藥肝臨床病例

1、 鼠鼠 疫疫2014年07月21日馮海燕鼠疫的病原學(xué)藥物性肝病o 藥物性肝病（drug induced liverdisease）是指在藥物使用過程中,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產(chǎn)物的免疫過敏反應(yīng)所致的疾病。o 目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。 藥物性肝病的發(fā)生率o 在全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損害的總發(fā)生率為10%-15%，暴發(fā)性肝衰竭5%.o 美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。在暴發(fā)性肝衰竭中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量，其病死率

2、達(dá)50%以上。o 中國：占住院肝病患者1%-5%，占急性肝炎患者的10%，占暴發(fā)性肝炎患者12.2%。我國藥物性肝病的發(fā)生率o 全國13個地區(qū)16個中心回顧性調(diào)查，2000年-2005年6月成年住院病例。n 急性藥物肝損傷：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年齡平均4516歲，重癥藥物性肝損傷80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。n 1204例可供關(guān)聯(lián)性研究：極可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能無關(guān)3.8%，無關(guān)1.3%。n 抗結(jié)核藥物21.9%，中藥制劑20.6%。 許建明。醫(yī)師報許建明。醫(yī)師報 2007年年5月月24日。日。病案一o 患者，陳XX，

3、女性，42歲，某公司職員o 入院時間：2011年7月25日o 主訴：上腹脹痛、尿黃半月，加重伴皮膚、鞏膜黃染5天o 現(xiàn)病史：患者于半月前無明顯誘因出現(xiàn)上腹部脹痛，進(jìn)食后明顯，伴尿黃，于私人診所按“尿路感染”治療3天，腹痛、尿黃無明顯好轉(zhuǎn)。入院前5天，發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，伴乏力、納差、厭油，惡心、嘔吐胃內(nèi)容物數(shù)次，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肝功檢查發(fā)現(xiàn)“明顯異?！?，至我院就診，以“黃疸原因待查”收住我科。o 病程中，無畏寒、發(fā)熱，無腰背疼痛、醬油尿，無皮膚瘙癢、白陶土樣大便，無皮膚紅斑、四肢關(guān)節(jié)疼痛，無反酸、噯氣、嘔血、黑便，無皮膚瘀斑、鼻衄、牙齦出血，無頭昏、心悸等。o 既往史：近半年因乳腺小葉增生長期服用

4、“中藥”治療，具體成分不詳；對“氨芐青霉素”過敏；1993年行闌尾切除術(shù)。余無特殊。o 個人史、月經(jīng)、婚姻、生育史、家族史：無特殊。o 入院查體：生命征平穩(wěn)，皮膚鞏膜中度黃染，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，頭顱五官、心肺（），腹平軟，中上腹稍充實，輕壓痛，無肌緊張及反跳痛，肝脾未觸及腫大，全腹未觸及異常包塊，肝上界位于右鎖骨中線第5肋間，肝區(qū)輕叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢不腫。o 2011年7月25日武定當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院肝功：n ALT：227U/Ln AST：285U/Ln TBIL：161.2mol/L n DBIL：119.4mol/L n GGT：364U/Lo 入院診斷：肝損傷

5、原因待查o 入院予完善相關(guān)檢查：n 肝功（2008年7月28日）： ALT：209.3U/L AST：207.1U/L TBIL：109.1mol/L DBIL：51.1mol/L ALP: 115U/L GGT：269.3U/Ln 尿常規(guī)（7-27）：膽紅素：2+； 尿膽原：66mol/Ln 血常規(guī)、大便常規(guī)、肝炎病原學(xué)全套、EB-DNA、CMV-DNA、HBV-DNA、ANAs、A-dsDNA、ENAs、ANCAs+GBM、自免肝抗體、ECG、胸片、腹部B超、胃鏡MRI+MRCP均無明顯異常。臨床分析線索 在急性藥物性肝損傷診斷過程中,特別強調(diào)排除肝損傷其他病因的鑒別診斷,強調(diào)收集詳細(xì)的用

6、藥史及其肝損傷反應(yīng)過程臨床數(shù)據(jù),從而獲得與藥物反應(yīng)特征有關(guān)的臨床標(biāo)識( clinical signature)性證據(jù)。Nathwani RA, Kap lowitz N. Drug hepatotoxicity J . Clin Liver Dis pdf, 2006, 10 (2) : 207 - 7.臨床分析內(nèi)容o 是否具有急性藥物性肝損傷血清生化指標(biāo)改變的時序特征?n 藥物暴露必須出現(xiàn)在肝損傷發(fā)生前n 首劑用藥至發(fā)生肝損傷的時間一般在590 d內(nèi)o 是否完全排除肝損傷的其他病因?o 損傷是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型?本例診斷依據(jù)o 有服用治療乳腺小葉增生的中藥史o 有藥物過敏史o 經(jīng)相

