喹諾酮類藥物不良反應(yīng)、發(fā)生機(jī)制及其臨床處理

1、喹諾酮類藥物不良反應(yīng)、 發(fā)生機(jī)制及其臨床處理【諸慧, 肖忠革, 金劍,金芝貴】喹諾酮類藥物為人工合成的一類抗菌藥 , 由于該類藥物抗菌譜廣 抗菌效果佳而在臨床上被廣泛使用。 近年來喹諾酮類藥物的不良反應(yīng) 發(fā)生率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì) , 據(jù)上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心公布的 2007 年上海藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示 , 在 14 000 余例藥品不良反 應(yīng)( adverse drug reaction, ADR) 報(bào)道中,抗菌藥物占據(jù)首位 , 而其 中又以喹諾酮類藥物為主 , 共 2 880 例。本文對(duì)喹諾酮類藥物所產(chǎn)生 的ADR勺臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制及其臨床處理綜述如下。1 喹諾酮類藥物不良反應(yīng)的臨

2、床表現(xiàn)1. 1 消化系統(tǒng) 通常情況下，此類ADF為可逆、易耐受。臨床 主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，腹痛、腹瀉、食欲減退，發(fā)生率為1%- 5% 田春華等 1 曾報(bào)道環(huán)丙沙星引起了胰腺炎。1. 2 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 臨床癥狀主要有頭暈、頭痛 , 發(fā)生率為 1%- 2%, 失眠、煩躁不安等。失眠多見于氧氟沙星與氟羅沙星較大劑 量服用時(shí),但可逆不影響治療。嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生精神癥狀 , 如視聽異常、 驚厥、抽搐、癲癇和錐體外系癥狀等 ,發(fā)生率約為 1. 8% , 臨床上女 性比男性發(fā)生率要高 , 45 歲以下患者的發(fā)生率要高于 45 歲以上者 2 。因此當(dāng)患者為女性或 45 歲以下時(shí)應(yīng)注意觀察用藥期間的中 樞神經(jīng)系統(tǒng)

3、的各種表現(xiàn)。1. 3 軟骨和肌腱反應(yīng) 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物可致 負(fù)重大關(guān)節(jié)腫脹、僵硬及活動(dòng)受限 ,在對(duì)大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中 , 骨關(guān)節(jié)受 損以萘啶酸 （最強(qiáng)） 氧氟沙星 環(huán)丙沙星 左氧氟沙星。喹諾酮類藥物 對(duì)肌腱也有所損傷 ,王浴生等 3 曾經(jīng)報(bào)道,1 名 17歲纖維囊腫患者 服用培氟沙星800mg/d,連續(xù)3個(gè)月，發(fā)生關(guān)節(jié)痛。另外，從1997 2005年,美國(guó)食品藥品管理局（FDA）得到的與肌腱損傷有關(guān)的喹諾酮 類藥物的ADR報(bào)告共794例,其中258例為肌腱炎，262例為肌腱斷 裂, 其余 274例為其他肌腱損傷。1. 4 肝功能損害 喹諾酮類藥物對(duì)肝功能的損害表現(xiàn)為可使GOT GPT

4、 ALR TG TP和LDH等生化指標(biāo)異常升高，亦可見鞏膜和 皮膚黃染, 偶見肝炎、膽汁滯留或肝衰竭。其中以曲伐沙星的肝毒性 最明顯, FDA 已對(duì)藥作出嚴(yán)格限制 4 。1. 5 腎功能損害 其主要表現(xiàn)為 BUN 和血清肌酐值上 升,012%0. 3%的患者服用此類藥物時(shí)血肌肝輕度升高 , 嚴(yán)重的可引 起結(jié)晶尿、 血尿、間質(zhì)性腎炎 , 甚至可誘發(fā)急性腎功能衰竭 , 例如使用 替馬沙星就有發(fā)生溶血性尿毒癥報(bào)道 5 。1. 6心臟毒性 喹諾酮類藥物的心臟毒性臨床主要表現(xiàn)為 QT間 期延長(zhǎng) , 引發(fā)心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。心臟毒性與用藥 劑量有關(guān),與性別亦有關(guān)聯(lián)，通常女性較男性易發(fā)生 QT

