環(huán)境毒理學(聽錄音整理)

1、第一章環(huán)境毒理學：是利用毒理學方法研究環(huán)境,特別是空氣、水和土壤中已存在或即將進入的有毒化學物質及其在環(huán)境中的轉化產物，對人體健康的有害影響及其作用規(guī)律的一門科學。環(huán)境毒理學的研究方法：以動物實驗為主，包括體外試驗和體內實驗，結合人群流行病學調查。主要有：1、體外試驗：（1）、微生物試驗；（2）、哺乳動物體外試驗（器官水平、細胞和亞細胞水平、分子水平）；2、體內試驗：急性毒性試驗、亞急性毒性試驗、慢性毒性試驗。第二章污染物的遷移：污染物在環(huán)境中發(fā)生的空間位置的相對移動過程。污染物在環(huán)境中的遷移方式有三種：機械性遷移、物理-化學性遷移、生物性遷移。生物性遷移：污染物通過生物體的吸收、吸附、代謝、

2、死亡等過程而發(fā)生的遷移。生物性遷移有三種形式：生物濃縮、生物積累、生物放大。生物濃縮：生物體從環(huán)境中蓄積某種污染物，使這種污染物在生物體內的濃度超過在環(huán)境中的濃度的現象。（生物濃縮系數（BCF）=生物體內該種污染物的濃度/環(huán)境中該種污染的濃度）生物積累：生物個體隨著其生長發(fā)育的各個階段從環(huán)境中蓄積某種污染物，使其濃縮系數不斷增大的現象。（生物積累系數（BAF）=生長發(fā)育前階段污染物的濃度/生長發(fā)育后階段污染的濃度）生物放大：在生態(tài)系統(tǒng)的同一食物鏈上，某種污染物在生物體內的濃度隨著營養(yǎng)級數的提高而逐步增大的現象。（生物放大系數（BMF）=高營養(yǎng)級生物體內污染物的濃度/低營養(yǎng)級生物體內污染物的濃度

3、）污染物的轉化：污染物在環(huán)境中通過物理、化學、生物的作用而改變形態(tài)或者轉變成另一 種物質的過程。污染物在環(huán)境中的轉化有三種形式：物理轉化、化學轉化、生物轉化?；瘜W轉化作用：指污染物通過各種化學反應過程發(fā)生的轉化，如氧化-還原反應、水解反應、絡合反應、光化學反應。1、 污染物在大氣中的轉化以光化學氧化和催化氧化為主；2、 在水體中的轉化以氧化-還原反應和絡合水解反應為主；3、 在土壤中的轉化以水解反應為主。第三章：生物轉運：各種環(huán)境污染物與機體接觸后，在體內通過吸收、分布、代謝、排泄使外來化學物在體內發(fā)生位移，稱為生物轉運；毒物通過生物膜的轉運方式：1.被動擴散（高濃度低濃度，不用載體，不消耗能

4、量）2.濾過（通過膜孔，以水為載體，不消耗能量）3.主動轉運（逆著濃度梯度，蛋白載體，消耗能量）4.易化擴散（順著濃度梯度，蛋白載體，不消耗能量）5.膜動轉運（吞噬作用和胞吐作用細胞膜的變形、移動和收縮）在不同場所的吸收方式：1、 在呼吸道：（1）、以氣體和蒸汽存在的毒物，到達肺泡后主要以被動擴散的方式通過呼吸膜進入血液；（2）、氣溶膠和顆粒狀物質以被動擴散方式通過細胞膜吸收，吸收情況與顆粒大小有關。2、 在消化道大多數毒物以簡單擴散的方式通過細胞膜而被吸收；3、 皮膚吸收兩條途徑：（1）、通過表皮脂質屏障；（2）、通過汗腺、皮脂腺和毛囊等皮膚附屬器，繞過表皮屏障直接進入真皮。屏障：1、血腦屏

