腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物--講稿

1、腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical hormones): 是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱(chēng)，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類(lèi)（類(lèi)固醇）化合物。腎上腺皮質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)分為三層：自外向內(nèi)分為：球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶1.球狀帶：分泌鹽皮質(zhì)激素，主要是醛固酮，因其主要參與體內(nèi)水鹽代謝的調(diào)節(jié)，故稱(chēng)為鹽皮質(zhì)激素。2.束狀帶：分泌糖皮質(zhì)激素，可的松及氫化可的松，參與體內(nèi)糖和蛋白質(zhì)代謝。3.網(wǎng)狀帶：分泌雄性激素和少量雌二醇這三類(lèi)激素統(tǒng)稱(chēng)為甾體激素，通常意義上的腎上腺皮質(zhì)激素指糖、鹽皮質(zhì)激素，是保持生命活動(dòng)正常進(jìn)行必須的激素。動(dòng)物摘除雙側(cè)腎上腺后，如不適當(dāng)處理，一二周內(nèi)即死去。如僅切除腎上腺髓質(zhì)

2、，動(dòng)物可以存活較長(zhǎng)時(shí)間，說(shuō)明腎上腺皮質(zhì)是維持生命所必需的。動(dòng)物的死亡原因主要有兩個(gè)方面：一是機(jī)體水鹽損失嚴(yán)重，血壓降低，因循環(huán)衰竭而死，主要因?yàn)槿狈}皮質(zhì)激素；二是糖、蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)代謝嚴(yán)重紊亂，對(duì)各種有害刺激的抵抗力降低，這是因?yàn)槿狈μ瞧べ|(zhì)激素的緣故。若及時(shí)補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素，動(dòng)物的生命可以維持。腎上腺皮質(zhì)是人體必不可少的內(nèi)分泌器官之一，是維持生命所必須，對(duì)機(jī)體的生理代謝具有重要的意義。 第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoid GC)【構(gòu)效關(guān)系】：皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類(lèi)固醇(甾體，Steroids)腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為甾核，其共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為甾核A環(huán)的C4-5之間為一雙

3、鍵，C3上有酮基，C20上有一個(gè)羰基，這些結(jié)構(gòu)是保持其生理功能所必須。糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特征是在固醇核D環(huán)的C17上有a-羥基，而在C環(huán)的C11有氧（可的松）或羥基（氫化可的松），這類(lèi)皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的影響糖代謝及抗炎作用，而對(duì)水、鹽代謝的作用較弱，故稱(chēng)糖皮質(zhì)激素。鹽皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)的特征是在甾核D環(huán)的C17無(wú)a-羥基及C環(huán)的C11無(wú)氧（去氧皮質(zhì)酮），或雖有氧但與18位碳結(jié)合（醛固酮），因其對(duì)水、鹽代謝有較強(qiáng)的作用，而對(duì)糖代謝的作用很弱，故稱(chēng)為鹽皮質(zhì)激素。為提高臨床療效，降低副作用，曾對(duì)該類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，合成了一系列的皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。【體內(nèi)過(guò)程】：吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身

4、作用。分布：80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)載蛋白 (CBG) 結(jié)合 肝、腎疾病時(shí)CBG合成減少 ，游離型GC增加。代謝：肝代謝；可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用，嚴(yán)重肝病時(shí)只宜用經(jīng)轉(zhuǎn)化后的如氫化可的松或潑尼松龍。與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)需加大GC用量。排泄：腎排泄 糖皮質(zhì)激素的作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而變化。生理劑量：主要影響正常物質(zhì)代謝，維持機(jī)體自身穩(wěn)定超生理劑量：影響物質(zhì)代謝外，抗炎、免疫抑制和抗休克等廣泛藥理作用。【藥理作用】 1、對(duì)物質(zhì)代謝的影響（1）糖代謝 肝糖原、肌糖原、血糖u 促進(jìn)糖原異生,糖原合成增加u 減慢葡萄糖分解u 減少機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的利用 加重、誘發(fā)糖

5、尿病（2）蛋白質(zhì)代謝u 負(fù)氮平衡(加速皮膚、淋巴結(jié)、胸腺等組織處蛋白質(zhì)分解代謝,抑制蛋白質(zhì)合成)u 長(zhǎng)期使用影響生長(zhǎng)發(fā)育、傷口愈合延緩（3）脂肪代謝 p 促進(jìn)分解，抑制合成；血膽固醇u 使脂肪重新分布向心性肥胖（見(jiàn)下圖）（4） 水鹽代謝：弱有利尿作用u 減少小腸對(duì)鈣吸收和抑制腎小管對(duì)鈣重吸收，過(guò)多時(shí)可引起低血鈣骨質(zhì)疏松（5）核酸代謝 對(duì)各種代謝的影響主要是通過(guò)敏感組織中核酸代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。（6）在應(yīng)激反應(yīng)中的作用p 環(huán)境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、創(chuàng)傷、寒冷、恐懼等因素作用與機(jī)體，引起機(jī)體一系列生理功能變化，以適應(yīng)上述種種有害刺激，都稱(chēng)為應(yīng)激反應(yīng)。在這一反應(yīng)中，糖皮質(zhì)激素分泌相應(yīng)增加。糖

