系統性紅斑狼瘡的診治指南

1、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院風濕病學科上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院風濕病學科 鮑春德鮑春德 系統性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病。 血清中出現以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統受累是SLE的兩個主要臨床特征。 多器官受累多器官受累+ +臨床表現變化多端臨床表現變化多端 SLESLE的異質性的異質性 缺乏診斷標志物缺乏診斷標志物“金標準金標準”將將SLESLE病人從正常人群中區(qū)分出來病人從正常人群中區(qū)分出來將將SLESLE病人與罹患具有相似臨床表現的其它病人與罹患具有相似臨床表現的其它疾病疾病 的病人區(qū)別開來的病人區(qū)別開來Classifica

2、tion criteria have been developed to identify homogeneouspatient populations for epidemiological studies and clinical trials. -D. Symmons 專家專家 病人和對照病人和對照 一系列的變量一系列的變量 變量的權重變量的權重 敏感性和特異性敏感性和特異性Gold Standard 專家共識專家共識專家共識可能具有局限性、時代性專家共識可能具有局限性、時代性早期病人、病情輕、穩(wěn)定期的病人難以識別早期病人、病情輕、穩(wěn)定期的病人難以識別種族和地域種族和地域分類標準分類標準

3、= =診斷標準？診斷標準？ 排除了早期或病情局限的患者排除了早期或病情局限的患者 對病情的嚴重程度沒有進行評估對病情的嚴重程度沒有進行評估 約約2/3的的SLE患者符合患者符合ACR的標準的標準 “In the majority of conditions, classification criteria should not be used for the diagnosis of the individual patient.” -D.Symmons “It is important to bear in mind that although these criteria were est

4、ablished for research purposes, they serve as a reminder of the most common features that distinguish SLE from other connective tissue diseases.” -S. Manzi 當前當前SLE分類標準是分類標準是SLE診斷的重要輔助工具，診斷的重要輔助工具，但更重要的目的是讓更多的其它專業(yè)的醫(yī)生警惕但更重要的目的是讓更多的其它專業(yè)的醫(yī)生警惕SLESLE疾病疾?。?M. Petri ARAARA：19711971年制定年制定 19821982年修訂年修訂 1997

5、1997年修訂年修訂 20092009年修訂（年修訂（SLICCSLICC）；）； 中國：中國：19821982年提出，年提出，19871987年修訂；年修訂； 日本：厚生省、大藤；日本：厚生省、大藤； 英國醫(yī)學研究會標準；英國醫(yī)學研究會標準； WHOWHO分類標準；分類標準； DuboisDubois標準；標準； StevensStevens標準；標準； RopesRopes標準；標準； 1.1. 面部蝶形紅斑；面部蝶形紅斑； 2.2. 盤狀紅斑；盤狀紅斑；3.3. RaynaudRaynaud現象；現象； 4.4. 脫發(fā)；脫發(fā)；5.5. 光敏感；光敏感； 6.6. 口咽或鼻腔潰瘍；口咽或鼻

6、腔潰瘍；7.7. 非畸形性關節(jié)炎；非畸形性關節(jié)炎；8.8. 狼瘡細胞或抗非變性狼瘡細胞或抗非變性DNADNA抗體；抗體； 9.9.持續(xù)性梅毒生物學假陽性反應；持續(xù)性梅毒生物學假陽性反應；10.10. 大量蛋白尿（每日排出大于大量蛋白尿（每日排出大于3.5g3.5g）11.11. 管型尿（任何管型）；管型尿（任何管型）；12.12. 胸膜炎或心包炎；胸膜炎或心包炎；13.13. 發(fā)作性精神病或癲癇；發(fā)作性精神病或癲癇；14.14. 溶血性貧血，或血小板減少（低于溶血性貧血，或血小板減少（低于100100109/L109/L），或白細胞減少（兩次測），或白細胞減少（兩次測得低于得低于4 4109/