5、障：穿透性較差，使非脂溶性物質難以進入腦組織。2、胎盤屏障：作為母體和嬰兒血液循環(huán)的間隔，一旦母體血液中含有一定濃度的毒物時，胎盤屏障可以阻擋毒物，保護嬰兒。體內的貯存庫有四種：血漿蛋白作為貯存庫；毒物在肝、腎中的累積；脂肪組織作為貯存庫；骨骼組織作為貯存庫。排泄：1、經腎排出（腎小球過濾；腎小管的主動分泌；腎小管的重吸收） 2、經肝膽排出（進入肝腸循環(huán)；直接排出體外） 3、經呼吸道排出（由肺主要經過簡單擴散的方式排出） 4、其他排出途徑：（乳腺排出；經唾液腺、汗腺排出；頭發(fā)和指甲富集后排出）肝腸循環(huán)：脂溶性毒物在小腸被重吸收，并經門靜脈重新回肝臟，再次隨膽汁分泌，即形成肝腸循環(huán)生物轉化有兩種

6、類型：相反應，包括氧化、還原和水解作用；相反應，包括毒物或其代謝產物與內源性代謝產物結合形成的結合物。（葡萄糖醛酸結合、硫酸結合、乙?；?、氨基酸結合、谷胱甘肽結合、甲基化）生物轉化的主要場所是肝臟，還有肺、胃、腸和皮膚等。硫酸結合的過程：書P33。生物轉化的復雜性表現：1、生物轉化的多樣性；2、生物轉化的連續(xù)性；（例如：甲醇先代謝為甲醛，然后生成甲酸鹽，進而轉變?yōu)镃O2和水。）3、代謝轉化的兩重性；代謝飽和狀態(tài)。表觀分布容積：是體內毒物量D與血漿中毒物濃度c之比，即：Vd=D/c。生物半減期：（簡稱T1/2）一種毒物在體內的含量減少一半所需要的時間。（一般指血漿半減期，即血漿濃度下降一半所需的

7、時間。）T1/2=0.693/K。第四章效應：一定劑量的外源化學物與機體接觸后所引起的生物學變化。此種變化的程度用計量單位來表示，例如若干個、毫克、單位等。 效應僅涉及個體。反應：一定劑量的外源化學物與機體接觸后，呈現某種效應并達到一定程度的比率，或產生效應的個體在群體中所占的比例。一般以%或比值表示。涉及群體。毒性試驗常用參數：致死劑量或濃度（絕對致死劑量或濃度、半數致死劑量或濃度、最小致死劑量或濃度、最大耐受劑量或濃度）；半數效應劑量；最大無作用劑量；最小有作用劑量；毒作用帶（急性毒作用帶、慢性毒作用帶）半數致死劑量或濃度：能引起一群動物的50%死亡的最低劑量或濃度。最小有作用劑量：指化學

8、物質引起受試對象中的少數個體出現某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量。 最大無作用劑量：指化學物質在一定時間內，按一定方式與機體接觸，用現代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現任何損害作用的最高劑量。 最大無作用劑量是評定外來化合物毒性作用的主要依據，并可以其為基礎，制訂人體每日容許攝入量（ADI）和最高容許濃度（MAC）。 毒作用帶：是表示化學物質毒性和毒作用特點的重要參數之一，是綜合評價外來化合物危險性的指標。分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。 急性毒作用帶=半數致毒量/急性毒性最小有作用劑量；慢性毒作用帶=急性毒性最小有作用劑量/慢性毒性最小有作用劑量。變態(tài)反應：由于曾受到毒物或其他化學類

9、似物的致敏作用所致。特異性反應：一般是指遺傳所決定的特異體質對某種化學物的特異反應性。受體學說：受體是存在于細胞膜上對特定生物活性物質具有識別能力并可選擇性地與其結合的大分子蛋白質。受體與配體結合的過程，可能引起一系列識別、換能和放大過程，最后導致生物效應。（Ga離子為第二信使）共價結合學說：在生物體內，污染物或其代謝產物可以與生物大分子發(fā)生共價結合，從而改變生物大分子的結構與功能，引起一系列的有害生物效應。（污染物及其代謝產物可與蛋白質（結構蛋白、酶）以及核酸共價結合，酶包括酶的活性中心、輔酶、輔基或底物發(fā)生共價結合。）影響毒作用的因素：毒物的理化性質、機體因素（種屬、年齡、性別、飲食營養(yǎng)狀