6、皮質(zhì)激素能增強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)激能力。2、允許作用 (permissive action)p 糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件；p 如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用，增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用3、抗炎作用 非特異性，強(qiáng)，各種原因所致炎癥反應(yīng)均有效。 1) 早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀 2) 后期：抑制毛細(xì)管和成纖母細(xì)胞增生。延緩肉芽組織的形成，防止粘連及疤痕形成，減輕后遺癥。 抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能。抗炎作用機(jī)制基因效應(yīng) GC+胞漿內(nèi)GR 固醇類(lèi)-受體復(fù)合物 細(xì)胞核 復(fù)合物+糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(GRE)或負(fù)性GRE（-GRE） 基因轉(zhuǎn)錄 mRNA

7、影響相關(guān)蛋白質(zhì)合成 改變炎性介質(zhì)相關(guān)蛋白水平 影響炎癥細(xì)胞和炎癥分子發(fā)揮抗炎作用 （1）對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響p 誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白脂皮素1合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝，使PGE2 、PGI2等炎性介質(zhì)和白三烯類(lèi)減少。p 誘導(dǎo)ACE 促進(jìn)緩激肽降解 血管擴(kuò)張與疼痛 抗炎；（課本113頁(yè)）p 抑制誘生型NO合酶的活性和環(huán)氧化酶2（COX-2）的表達(dá)，從而阻斷相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生;（2）對(duì)細(xì)胞因子和黏附分子的影響： 抑制多種炎性細(xì)胞因子，如TNFa IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8的產(chǎn)生，可在轉(zhuǎn)錄水平上抑制粘附分子的表達(dá)，影響其生物效應(yīng)的發(fā)揮。（3）對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡的影響4、免疫抑制

8、與抗過(guò)敏作用(1)免疫抑制作用小劑量抑制細(xì)胞免疫和大劑量干擾體液免疫p 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡（T、B淋巴細(xì)胞）;p 抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原吞噬和處理p 抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性（減少炎性細(xì)胞因子的生成）; NF-B過(guò)度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾病密切相關(guān)（2）抗過(guò)敏作用抑制抗原抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5羥色胺、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等，從而引起一系列過(guò)敏性反應(yīng)癥狀。糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為能減少上述過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制因過(guò)敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，因而減輕過(guò)敏癥狀。5、抗休克作用 休克為炎癥的一種全身性表現(xiàn)。 （1）擴(kuò)張痙攣收縮的血管，興奮心臟、加強(qiáng)心臟收縮力；（

9、2）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）生成；（3）抑制炎性因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合癥及組織損傷，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)；（4）提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。但對(duì)外毒素?zé)o作用。6.其他作用(1) 退熱作用用于嚴(yán)重的中毒性感染，常具迅速而良好的退熱作用。 機(jī)制：可能與其能抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源的釋放有關(guān)。 但在發(fā)熱診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀使診斷發(fā)生困難。（2）對(duì)血液和造血系統(tǒng)的影響刺激骨髓造血：A.使RBC、Hb、血小板、纖維蛋白原增加B.提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但降低其功能C.使淋巴組織萎縮，淋巴細(xì)胞減少（3）對(duì)中樞神經(jīng)系

10、統(tǒng)的影響減少腦中 氨基丁酸的濃度興奮中樞，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠，偶可誘發(fā)精神失常。大劑量可使兒童驚厥。精神病、癲癇患者慎用（4）骨骼長(zhǎng)期大量應(yīng)用本類(lèi)藥物時(shí)可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。 機(jī)制:可能是糖皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨質(zhì)形成發(fā)生障礙。（5）對(duì)消化系統(tǒng)作用增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲，促進(jìn)消化。 * 大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。【臨床應(yīng)用】1.替代療法（也稱(chēng)補(bǔ)充療法） 適用于治療急性（腎上腺危象）和慢性 （Addisons?。┠I上腺皮質(zhì)功能不全者、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。2. 嚴(yán)重感染或炎癥(1)嚴(yán)重急性感染嚴(yán)重感染伴有明顯毒血癥狀者，