5、間期延長(zhǎng)。其 中以司帕沙星QT間期延長(zhǎng)時(shí)間最長(zhǎng)為14ms格帕沙星發(fā)生率最高， 此藥已從市場(chǎng)上撤銷 6 。1. 7過敏反應(yīng) 常見的臨床表現(xiàn)為紅色丘疹，多于用藥后3d左 右出現(xiàn),皮疹、急性蕁麻疹 ,嚴(yán)重的過敏反應(yīng)有喉頭水腫、 剝脫性皮炎、 藥疹、過敏性休克 ,甚至可導(dǎo)致死亡。據(jù)報(bào)道, 有患者在膽總管手術(shù)后 , 給予諾氟沙星0. 2g 口服，4min后出現(xiàn)過敏性休克7 。楊曉等8 對(duì)喹諾酮類藥物致過敏性休克的文獻(xiàn)分析表明 , 以環(huán)丙沙星、氧氟沙 星、諾氟沙星發(fā)生率最高 ; 給藥方式以靜脈注射發(fā)生率最高。主要發(fā) 生于用藥 30min 內(nèi), 即速發(fā)型過敏性休克 , 但也有第 2 次、第 3 次用藥 后才

6、發(fā)生, 即遲發(fā)型過敏性休克。1. 8 光敏性皮炎 據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局統(tǒng)計(jì)從 1985年至今, 有 12種 喹諾酮類藥物因嚴(yán)重的 ADR而停用或限制使用，其中7種是強(qiáng)光毒性 引起的占58. 3% ,說明隨著喹諾酮類藥物的廣泛使用，此類ADR需引 起臨床的密切關(guān)注。其中以司帕沙星的光毒性發(fā)生率較高 , 加替沙星 和莫西沙星光毒性較弱，此類ADF在女性患者中較多見。2喹諾酮類藥物ADR的發(fā)生機(jī)制及臨床處理根據(jù)Davies分類法,ADR可分為A型（量變型異常）和B型（質(zhì)變 型異常）,A 類ADR的發(fā)生多與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，而B類ADR則與患者 和藥物的異常性有關(guān)。臨床應(yīng)根據(jù)不同類型的ADF采取不同的處理方 法。

7、2. 1A 類不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及臨床處理胃腸道系統(tǒng)的損傷 : 有惡心、腹痛、腹瀉等 , 可能是與喹諾 酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的喹酸對(duì)胃腸道的刺激有關(guān) , 因此應(yīng)避免空腹服 用喹諾酮類藥物。通常消化系統(tǒng)的 ADR與劑量有關(guān)，減少劑量或者停 藥, ADR 可得到緩解 , 此外也可應(yīng)用鉍劑及 H2 受體拮抗劑進(jìn)行治療。2. 1. 2 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) : 可能是由于該藥具有脂溶性 , 組織滲 透力強(qiáng),腦脊液中濃度高，并抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)丫 -氨基丁酸與其 受體結(jié)合,不僅使丫 -氨基丁酸從自主神經(jīng)末梢釋放減少，而且可競(jìng) 爭(zhēng)抑制丫 -氨基丁酸與突觸后受體的結(jié)合，從而增加中樞神經(jīng)系統(tǒng) 的興奮性9 ,導(dǎo)致驚厥

8、和癲癇等嚴(yán)重ADR其抑制的程度與劑量有 關(guān)。因此該類藥物不適合給有癲癇發(fā)病史的患者使用 , 如必須使用 , 應(yīng)注意用量并密切關(guān)注其臨床表現(xiàn)。2.1.3 對(duì)幼年動(dòng)物軟骨細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用 3 : 其 抑制作用與用藥時(shí)間和藥物濃度密切相關(guān) , 用藥濃度越大 , 用藥時(shí)間 越長(zhǎng), 抑制作用越明顯 , 而隨著動(dòng)物年齡的增長(zhǎng)而減弱 , 這可能與藥物 結(jié)構(gòu)有關(guān)。所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中 , 3 、4位為羧基和酮羰基 , 極 易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物 , 使體內(nèi)的金屬離子流 失, 引起骨骼缺鈣 , 因此應(yīng)避免兒童使用喹諾酮類藥物。 而且與鐵形成 螯合易引起貧血。2.1.4 腎臟損傷:

9、有些喹諾酮類藥物經(jīng)腎臟排泄 , 對(duì)于嬰兒、老人 和腎病患者而言 , 由于腎小球?yàn)V過減少 , 使藥物的排泄變慢 ,血漿半衰 期延長(zhǎng) , 在這種情況下易發(fā)生腎功能損害。因此在給予以上這些患者 藥物時(shí)應(yīng)減少藥物劑量。 此外, 喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中有羧基 , 在中性和 堿性尿液中溶解性差 , 容易在腎小管中形成結(jié)晶 , 這也是其易導(dǎo)致腎 病的一個(gè)原因 , 故在服藥期間應(yīng)讓患者多飲水以增加尿量。喹諾酮類藥物較少經(jīng)由肝臟代謝,因此其肝損害ADR發(fā)生率較低，且據(jù)臨床報(bào) 道多為一過性 , 停藥后進(jìn)行護(hù)肝治療可自行恢復(fù)。喹諾酮類藥物引起的心臟毒性：與其阻礙心臟閥門K+通道有關(guān),特別是延遲整流性K+通道的快速成分I

