CKD患者甲狀旁腺功

1、一.概念： 甲狀旁腺分泌過多甲狀旁腺素 (PTH)而引起的鈣磷代謝失常。簡稱甲旁亢。主要表現(xiàn)為骨骼改變、泌尿系結(jié)石、高血鈣和低血磷等。二.分類：可分為原發(fā)性、繼發(fā)性、三發(fā)性和假性四種.原發(fā)性甲旁亢病因不明。有報告頸部放射治療后，發(fā)生良性或惡性甲狀旁腺和甲狀腺瘤發(fā)生率為1125%。有的家族中父女、母子、兄妹均患此病。故本病的發(fā)生與放射性照射和遺傳有關(guān)。三發(fā)性甲旁亢系在繼發(fā)性甲旁亢的基礎(chǔ)上，甲狀旁腺受到持久和強(qiáng)烈的刺激，增生腺體中的一個或幾個可發(fā)展為自主性腺瘤，可見于慢性腎功能衰竭。假性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥又稱異源性或異位PTH增多癥。指非甲狀旁腺分泌類PTH物質(zhì)，而產(chǎn)生與原發(fā)性甲旁亢相類似的高血鈣

2、、低血磷生化改變。既往認(rèn)為不存在異位分泌PTH，但近來確有個別異位PTH病例報告，系肺小細(xì)胞癌、卵巢癌、胸腺癌所致。不論怎樣，假性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥較罕見。病因及機(jī)制和所有的腫瘤一樣，病因不明。肺鱗癌、腎細(xì)胞癌、卵巢癌、胰腺癌與本病有關(guān)。腮腺未分化癌，腎上腺癌、脾淋巴瘤、硬化性血管瘤和間質(zhì)瘤偶爾也可引起本病。 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyper para thyroidism，SHPT，簡稱繼發(fā)性甲旁亢)，是指在慢性腎功能不全、腸吸收不良綜合征、Fanconi綜合征和腎小管酸中毒、維生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情況下引起，甲狀旁腺長期受到低血鈣、低血鎂或高血磷的刺激而

3、分泌過量的PTH，以提高血鈣、血鎂和降低血磷的一種慢性代償性臨床綜合征。伴有不同程度的甲狀旁腺增生，但并非甲狀旁腺本身疾病所致。 三.發(fā)病率 終末期腎病目前的發(fā)病率快速上升, 全球透析人群已從1990 年的42 萬增長為2000 年的106 萬(翻一番), 預(yù)計20104年將達(dá)240 余萬;而且耗資巨額, 80 年代2000 億, 90 年代4500 億, 預(yù)計20104年將達(dá)萬余億，透析患者的依從性和長期生存質(zhì)量不高，每年透析死亡率仍高過20 %。 四.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SPHT）是CKD 患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一： CKD 患者長期透析死亡原因主要是慢性并發(fā)癥, 其中繼發(fā)性甲狀旁腺

4、功能亢進(jìn)又是早發(fā)、多發(fā), 危害大、治療難度大的一個并發(fā)癥。 骨質(zhì)的脆弱和不穩(wěn)定 骨折的風(fēng)險增加 無動力型骨病時的高鈣血癥 高轉(zhuǎn)換型骨病及低轉(zhuǎn)換型骨病腎性骨病腎性骨病 心肌功能障礙 瓣膜功能不全 心肌纖維化 左心室功能不全 心律失常 心臟相關(guān)性死亡增加心血管鈣化心血管鈣化 心臟疾病的風(fēng)險增加 切口手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生 腎移植手術(shù)成功率下降 鈣性尿毒癥性小動脈病 痛性皮損、組織壞死 截肢、膿毒血癥和死亡軟組織鈣化軟組織鈣化 脂質(zhì)代謝受損、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良 心血管疾病風(fēng)險增加內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病疾病 紅細(xì)胞生成改變 貧血加重骨髓纖骨髓纖維維化化 五. CKD： 1.什么叫CKD，根據(jù)美國K

5、idney Disease Outcome Quality Initiative (K/DOQI), CKD 是基于腎損傷的證據(jù)和腎小球濾過率(GFR), 而與病因無關(guān)。其定義為:腎臟損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)3 月, 可以有或無GFR 下降:病理學(xué)檢查異常;腎損害指標(biāo):包括血、尿成分的異常或影像學(xué)檢測的異常;GFR 60 ml/min/ 1 .73m2 3 月(無論有或無腎損害證據(jù))。符合上述兩項標(biāo)準(zhǔn)中的任一項即可診斷。 2.CKD 分期：美國K/DOQI 與我國曾規(guī)定的慢性腎功能不全的臨床分期不完全相同, 現(xiàn)對其CKD 分期作一比較(見表1)。我國原有的CRF 分期比美國的K/DOQ I