10、況、健康狀況、遺傳因素、精神心理因素）、環(huán)境因素。（毒物的化學結構是決定毒性的物質基礎）毒物因素：1、毒物的化學結構與毒性作用（化學結構與毒作用性質、化學結構與毒性大小、）2、毒物的物理性狀與毒性作用（溶解度、分散度、揮發(fā)度和蒸汽壓）3、毒物侵入機體的途徑與毒性作用。第五章常用的染毒方式有：經消化道染毒（灌胃法、自由采食）、經呼吸道染毒（靜式染毒、動式染毒）、注射染毒（腹腔注射、皮下注射、靜脈注射）、經皮膚染毒（浸尾染毒、皮膚涂藥染毒）。呼吸道染毒方法：靜式染毒：多用于急性毒性試驗，將實驗動物置于有一定體積的密閉容器中，加入液態(tài)或氣態(tài)受試物，形成一定濃度的受試物空氣環(huán)境進行染毒。優(yōu)點：簡單、方

11、便、受試物消耗少，適合于小鼠。 缺點：氧氣減少；濃度不穩(wěn)定；經皮吸收；不適合稍大動物。 動式染毒：多用于慢性中毒試驗，將實驗動物處于有空氣流動的染毒柜中，新鮮空氣不斷流入，污染空氣不斷流出。 優(yōu)點：毒物濃度穩(wěn)定，不受容積空氣的影響，適用于較大動物的慢性中毒試驗溫度、濕度、氧及二氧化碳分壓相對恒定，并又隨時補充受試物，維持濃度穩(wěn)定?？刹蓸颖O(jiān)測受試物濃度，可持續(xù)接觸受試物，無時間限制。 動物選擇原則：1、急性毒性反應與人近似 ； 2、 易于飼養(yǎng)、操作方便；3、繁殖力較強，數量較大； 4、 價格較低，易于獲得蓄積系數法：以生物效應為指標，用經驗系數（K）評價蓄積作用的方法，即將多次染毒與一次染毒所產

12、生的毒性效應進行比較。簡便，但不能區(qū)分化學毒物的蓄積性是物質蓄積還是功能蓄積。 蓄積系數： K=LD50(n) / LD50(1) 比值越小，蓄積作用越強。(K<1,高度蓄積；K=13，明顯蓄積；K=35，中度蓄積；K>5，輕度蓄積)亞慢性毒性實驗的目的：1、研究亞慢性毒性劑量-反應(效應)關系，確定NOAEL和LOAEL，提出安全限量參考值；2、觀察亞慢性毒性效應譜、毒作用特點和毒作用靶器官及其毒性作用的可逆性；3、為慢性毒理試驗的劑量設計和觀察指標選擇提供依據；4、為其他試驗中發(fā)現的或未發(fā)現的毒作用提供新的信息，5、比較不同動物物種毒效應的差異，為受試物毒性機制研究和將研究結果

13、外推到人提供依據。慢性毒性實驗的目的：1、研究慢性毒性劑量-反應(效應)關系2.、觀察慢性毒性效應譜、毒作用特點和毒作用靶器官。3、觀察慢性毒性作用的可逆性。4、為毒性機制研究和將毒性結果外推到人提供依據。 致突變作用的后果：1. 體細胞突變：腫瘤 、 衰老、動脈粥樣硬化、 致畸2生殖細胞突變（1）顯性致死性突變：突變的細胞不能與異性細胞結合，或合子在著床前死亡或著床后早期胚胎死亡；（2）隱性致死性突變：純合子或半合子才能出現死亡。如果是雜合子則不出現死亡；（3）存活突變：顯性或隱性（純合子）存活突變如不引起胚胎死亡，則可能在后代表達，并可存活到成年，可導致前述各種遺傳危害。Ames實驗： （