7、L109/L）。）。 1. 1. 頰部紅斑頰部紅斑兩顴突出部位扁平或高起的固定紅斑，常不累及鼻唇溝部位兩顴突出部位扁平或高起的固定紅斑，常不累及鼻唇溝部位2. 2. 盤狀紅斑盤狀紅斑片狀高起于皮膚的紅斑，覆有角質脫屑和毛囊栓塞；舊病灶可產生萎片狀高起于皮膚的紅斑，覆有角質脫屑和毛囊栓塞；舊病灶可產生萎縮性瘢痕縮性瘢痕3. 3. 光過敏光過敏對日光有過度反應，引起皮疹，可從病史中得知或醫(yī)生觀察到對日光有過度反應，引起皮疹，可從病史中得知或醫(yī)生觀察到4. 4. 口腔潰瘍口腔潰瘍經醫(yī)生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍，一般為無痛性經醫(yī)生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍，一般為無痛性5. 5. 關節(jié)炎關節(jié)炎非侵蝕性關

8、節(jié)炎非侵蝕性關節(jié)炎，累及，累及2 2個或個或2 2個以上周圍關節(jié)，有壓痛，腫脹或積液個以上周圍關節(jié)，有壓痛，腫脹或積液6. 6. 漿膜炎漿膜炎胸膜炎胸膜炎( (胸痛胸痛, , 胸膜摩擦音或胸膜滲液胸膜摩擦音或胸膜滲液) )或心包炎或心包炎( (心電圖異常心電圖異常, ,心包摩心包摩擦音或心包滲液擦音或心包滲液) )7. 7. 腎臟病變腎臟病變持續(xù)尿蛋白持續(xù)尿蛋白0.5g/240.5g/24小時或小時或+，或管型（紅細胞、血紅蛋白、顆粒，或管型（紅細胞、血紅蛋白、顆粒或混合管型）或混合管型）8. 8. 神經病變神經病變癲癇發(fā)作或神經精神病，除外藥物或已知的代謝紊亂引起癲癇發(fā)作或神經精神病，除外藥

9、物或已知的代謝紊亂引起9. 9. 血液學疾病血液學疾病溶血性貧血，或至少兩次測定白細胞減少（溶血性貧血，或至少兩次測定白細胞減少（4000/mm4000/mm3 3）或淋巴細胞）或淋巴細胞減少（減少（1500/mm1500/mm3 3），或血小板減少（），或血小板減少（10 500 500 mg )mg )或紅細胞管型或紅細胞管型 8. 8. 神經系統神經系統: : 癲癇發(fā)作癲癇發(fā)作, , 精神異常精神異常, , 多發(fā)性單神經多發(fā)性單神經炎炎, , 脊髓炎脊髓炎, , 外周或顱神經病外周或顱神經病, , 腦炎腦炎 ( (急性精神錯亂急性精神錯亂狀態(tài)狀態(tài)) )9. 9. 溶血性貧血溶血性貧血10

10、. 10. 白細胞減少白細胞減少( 4000/mm( 4000/mm3 3 ，至少一次，至少一次) ) 或淋巴細或淋巴細胞減少胞減少 ( 1000/mm3 ( 1000/mm3 至少一次至少一次) )11. 11. 血小板減少血小板減少 (100,000/mm3(20mm/20mm/小時末小時末) )；2.2.白細胞降低白細胞降低(4,000/mm3)(4,000/mm3)或血小板降低或血小板降低(80,000/mm3)(80,000/mm3)和和( (或或) )溶血性貧血溶血性貧血; ; 3.3.蛋白尿蛋白尿( (持續(xù)持續(xù)+ +或或+ +以上者和以上者和( (或或) )管型尿管型尿););4