6、偏嚴(yán), GFR 偏低, 這是否代表中國的民族特征? 還待中國的醫(yī)學(xué)界共同調(diào)研商榷。 分期 國內(nèi)分期 美國分期 CKD1期 GFR正常或升高90 代償期 50 80 CKD2期 GFR 60 89 失代償期 25 50 CKD3期 GFR 30 59 腎衰竭期 10 25 CKD4期 GFR 15 29 尿毒癥期 10 CKD5期 GFR15 或透析4.CKD 時繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)病主要相關(guān)因素：1.高血磷,2. 低血鈣, 3.低活性維生素D (Vi tD), 4.高PTH 血癥有關(guān)。 5.CKD時各項指標(biāo)總的控制目標(biāo)： 2003 年K/DOQ I 指南中指出CKD 時礦物質(zhì)治療的靶目標(biāo)值

7、為:血磷控制在1 .1 1 .8mmol/L ,血鈣控制在2 .14 2 .4mmol/ L ,鈣磷乘積55mg 2/dl2 ，PTH控制150 300pg/ml。其中在25588例HD患者中進(jìn)行的國際性DOPPS研究發(fā)現(xiàn)：PTH100 pg/ml與心血管死亡增加有關(guān)，PTH大于600 pg/ml與全因死亡風(fēng)險增加4-5倍。 因為適度增高的PTH對CKD患者維持正常的骨轉(zhuǎn)化非常重要,過度抑制PTH分泌會導(dǎo)致低轉(zhuǎn)運性骨病,反而增加轉(zhuǎn)移性鈣化的風(fēng)險。1.高血磷的危害： 1.1高血磷，在GFR 60ml/min 時就可出現(xiàn), 隨著病情加重, 發(fā)生率越來越高, 當(dāng)GFR 2 .1mmol/L , 死亡

8、率增加為27 % 34 %,高血磷的主要的影響機(jī)制是增加大動脈中層厚度, 并可致血管平滑肌鈣化, 增加心搏出指數(shù)和心率;增加收縮壓, 降低舒張壓, 增加脈壓差;心血管鈣化:冠狀動脈鈣化致缺血和心肌梗死，瓣膜鈣化導(dǎo)致瓣膜功能不全和充血性心力衰竭，心肌鈣化導(dǎo)致正常傳導(dǎo)異常，心律紊亂及猝死。因此稱高血磷是沉默的殺手, 其發(fā)生率高、死亡率高, 已證明是不依賴低鈣和低活性維生素D 的獨立危險因素。遺憾的是, 目前對高血磷危害的認(rèn)知程度低、診斷率低、療效低。因此必須強(qiáng)調(diào)要積極規(guī)范地處理高磷血癥。 1 .2 高磷血癥治療目標(biāo)值： 3 4 期CKD 血磷在0 .9 1 .5mmol/ L ; 5 期CKD 或

9、血液透析、腹膜透析:血磷在1 .1 1 .8mmol/L。1.3 高磷血癥治療規(guī)范：1. 限制磷攝入:指每日飲食中磷限制在800 1 000 mg 。K/DOQI 主張:3 4 期CKD 時，當(dāng)血磷1 .5mmol/L 、5 期腎衰竭血磷 1 .8 mmol/ L 時就應(yīng)限制磷的攝入。2. 磷結(jié)合劑：CKD 3 4 期，經(jīng)限磷后血磷水平不能控制在靶目標(biāo)內(nèi);CKD5 期血磷1 .8 mmol/L 者。主要包括含鈣磷結(jié)合劑:首選碳酸鈣1 .5g/d , 鈣總攝入量2 .6mmol/L 、并伴有嚴(yán)重血管和(或)軟組織鈣化時可使用。其主要有鋁鹽(氫氧化鋁), 使用時應(yīng)注意鋁中毒, 需慎用;鎂鹽(碳酸鎂

10、、氫氧化鎂), 耐受性可能較差;鐵鹽(右旋糖酐鐵、檸檬酸亞鐵鈉), 降磷又補(bǔ)鐵可治腎性貧血, 有一定應(yīng)用前景，交聯(lián)多聚烯丙基胺鹽酸鹽-司維拉拇(Sevelamer (Renagel), 臨床已證明是通過抑制腸道P -Na 轉(zhuǎn)運體降低磷吸收而有效降低血磷, 耐受性好, 副作用小, 無致高血鈣副作用, 是一有價值的新藥，但費用較貴，Nicerit rol(煙酸戊四醇脂):一種降脂藥, 也能抑制小腸的鈉-磷轉(zhuǎn)運體的活性, 降低血磷水平，另外還有碳酸鑭(Lanthanum -chroride -hydrate)等。1.當(dāng)?shù)外}時，在數(shù)分鐘內(nèi)可致甲狀旁腺分泌泡中PTH 釋放增加、PTH 泡內(nèi)降解下降、降解