14、1）原理：突變的菌株必需依賴外源性組氨酸才能生長，而在無組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上不能存活，致突變物可使其基因發(fā)生回復突變，使它在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上也能生長 。（2）優(yōu)點：簡便、靈敏、快速（48h）、費用低；檢測結果與對動物的致癌性的相符率達約90%；（3）缺點：利用微生物作為供試物，不能全面反映哺乳動物的遺傳信息，僅1/6；微生物的DNA修復系統(tǒng)與動物有差異；微生物無免疫功能。 為什么設陰性和陽性對照，舉例說明不設的影響： (1) 陰性對照：它是空白對照，即不加任何處理。或者是溶劑對照。陰性對照除了無處理因素外，與實驗組完全相同。其目的是獲得實驗的基礎數據。例如，Ames試驗的陰性對照可了解所

15、用的細菌的自發(fā)回復突變率；證實除處理因素外無任何使回復突變率增加或減少的因素。(2) 陽性對照：是用某種已知能產生陽性反應的物質作為對照。其目的是通過對陽性物質的試驗證明實驗方法的可靠；驗證實驗者在本實驗條件下，完成技術和鑒定致突變物的能力；證實經一段時間后，本實驗的重復性。例如，Ames試驗中陽性對照未出現陽性結果，應考慮突變菌株可能發(fā)生問題，另一種可能是代謝活化能力不足。所以，當陽性對照結果未呈陽性，其實驗組的實驗數據可靠性亦大大降低?；瘜W致畸作用機理：1、突變引起胚胎發(fā)育異常；2、對細胞的生長分化較為重要的酶類受到抑制或破壞，將會影響胚胎的正常發(fā)育，而導致胚胎畸形；3、母體正常代謝過程被

16、破壞，使子代細胞在生物合成過程中缺乏必須的物質，影響胚胎正常發(fā)育，以致出現生長遲緩及畸形。4、細胞分裂過程的障礙?；瘜W致癌多階段學說：癌變過程及機理：第六章毒理學安全性評價的原則：對一種物質進行毒理學評價時，需要采取分階段進行的原則，實際工作中常常是先安排試驗周期短、費用低、預測價值高的試驗。安全性評價的四個階段： 第一階段：動物急性毒理試驗和皮膚及眼睛黏膜試驗；第二階段：蓄積毒性和致突變試驗；第三階段：亞慢性毒性和代謝試驗；第四階段：慢性毒性試驗。）第七章多環(huán)芳烴結構與毒性的關系：1、苯環(huán)類多環(huán)芳烴（1）雙環(huán)：萘無致癌活性，但氨基衍生物可導致膀胱癌。（2）三環(huán)：蒽、菲無致癌性。菲的環(huán)戊基衍生

17、物有較強的致癌活性。（3）四環(huán)：苯并菲有明確的致癌性。苯并（a）蒽是有效的癌引發(fā)劑。（4）五環(huán)：苯并(a)芘特強致癌物（5）六環(huán)：1,2,5,6-二苯并蒽顯著致癌性多環(huán)芳烴類物質的致癌機理：多環(huán)芳烴類物質并非直接致癌物，必須經過細胞微粒體中的混合功能氧化酶活化后才具有致癌性。N亞硝基化合物比其他致癌物質更引人注意的原因：1、這種物質在人類生活環(huán)境中的量不大，但卻廣泛存在；2、易在環(huán)境中形成，不僅可在環(huán)境中外源性合成，還可在生物體內進行內源性合成；3、對從水生動物到人類的大多數動物都有致癌性，亦具有明顯的致突變性和致畸性；4、能誘發(fā)多種器官的腫瘤，有些N亞硝基化合物能通過胎盤影響子代或二代發(fā)生腫

18、瘤，并能產生遺傳致畸的作用。烷化劑：是一類化學性質活潑，能提供烷基使蛋白質和核酸等細胞大分子化合物烷基化的 化學物質。烷化劑都有哪些？氮芥和硫芥類；雙氯甲基（或乙基）醚乙撐亞胺類；磺酸酯類；環(huán)氧化物；內酯類、鹵醚類中的一些化合物；某些硫酸酯和亞硫酸酯等。黃曲霉毒素：是黃曲霉和寄生曲霉的代謝產物。是一類有相似結構的化合物，都有一個抗酸呋喃結構和一個氧雜萘鄰酮結構。黃曲霉毒素的作用機理：由于其末端呋喃環(huán)上有一個雙鍵，經肝或者其他器官的微粒體酶作用，雙鍵發(fā)生環(huán)氧化，并導致產生鎓離子，形成親電子的終致癌物，使DNA損傷，導致基因的結構和功能發(fā)生改變，由此構成癌腫的基礎。第八章汞作用的靶器官是腦、腎、肝

