(fā)現(xiàn)已有研究發(fā)現(xiàn)已有35種種Atg（autophagy-rela

7、ted genes） 基因及基因及其編碼的蛋白參與自噬體的形成其編碼的蛋白參與自噬體的形成Part 1Part 2 自噬的分子機制與調(diào)控自噬的分子機制與調(diào)控2.1 自噬的分子機制自噬的分子機制Atg基因基因作用作用Atg1,Atg13,Atg17絲氨酸/蘇氨酸激酶復合物，TOR激酶等上游信號的調(diào)控Atg6,Atg14,Vps15,Vps34脂質(zhì)激酶，介導囊泡成核Atg2,Atg9,Atg18促進成熟自噬體與Atg蛋白分離后的循環(huán)利用Atg8,Atg12構(gòu)成兩種泛素樣系統(tǒng)促進囊泡遷移Atg22發(fā)揮空泡透酶的作用使自噬降解產(chǎn)生的氨基酸從降解腔隙中釋放11Part 1Part 2 自噬的分子機制與調(diào)

8、控自噬的分子機制與調(diào)控2.1 自噬的分子機制自噬的分子機制v mTORC1：哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白復合物1v Atg12/LC3：兩種泛素樣加工系統(tǒng)，包裹自噬底物形成自噬體。v Atg12-Atg5-Atg16L1:與外膜結(jié)合，促進伸展v Atg5:決定膜伸展方向v LC3-：自噬體標志分子，判斷誘導或抑制v Atg9:嵌膜蛋白來回循環(huán)移動活化該激酶復合物從而產(chǎn)生自噬分隔膜。v PE:磷脂酰乙醇胺12Part 1Part 2 自噬的分子機制與調(diào)控自噬的分子機制與調(diào)控2.2 自噬的調(diào)控自噬的調(diào)控v 依賴mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶點）途徑的自噬 PI3K-AKT-mTOR信號通路 AMPK-T

9、SC 1/2-mTOR 信號通路v 其它的信號通路 3-甲基腺嘌呤（3-MA）通過抑制Class PI3K的活性抑制自噬。 beclin1和UVRAG作為正調(diào)控子，抗凋亡因子bcl-2作為負調(diào)控子共同參與組成Class PI3 復合物調(diào)控自噬。 GTP結(jié)合的G蛋白亞基Gi3抑制自噬；GDP結(jié)合的Gi3蛋白活化自噬。 死亡相關(guān)蛋白激酶（death-associated protein linase,DAPK）和DAPK相關(guān)蛋白激酶（DAPK-related protein kinase-1,DRP-1）誘導自噬。 PKA、casein激酶 、MAP激酶、calcium途徑也在自噬錯綜復雜的調(diào)控網(wǎng)

10、格中，但其機制還不甚清楚。13Part 1Part 2 自噬的分子機制與調(diào)控自噬的分子機制與調(diào)控2.2 自噬的調(diào)控自噬的調(diào)控v PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶v MAPK：促分裂素原活化蛋白激酶v AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶v TSC 1/2:結(jié)節(jié)性硬化復合物1/2v Rheb:鳥苷三磷酸酶v HIFs:缺氧活化因子v 紫色紫色的線表示對自噬的正調(diào)節(jié)作用，而黃線黃線則表示負調(diào)節(jié)作用。v 許多通路都集中于AMPK-mTORC1軸上。綠線綠線指mTOR-獨立的通路。14v 自噬能清除不正常構(gòu)型的蛋白質(zhì)，并消化受損和多余的細胞器，是真核細胞中廣泛存在的降解/再循環(huán)系統(tǒng)。v 在細胞新陳代謝、結(jié)構(gòu)重建、

11、生長發(fā)育中起著重要作用。v 在饑餓和新生兒早期，自噬作用明顯加強，自噬體顯著增多Part 1Part 3 自噬的代謝與疾病自噬的代謝與疾病3.1 自噬的代謝功能自噬的代謝功能15Part 1Part 3 自噬的代謝與疾病自噬的代謝與疾病3.1 自噬的代謝功能自噬的代謝功能16Part 1Part 3 自噬的代謝與疾病自噬的代謝與疾病3.1 自噬的代謝功能自噬的代謝功能v 自噬在成年哺乳動物饑餓時的作用。v 在肝臟和心臟中的自噬產(chǎn)生脂肪酸和氨基酸，異化分解產(chǎn)生能量。在肝臟中，這些能量驅(qū)動著糖原異生和生酮作用的發(fā)生。v 氨基酸是生酮作用和糖原異生的底物，而由脂肪酸生成的乙酰輔酶A只能用作生酮作用。

12、v 當饑餓持續(xù)時，脂肪和肌肉的降解在為肝臟提供底物時起著越來越重要的作用，而肝臟則為大腦提供葡萄糖和酮體。17Part 1Part 3 自噬的代謝與疾病自噬的代謝與疾病器官器官自噬的角色自噬的角色疾病疾病通用功能氨基酸；細胞質(zhì)更新；選擇性降解細胞器抑制腫瘤發(fā)生大腦防聚集；Parkin-依賴線粒體自噬；調(diào)節(jié)能量平衡帕金森??；阿爾茨海默氏癥肌肉維持肌肉質(zhì)量平衡肌病；溶酶體聚集胸腺負選擇骨髓紅細胞生成；造血干細胞平衡骨骼佩吉特病肺調(diào)節(jié)氣道反應囊腫性纖維化心臟應激；年齡相關(guān)功能障礙心肌肥厚淋巴系統(tǒng)細胞因子生成調(diào)節(jié)免疫缺陷肝臟防干細胞降解；糖原異生抗胰蛋白酶缺陷腎臟維持足細胞和腎小管上皮細胞的完整性胰腺 防止胰蛋白酶自動激活糖尿病，急性胰腺炎脂肪組織脂肪自噬肥胖腸道維持潘氏細胞功能克羅恩病胚胎早期胚胎發(fā)育18v 與正常組織相比，惡性腫瘤內(nèi)通常不能形成正常的血管，導致腫瘤細胞通常生活在營養(yǎng)不良、生長因子缺乏、氧氣不足的惡劣環(huán)境中。v 所以，癌癥中自噬的作用具有兩面性：自噬既能夠抑制某些癌變的發(fā)生，也能促進某些腫瘤的生長。v 自噬缺乏導致自噬底物p62積聚，通過NF-B信號途徑誘發(fā)腫瘤。v 自噬是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程中脫離細胞外基質(zhì)后的重要成活機制，能促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移Part 1Part 3 自噬的代謝與疾病自噬的代謝與疾病3.2 自噬與腫瘤自噬與腫瘤19Part 1Part 3 自噬