11、.4.高丙球蛋白血癥高丙球蛋白血癥; ; 5.5.狼瘡細胞陽性狼瘡細胞陽性( (每片至少每片至少2 2個或至少兩次陽性個或至少兩次陽性) )。 符合以上臨床和實驗室檢查6項者,可確診。確診前應注意排除其它結締組織病、藥物性狼瘡癥候群、結核病以及慢性活動性肝炎等。不足以上標準者為疑似病例。應進一步作以下實驗室檢查，滿6項者可以確診。 抗抗DNADNA抗體陽性抗體陽性（同位素標記（同位素標記DNADNA放射免疫測定法、馬疫錐蟲涂片免疫放射免疫測定法、馬疫錐蟲涂片免疫熒光測定法）；熒光測定法）； 低補體血癥和（或）循環(huán)免疫復合物測定陽性低補體血癥和（或）循環(huán)免疫復合物測定陽性（如（如PEGPEG沉淀

12、法、冷球沉淀法、冷球蛋白測定法、抗補體活性測定等物理及其它免疫化學、生物學方法）；蛋白測定法、抗補體活性測定等物理及其它免疫化學、生物學方法）； 狼瘡帶試驗陽性；狼瘡帶試驗陽性； 腎活檢陽性腎活檢陽性； SmSm抗體陽性抗體陽性。臨床表現不明顯但實驗室檢查足以診斷SLE者，可暫稱為亞臨床型SLE。1. 1. 蝶形紅斑或盤狀紅斑蝶形紅斑或盤狀紅斑2. 2. 光敏感光敏感3. 3. 口腔黏膜潰瘍口腔黏膜潰瘍4. 4. 非畸形性關節(jié)炎或多關節(jié)痛非畸形性關節(jié)炎或多關節(jié)痛5. 5. 胸膜炎或心包炎胸膜炎或心包炎6. 6. 癲癇或神經精神癥狀癲癇或神經精神癥狀7. 7. 蛋白尿或管型尿或血尿蛋白尿或管型尿

13、或血尿8. 8. 白細胞白細胞4000/mm4000/mm3 3或血小板或血小板1010萬萬/mm/mm3 3或溶血性貧血或溶血性貧血9. IFANA9. IFANA陽性陽性10. 10. 抗抗dsds-DNA-DNA抗體陽性，或狼瘡細胞現象抗體陽性，或狼瘡細胞現象11. 11. 抗抗SmSm抗體陽性抗體陽性1212C3C3降低降低1313皮膚狼瘡帶試驗（非皮損區(qū)）陽性或腎活檢陽性皮膚狼瘡帶試驗（非皮損區(qū)）陽性或腎活檢陽性 臨床驗證結果表明該標準對臨床驗證結果表明該標準對SLESLE的靈敏度達的靈敏度達95.595.5，特異度達，特異度達96.796.7，與，與ARAARA標準比無顯著差異；與

14、前標準（標準比無顯著差異；與前標準（19821982年）比，在靈敏年）比，在靈敏度上兩者相仿，特異度上則顯著高于前標準。度上兩者相仿，特異度上則顯著高于前標準。 進一步的研究結果提示，進一步的研究結果提示，8282年標準對早期年標準對早期SLESLE的診斷的診斷優(yōu)于優(yōu)于ARAARA標準，這可能與該標準較多的引入現代免疫學檢標準，這可能與該標準較多的引入現代免疫學檢測指標如補體測指標如補體C3C3和狼瘡帶試驗等有關。和狼瘡帶試驗等有關。 目前這些標準仍不利于鑒別或發(fā)現輕型目前這些標準仍不利于鑒別或發(fā)現輕型SLESLE，也不能發(fā)現一些已出現多系統損害，但未能滿足標也不能發(fā)現一些已出現多系統損害，但