19、、心等臟器和組織。吸收后貯存在腎臟皮質的近曲小管細胞內，以及肝脾等組織細胞中；鎘作用靶器官是血液，主要是紅細胞中與血紅蛋白結合。主要貯存于腎、肝、脾、肺、胰腺、甲狀腺、腎上腺和睪丸及卵巢等組織中；鉛的主要作用器官：（1）鉛對神經系統(tǒng)的影響 ；（2）鉛對造血系統(tǒng)的影響；（3）鉛對消化系統(tǒng)的影響；（4）鉛對其它器官系統(tǒng)的影響。主要貯存于骨骼、毛發(fā)和牙齒等處。鉻的主要作用器官是與血液中的鐵球蛋白或白蛋白結合，六價鉻可穿過紅細胞膜與血紅蛋白結合。主要貯存于肺和脾臟內。機體內金屬作用的靶器官：腦是汞和甲基汞的靶器官，甲狀腺是鈷的靶器官，腎臟和肺是鎘的靶器官，骨骼是鉛的靶器官，肺臟是六價鉻的靶器官汞的毒作

20、用機理：金屬汞具有高擴散性和脂溶性，進入血液后，通過血腦屏障進入腦組織，并在腦組織中氧化成汞離子與腦內蛋白質結合，造成對腦的損害?？扇苄缘臒o機汞化合物進入人體后，以離子態(tài)與金屬硫蛋白結合，容易在腎臟和肝臟中蓄積，并使其成為靶器官。甲基汞可迅速經血流到達腦部，抑制腦中蛋白質的活性和ATP的產生，從而引發(fā)甲基汞中毒的中樞神經系統(tǒng)癥狀。第九章有機氯農藥：1、有機氯在體內的主要靶器官是神經系統(tǒng)。2、體內代謝過程（1）吸收：（主）消化道（被污染的食物和水）；呼吸道（被污染的空氣）；皮膚（直接接觸）進入有機體（2）分布：部分貯存于脂肪，部分排出體外（分布和貯存與組織中脂肪含量呈正比）。（3）代謝：脫氯化氫

21、、脫氯、氧化反應 有機磷農藥：作用靶器官是血液和淋巴運送到全身；各器官中，肝臟含量最多，腎、肺、骨中次之，肌肉和腦組織中含量最少。有機磷農藥的毒性作用：1、M樣癥狀（毒蕈堿樣癥狀）；2、N樣癥狀（煙堿樣癥狀）；3、中樞神經癥狀擬除蟲菊脂類農藥在體內的代謝和排出速度快，在體內蓄積少。這類農藥在體內代謝速度快，蓄積程度低，所以慢性毒性作用強度也較弱。第十一章輻射的遠期效應：（1）輻射致癌；（2）誘發(fā)白內障（晶體混濁 白內障 ；晶體內：化學成分分布失調；水溶性蛋白質減少、變性 ）；（3）壽命縮短（ 輻射：防御能力 免疫功能） ；（4）遺傳效應（兩個方面：染色體畸變與基因突變。表現：致畸、死產、智力不全和性比改變等）第十二章飄塵：通常稱之為可吸入微粒，是指粒徑小于10m并且在空氣中可長期漂浮的固體顆粒。粒徑：0.001100m ；降塵：粒徑10m ；飄塵：粒徑10m ；懸浮顆粒物：粒徑 100m ；可吸入顆粒物：粒徑10m 。飄塵的危害：1、對呼吸系統(tǒng)的損害（飄塵一般具有很強的吸附能力、飄塵還能吸附多環(huán)芳烴等致癌物質，導致肺癌死亡率增高）；