10、kr,從而導(dǎo)致QT間期延 長(zhǎng)。2. 2 B類ADF發(fā)生機(jī)制及臨床處理B型不良反應(yīng)是一類與藥物原有藥理作用完全不同的異常反應(yīng) , 包括藥物異常性和患者異常性 2 種類型。喹諾酮類藥物的 B 型不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)為主 , 發(fā)生這一 類的過敏反應(yīng)主要是由于抗原、抗體的相互作用而引起的變態(tài)反應(yīng)。 喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單 , 為非蛋白質(zhì) , 但大多可作為半抗原 , 與體 內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合而成為全抗原 , 后者能促使機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體 , 當(dāng) 再次接觸同種藥物即可產(chǎn)生過敏性反應(yīng)。 喹諾酮類藥物的過敏反應(yīng)主 要是皮膚光敏反應(yīng) , 通常為首次接觸喹諾酮類藥物或全身給予此類藥 物, 隨后暴露于一定波長(zhǎng)和時(shí)間的光

11、照 , 從而使皮膚產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。 通常表現(xiàn)為曬斑、紅斑、水腫、色素沉著 , 嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)毒性表皮壞死 松懈癥。一般發(fā)病急 , 病程短 , 消退快 , 僅限于表皮。研究表明該類藥 的光毒性反應(yīng)與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān) , 其母環(huán)上 8 位取代基與光毒性有直 接關(guān)系 , 若引入鹵素如氟元素 ( F) 可使光毒性增加 , C8 位引入甲氧基 可增加此類藥物對(duì)紫外線的穩(wěn)定性。在使用喹喏酮類藥物時(shí) , 應(yīng)讓患 者盡量避免各類光照 , 尤其是女性在使用本藥期間不宜長(zhǎng)時(shí)間暴露于 日光下。對(duì)首次發(fā)現(xiàn)皮疹或者其他過敏反應(yīng)時(shí) , 應(yīng)立即停用 , 嚴(yán)重過敏 反應(yīng)發(fā)生時(shí) , 可根據(jù)臨床需要用腎上腺素或其他復(fù)蘇方法治療 , 包

12、括 吸氧、輸液、抗組胺藥、腎上腺皮質(zhì)激素和氣道護(hù)理等。3 結(jié)論喹諾酮類藥物尤其是第 3 代喹諾酮類藥物 , 對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性 菌均有明顯的抑制作用 ,抗菌譜較廣,組織滲透性好 ,因此在臨床有著 廣泛的應(yīng)用 , 但近年來隨著其應(yīng)用頻率的增高 , 不良反應(yīng)發(fā)生率也明 顯增加。因此今后在臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 , 療程不要過長(zhǎng) , 用藥中密切觀察 , 發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)采取有效措施 , 如減量、 停藥、給 予藥物治療等。 禁止無針對(duì)性、 無限期地以喹諾酮類藥物作為預(yù)防感 染的藥物 , 并在聯(lián)合用藥中多加注意 , 避免對(duì)患者造成不必要的痛苦 和經(jīng)濟(jì)損失。 對(duì)過敏體質(zhì)者、 嬰幼兒和老年人在應(yīng)用喹諾酮

13、類藥物時(shí) 一定要慎重 , 應(yīng)適當(dāng)減量并實(shí)行臨床監(jiān)測(cè)。參考文獻(xiàn)1 田春華 , 楊京勛 . 環(huán)丙沙星引起胰腺炎首例報(bào)告 J . 中國(guó) 新藥雜志 ,2001, 10 (4) : 306.2 毛浩玉 , 游雪甫 . 喹諾酮類抗菌藥不良發(fā)應(yīng)及其機(jī)制研究現(xiàn)狀J .國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2004, 25 (1) : 23.3 王浴生 , 周黎明 . 喹諾酮類抗菌藥毒理學(xué)與臨床不良反應(yīng)的 幾個(gè)問題 J . 四川生理科學(xué)雜志 , 2004, 26 (3) : 123 - 124.4 胡大強(qiáng). 曲伐沙星和阿拉沙星的不良反應(yīng) J . 中國(guó)藥房 , 2003, 13(1) : 17.5蔣錦，劉明亮.喹諾酮類抗菌藥的安全性J .國(guó)外醫(yī)藥抗 生素分冊(cè) , 2003, 5 (24) : 226.6 王汝龍 . 喹諾酮類抗菌藥選評(píng) J . 臨床藥物治療雜志 , 2003, 1 (2) :75.7 王佩珠 , 陳賽君 . 諾氟沙星的不良反應(yīng)與