7、關(guān)檢查排外病毒性肝炎o 免疫系統(tǒng)疾病的實驗室檢查均為陰性o 腹部B超、MRI+MRCP檢查排外肝外梗阻及占位病變急性藥物性肝損傷診斷工具o RUCAM ( Rousssel Uclaf causality a ssessment method)量化評分系統(tǒng)o 臨床診斷量表( Clinical Diagnostic Scale, CDS)o 藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)方法o 我國診斷標(biāo)準(zhǔn)我國診斷標(biāo)準(zhǔn)1、 肝臟損害大多出現(xiàn)在用藥后14周內(nèi)，少數(shù)藥物潛伏期長2、初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象3、周圍血液中嗜酸粒細(xì)胞大于6%4、肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等臨床和病理征象o 按用藥后發(fā)病的急緩程度分型為

8、：n 急性藥物性肝損傷o 根據(jù)血清酶學(xué)升高的特點分型為：n 混合性肝損傷ALT：209.3U/LALP: 115U/Lo 肝細(xì)胞損傷型肝細(xì)胞損傷型 ALT 3 ULN 且（ALT/ ULN ）/（ALP/ ULN） 5o 膽汁淤積型膽汁淤積型 ALP 2 ULN 且（ALT/ ULN）/ （ALP/ ULN ）2o 混合型混合型 ALT 3 ULN , ALP 2 ULN 且 2 （ALT/ ULN） /（ALP/ ULN） 5 ULN :正常值上限o 最后診斷： 急性藥物性肝損傷（肝細(xì)胞損傷/ 膽汁淤積混合性）o 治療：n 停用中藥n UDCA熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）：熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）：25

9、0mg tidn 多烯磷脂酰膽堿：2支 /天療效：o 治療第3天，患者上腹脹痛、尿黃、乏力納差、惡心癥狀明顯好轉(zhuǎn)o 治療第6天，上述癥狀完全消失。7月28日8月4日8月11日ALT（U/L）209.337.913.9AST （U/L）207.132.421.3TBIL（mol/L）109.142.133DBIL（mol/L）51.118.415.3ALP （U/L）1159881GGT （U/L）269.312171.3 o拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，保護肝細(xì)胞膜拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，保護肝細(xì)胞膜UDCA作用機制（一）作用機制（一） 促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化、加速肝細(xì)胞內(nèi)脂促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化、

10、加速肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的代謝肪的代謝nUDCAUDCA可抑制肝中甲基戊二酰輔酶可抑制肝中甲基戊二酰輔酶A A還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化成膽固醇的速率明顯下降，成膽固醇的速率明顯下降， 減少膽汁中膽固醇及其酯的含量減少膽汁中膽固醇及其酯的含量nUDCAUDCA可以保護肝細(xì)胞，促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)化和排泄，抑制腸道膽固醇的可以保護肝細(xì)胞，促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)化和排泄，抑制腸道膽固醇的吸收。吸收。UDCA作用機制（二）作用機制（二）UDCA作用機制（三）作用機制（三）促進(jìn)毒性膽酸藥物的排泌，對抗損肝藥物對肝臟促進(jìn)毒性膽酸藥物的排泌，對抗損肝藥物對肝臟的間接膽汁淤滯性損害、預(yù)防藥物

11、性黃疸的產(chǎn)生的間接膽汁淤滯性損害、預(yù)防藥物性黃疸的產(chǎn)生 o 抑制細(xì)胞凋亡，保護細(xì)胞作用抑制細(xì)胞凋亡，保護細(xì)胞作用UDCA作用機制（四）作用機制（四）UDCA其他作用機制其他作用機制o 清除自由基和抗氧化作用，清除自由基和抗氧化作用，防止毒性代謝產(chǎn)物對肝臟的防止毒性代謝產(chǎn)物對肝臟的直接損害；直接損害；o 免疫調(diào)節(jié)作用作用；免疫調(diào)節(jié)作用作用；o 炎癥抑制；炎癥抑制；經(jīng)經(jīng)UDCA治療治療3個月后，膽汁酸組成比例發(fā)生改變。個月后，膽汁酸組成比例發(fā)生改變。每日劑量：每日劑量：1216mg/kg 體重（體重（STIEHL et al.1980)治療前治療前治療治療3個月后個月后膽汁中膽汁中CDCA/UDCA的比例（的比例（%）藥物性藥物性肝病肝病正常正常穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護肝細(xì)胞穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護肝細(xì)胞促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化、加速肝促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化、加速肝 細(xì)胞內(nèi)脂肪的代謝細(xì)胞內(nèi)脂肪的代謝促進(jìn)促進(jìn)毒性毒性膽酸膽酸藥物的排泌，對抗損藥物的排泌，對抗損 肝藥物對肝臟的間接膽汁淤滯性損害、肝藥物對肝臟的間接膽汁淤滯性損害、 預(yù)防藥物性黃疸的產(chǎn)生預(yù)防藥物性黃疸的產(chǎn)生 清除自由基和抗氧化作用，防止清除自由