11、如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。先用足量有效的抗菌藥，后用激素。u 病毒感染一般不用，以免因用后機(jī)體防御能力減低而使感染擴(kuò)散而加劇。u 但對(duì)嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹，為了緩解癥狀，可考慮應(yīng)用。（2）抗炎治療及防止某些炎癥后遺癥結(jié)核型腦膜炎、腦炎、心包炎等早期應(yīng)用抗結(jié)核藥的同時(shí)，輔以糖皮質(zhì)激素，可減少炎性滲出，減輕愈合過(guò)程中纖維組織過(guò)度增生及粘連，防止后遺癥的發(fā)生。劑量宜小，一般為常規(guī)劑量的1/22/3各種非特異性眼炎等，可局部用GCS3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過(guò)敏性疾病A.自身免疫性疾病 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腎病綜合征。系統(tǒng)性紅斑狼瘡，自身免疫性貧血

12、，結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周?chē)椎?，只緩解癥狀，采取綜合療法。p 多發(fā)性皮肌炎 首選B.過(guò)敏性疾病p 主要用腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥，GCs輔助治療C.器官移植排斥反應(yīng)p 與環(huán)孢素A等免疫抑制劑合用4.抗休克治療 感染中毒性休克: 在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量 過(guò)敏性休克: 糖皮質(zhì)激素為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 低血容量性休克: 在補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量的皮質(zhì)激素；5.血液病p 多用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病。此外，再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等，停藥后易復(fù)發(fā)。6.局部應(yīng)用p 一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等p 宜用氫化可的松、潑

13、尼松龍或氟輕松【不良反應(yīng)】1.長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征 醫(yī)源性皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥：(庫(kù)欣綜合征) 脂類(lèi)代謝和水鹽代謝紊亂所致（2）誘發(fā)或加重潰瘍 嚴(yán)重時(shí)可致出血或穿孔，少數(shù)誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。（3）誘發(fā)或加重感染 免疫抑制作用，結(jié)核病患者并用抗結(jié)核藥（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長(zhǎng)發(fā)育、致畸等 促Pr 分解，抑合成，增加鈣磷排泄（6）糖尿病 類(lèi)固醇性糖尿?。?）其他：精神失常、誘發(fā)癲癇。 1.肌肉萎縮：蛋白分解增加、合成減少造成負(fù)氮平衡。 2. GS抗炎而不抗菌，且可降低機(jī)體抗感染能

14、力，有利于細(xì)菌生長(zhǎng)、繁殖、擴(kuò)散，使痤瘡桿菌迅速繁衍。 3.糖皮質(zhì)激素具有保鈉排鉀生理功能，常引起低血鉀。治療期間補(bǔ)KCl，控制鈉鹽攝入，避免與噻嗪類(lèi)排鉀利尿藥合用。 4. 較弱鹽皮質(zhì)激素樣作用，保鈉排鉀致水鈉潴留及增加兒茶酚胺的血管收縮作用可引起高血壓。5.骨質(zhì)疏松：因腸道鈣吸收減少，成骨作用抑制和破骨作用加強(qiáng)所致。 6.使用GS所致的消化性潰瘍稱(chēng)為類(lèi)固醇性潰瘍，因刺激胃酸、胃蛋白酶分泌；抑制粘液分泌，削弱胃腸粘膜保護(hù)能力7.致惡心、嘔吐、誘發(fā)消化性潰瘍、甚至造成潰瘍出血或穿孔8.脂肪分解、游離脂肪酸升高致動(dòng)脈粥樣硬化2、停藥反應(yīng)（1）腎上腺皮質(zhì)功能不全 長(zhǎng)期應(yīng)用尤其是連日給藥的病人，減量過(guò)快

15、或突然停藥時(shí)，由于皮質(zhì)激素的反饋性抑制腦垂體前葉對(duì)ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全。表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天（2）反跳現(xiàn)象 因病人對(duì)激素產(chǎn)生了依賴(lài)性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過(guò)快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。【禁忌證】p 嚴(yán)重精神病和癲癇p 活動(dòng)性消化性潰瘍p 新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期p 腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥p 嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦p 抗菌藥無(wú)不能控制的感染（麻疹、水痘、真菌感染）等?！舅幬锵嗷プ饔谩浚?1. 酶誘導(dǎo)劑：與此類(lèi)藥合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。2. 與水楊酸鹽合用時(shí)：誘發(fā)消化性潰瘍的發(fā)生率。3. 低鉀：與利尿藥合用時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)鉀。 4. 降糖藥的療效?！居梅ㄅc療程】1.大劑量沖擊療法 用于嚴(yán)重中毒感染及各種休克 氫化可的松首次劑量可靜脈滴注200300mg，1日量可達(dá)1g以上，療程不可超過(guò)3天。對(duì)于休克有人主張用超大劑量，每次靜脈注射1g，1日46次。2.一般劑量長(zhǎng)期療法 用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘，視網(wǎng)膜炎、各種惡性腫瘤、淋巴細(xì)胞性白血病等。一般開(kāi)始時(shí)用潑尼松口服1020mg或相應(yīng)劑量的其他皮質(zhì)激素制劑，每日3次