15、未能滿足標準的患者。準的患者。 一些作者提議引用模糊術語，如一些作者提議引用模糊術語，如“可疑可疑SLE”SLE”、“狼瘡不全型狼瘡不全型”、“潛在性狼瘡潛在性狼瘡”，或者，或者“未分化未分化結締組織病結締組織病”等，用以描述具有一條或多條等，用以描述具有一條或多條SLESLE特特征，但不符合征，但不符合SLE ARASLE ARA分類標準的病人分類標準的病人。 一些對一些對SLESLE診斷特異性和敏感性更高的生物標志物診斷特異性和敏感性更高的生物標志物的發(fā)現和加入，如的發(fā)現和加入，如IFN IFN 指紋等。由指紋等。由“主觀主觀”為主漸為主漸發(fā)展至發(fā)展至“客觀客觀”為主。為主。SLESLE亞

16、型標準可能產生，如遺傳亞型標準可能產生，如遺傳- -細胞因子細胞因子- -血清學血清學- -臨床的分類標準。有利對其本質的深入認識及提高臨床的分類標準。有利對其本質的深入認識及提高診治水平。診治水平。理想中的理想中的SLESLE診斷標準最終可能成為現實。診斷標準最終可能成為現實。在臨床實踐中在臨床實踐中我們如何診斷早期或不符合標準的我們如何診斷早期或不符合標準的SLE病人病人Arbuckle MR, et al.Development of autoantibodies Before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N E

17、ngl J Med 2003;349:1526-33.SLESLE的進程的進程自身抗體癥狀滿足標準1. 分類標準不適合部分分類標準不適合部分SLESLE個體的診斷個體的診斷2. 2. 強調強調“客觀客觀”標準，如血清學標志物、皮膚、腎活檢標準，如血清學標志物、皮膚、腎活檢3. 3. 強調一些強調一些SLE“SLE“相對特異性相對特異性”的臨床表現，如蝶形紅斑、盤的臨床表現，如蝶形紅斑、盤 狀紅狀紅斑、光過敏、關節(jié)滑膜炎、自身免疫性三系減低斑、光過敏、關節(jié)滑膜炎、自身免疫性三系減低4. 4. 重視自身免疫病家族史重視自身免疫病家族史5. 5. 重視治療史重視治療史6. 6. 必要時給予一定時間隨

18、訪必要時給予一定時間隨訪 中華醫(yī)學會風濕病學分會2010GenesEnvironmentPre-clinicalClinicalCo-morbiditiesTimeAutoantibodiesGeneral-specificInflammationInvolvement of first organsFlaresInvolvement of additional organsDamage(SLICC)InfectionsAtherosclerosisMalignancies系統性紅斑狼瘡病程系統性紅斑狼瘡病程 1. SLE診斷明確或高度懷疑 2. 病情輕度到中度活動 3. 呈非致命性 4. S

19、LE可累及的靶器官功能正?；蚍€(wěn)定，包括 a. 腎臟 b. 皮膚 c. 關節(jié) d. 血液系統 e. 肺臟 f. 心臟 g. 消化系統 h. 中樞神經系統 心臟心臟 ：冠狀動脈血管炎/或血管病、Libman-Sacks 心內膜炎、 心肌炎、心包填塞、惡性高血壓 肺臟：肺臟： 肺動脈高壓、 肺出血肺炎、 肺梗塞、 肺萎縮（Shrinking lung）、肺間質纖維化 血液系統：血液系統：溶貧、粒細胞減少( 1,000/mm3 ) 血小板減少(50,000/mm3 )、血栓性血小板減少性紫癜、血栓形成（靜脈/或動脈） 腎臟：腎臟：腎小球腎炎持續(xù)不緩解、急進性腎小球腎炎、腎病綜合征 消化系統：消化系統：

20、 腸系膜血管炎、 胰腺炎 神經系統：神經系統： 抽搐、 急性意識障礙、昏迷、腦卒中、橫貫性脊髓炎、單神經炎/多神經炎、視神經炎、精神性發(fā)作、脫髓鞘綜合征 皮膚：皮膚：血管炎、彌漫性嚴重的皮損，潰瘍，大泡 肌肉肌肉： 肌炎 全身：全身： 高熱 (非感染性，有衰竭表現） 指急性的危及生命的重癥SLE。包括急進性狼瘡性腎炎、嚴重的中樞神經系統損害、嚴重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏癥、嚴重心臟損害、嚴重狼瘡性肺炎、嚴重狼瘡性肝炎、嚴重的血管炎等。 治療包括：誘導緩解和維持治療。 誘導緩解目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉內臟損害，力求疾病完全緩解（包括血清學指標、癥狀和受損器官的功能恢復）