11、片段重新利用增加及泡內(nèi)貯存PTH 動員增加, 從而使PTH 釋放增加;在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi), 低鈣可致PTH 的mRNA 轉(zhuǎn)錄增加而致蛋白合成增加, 這主要是由于PTH 基因啟動子中負(fù)性鈣反應(yīng)元轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié), 使mRNA 穩(wěn)定性加強(qiáng)所致;在數(shù)周或數(shù)月內(nèi), 低鈣可使甲狀旁腺細(xì)胞數(shù)目增多, 從而引起組織增生。2.當(dāng)血鈣 300pg/mL ，并且血總鈣 2 . 4mmol/L 及血磷1000 pg /ml 羅蓋全2. 0- 4. 0 g, 每周2次。治療期間血鈣10.2mg/ml , 血磷6.0mg/ml停用骨化三醇，血鈣在9.5-10.2mg/ml,減少含鈣的磷結(jié)合劑用量。血磷5.5-6.0mg/ml,

12、加用碳酸鈣餐中口服，iPTH下降到150 pg/ml停用羅蓋全，iPTH 在150- 300pg/ml之間，羅蓋全可維持劑量，減量或停用。 另外經(jīng)美國和日本研究，間斷性靜脈注射鈣三醇與口服沖擊治療PTH 效果相近。 使用VitD 的劑量調(diào)整： 1.PTH 低于靶目標(biāo)或血總鈣2 .4mmol/L 時, 暫?；钚訴itD , 直至iPTH 高于靶目標(biāo)或血總鈣1 .5mmol/L , 加用磷結(jié)合劑直至血磷降至1 .5mmol/L , 再用原量的活性VitD 治療。 3.如VitD 降至最低劑量, 則減為隔日1 片。注意事項:1.5 期CKD 在治療初始及加量階段:先每1 2 周檢測血鈣和磷, 1 月

13、后改每月1 次;，血PTH :前3 月每月檢測, 控制在靶目標(biāo)后每3 月一次。2.血總鈣2 .5mmol/L 時, 停用VitD3 。3.血磷1 .5mmol/L 時, 加用磷結(jié)合劑, 如高磷仍存在, 停用VitD 。4.如患者持續(xù)使用含VitD 的多種維生素,則每3 月監(jiān)測血總鈣和磷水平，每年檢測血中25(OH)VitD3 。5.血iPTH 超過靶目標(biāo)時, 應(yīng)檢測血25 - (OH)Vi tD3 的水平, 如正常, 每年監(jiān)測1 次;如25 - (OH)Vi tD3 800pg/mL , 伴高鈣和(或)高磷血癥, 且對藥物包括活性Vi tD 沖擊治療抵抗者。2.甲狀旁腺超聲、ECT 、MRI

14、檢查證明甲狀旁腺增大者。3.PTX 方式推薦用甲狀旁腺全切加自體移植術(shù), 其優(yōu)點是復(fù)發(fā)率較次全切除明顯低(5 %比25 %)。4.一般血iPTH 可在術(shù)后24 小時迅速下降至100 pg/mL , 骨痛、皮膚瘙癢明顯改善, 長期隨訪貧血、心功能、血脂均有明顯好轉(zhuǎn), 最長已達(dá)7 年以上, 效果良好。5.術(shù)后血鈣的檢測， 血離子鈣0 .9mmol/ L 或總鈣1 .8mmo/L 時, 開始以1 2mg/kg/h 元素鈣的速率靜脈補(bǔ)葡萄糖酸鈣, 使離子鈣維持在1 .2 1 .4mmo/ L 。 當(dāng)血鈣穩(wěn)定時應(yīng)逐漸減少葡萄糖酸鈣用量; 同時給予碳酸鈣1 2g/次, 3 次/天及鈣三醇0 .25 2 .0g/d , 維持離子鈣在正常范圍; 如術(shù)前使用磷結(jié)合劑, 需按血磷水平停藥或減量, 少數(shù)磷過低時, 甚至需補(bǔ)充磷制劑; 術(shù)后行無肝素血液透析1 2 周。6.手術(shù)并發(fā)癥不多見, 主要有:喉返神經(jīng)損傷;手術(shù)切除不完全, 近期內(nèi)復(fù)發(fā);全切后移植片成活不滿意, 造成低PTH 。這些在有經(jīng)驗單位多數(shù)可避免。 用無水酒精或鈣三醇作局部注射到腫大的甲狀旁腺部位, 可使腺體機(jī)化或抑制PTH 的產(chǎn)生。對于腺體輕度腫大者, 有一定療效,但復(fù)發(fā)率較高。腺體大于1cm 者, 手術(shù)為佳。1.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)在CKD 早期GFR 60ml/min 時就可有鈣磷代謝紊亂, 一直持續(xù)到CKD 5 期及長期透