21、，但應注意過分免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多數病人的誘導緩解期需要超過半年至1年才能達到緩解，不可急于求成。 狼瘡腎炎 合并血小板減少 肺動脈高壓 神經精神狼瘡 屬于SLE的嚴重臨床表現 常于病初5年內發(fā)生 在5-25%的患者中為最初臨床表現 文獻記載的患病率為 30-50% 如果所有SLE患者均進行腎穿刺，則有超過95%的患者呈現組織病理學變化1. 光學光學顯顯微微鏡檢查鏡檢查形態(tài)學 細胞增殖血管 壞死/新月體2.免疫免疫熒熒光光Ig (IgG, IgM IgA)沉積 補體(C3, C1q)沉積沉積于何處?何種沉積?3.電電子子顯顯微微鏡鏡免疫沉積物的定位基底膜足細胞

22、NIH方案方案 環(huán)磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月1次, x 6 隨后每 3個月重復1次，共2年 強的松龍0.5 mg/kg,逐漸減量歐洲方案歐洲方案 (Houssiau et al. 2002 &2010) Cyc 500 mg i.v./2周 x 6 隨后給予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年 甲基強的松龍750 mg i.v. x 3 強的松龍 0.5mg/kg, 逐漸減量 霉酚酸酯霉酚酸酯 (MMF) (Chan, Ginzler, Appel) MMF 1-3 g/天 強的松龍, 逐漸減量 I正常 II 系膜病變性 III局灶性節(jié)段性 IV 彌漫增生性

23、 V膜性 VI腎小球硬化, 終末期(Churg et al Classification and atlas of glomerular diseases (NY, Igaku-Shoin) 1995;151-79)New classification I-VI, Weening et al. J Am Soc Nephrol 15 24-50, 2004 1980年代引入了CTX沖擊療法，至今激素CTX仍是WHO IV型LN的標準治療。 形成共識：治療慢性自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎，可以分為誘導（誘導（induction）階段和維持（階段和維持（maintenance）階段

24、）階段。 2000年代以后在循證醫(yī)學指導下的治療規(guī)范化循證醫(yī)學指導下的治療規(guī)范化，和，和治療方案的推陳出新治療方案的推陳出新，激素CTX誘導緩解后，不同維持治療方案（CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序貫治療研究等狼瘡性腎炎的治療狼瘡性腎炎的治療(2)NIH方案方案 環(huán)磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月1次, x 6 隨后每 3個月重復1次，共2年 強的松龍0.5 mg/kg,逐漸減量歐洲方案歐洲方案 (Houssiau et al. 2002 &2010) Cyc 500 mg i.v./2周 x 6 隨后給予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年 甲基強的松龍750 m

25、g i.v. x 3 強的松龍 0.5mg/kg, 逐漸減量 霉酚酸酯霉酚酸酯 (MMF) (Chan, Ginzler, Appel) MMF 1-3 g/天 強的松龍, 逐漸減量 歐洲方案和NIH方案的10年隨訪結果比較 就肌酐濃度升高1倍或終末期腎病(ESRD)而言，兩種方案并無差異 早期良效對于長期預后至關重要 MMF方案和NIH方案的5年隨訪結果比較 ESRD的發(fā)生率越低, 感染的發(fā)生率也越低 就肌酐濃度升高1倍和無復發(fā)生存而言，兩種方案并無差異 前者在非裔美國患者中療效更佳Houssiau FA et al Annual Rheum Dis. 2009.狼瘡性腎炎的治療狼瘡性腎炎的治療(4)摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007狼瘡性腎炎的治療狼瘡性腎炎的治療(