解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥PPT課件

1、磷脂AAPGLTCOX脂氧酶甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAID第1頁/共83頁第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥第2頁/共83頁作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常，對正常的體溫?zé)o影響。作用于外周抑制環(huán)氧酶，對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位第3頁/共83頁解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較 不能代替嗎啡類使用它只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛無成癮作用部位：作用靶點：外周中樞環(huán)氧酶阿片受體第4頁/共83頁解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酸類苯胺類吡唑酮類阿司匹林貝諾酯對乙酰氨基酚安乃近分 類第5頁/共83頁在1838年首次從植物提取出來。1860年Ko

2、lbe合成，開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路。不久水楊酸的衍生物在臨床上使用；1875年水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛藥在臨床上使用，1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床乙酰水楊酸于1853年被合成，在1899年開始藥用。一、水楊酸類OHOHOOOHOCH3O第6頁/共83頁1、名稱：2-（乙酰氧基）苯甲酸2、性質(zhì)：(1)物理性質(zhì)：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶醋酸臭，味微酸，遇濕氣緩緩分解；微溶于水，溶于碳酸氫鈉或氫氧化鈉溶液，同時分解；OOHOCH3O乙酰水楊酸（Acetylsalicylic Acid）阿司匹林（Aspirin）12第7頁/共83頁(2)化學(xué)性質(zhì)：OOHOCH3O顯酸性（羧基）PKa=3.49

3、水解性O(shè)OHOCH3OCH3COOHOHOHO+第8頁/共83頁A、水解后，硫酸酸化析出白色水楊酸沉淀，可供鑒別。鑒別OOHOONa2CO3/H2OheatOHONaO+OHOH2SO4OHOHO第9頁/共83頁B B、加、加三氯化鐵三氯化鐵后加熱顯后加熱顯紫堇色紫堇色，可檢測水楊酸的含量可檢測水楊酸的含量第10頁/共83頁3、合成： 水楊酸與醋酐經(jīng)乙?；磻?yīng)（硫酸催化）第11頁/共83頁4、雜質(zhì)檢查：A、檢查碳酸鈉試液不溶物醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯；OHOOOOHOHOOOHOOOOOHOOOOO+OOOO第12頁/共83頁B、檢查乙酰水楊酸酐的含量；乙酰水楊酸酐：可引起哮喘、蕁

4、麻疹等過敏反應(yīng)含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響OOHOOOOOOOOOOOO+第13頁/共83頁C、水楊酸（引起變色，變色后不可使用）OHOHOOHOHOHOOOHOOOHOHOOOHOOHOHOOOOOHOHOOHOOOOOHO+or第14頁/共83頁6、應(yīng)用：A、解熱、鎮(zhèn)痛、消炎；B、抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，從而抑制血小板凝聚，防治動脈血栓和心肌梗死；C、最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預(yù)防作用。第15頁/共83頁7、不良反應(yīng)：刺激胃粘膜細(xì)胞，引起出血，還可引起阿司匹林哮喘、阿司匹林肝炎及造血和血液系統(tǒng)疾病。潰瘍病患者慎用或禁用OOHOCH3O第16頁/共83頁二、

5、苯胺類體內(nèi)代謝非那西丁乙酰苯胺對乙酰氨基酚第17頁/共83頁名稱：N-（4-羥基苯基）乙酰胺 又名：撲熱息痛性質(zhì)： 物理性質(zhì)：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，略溶于水，飽和水溶液顯酸性，溶于丙酮，易溶于熱水或乙醇；對乙酰氨基酚（Paracetamol）NHOHO第18頁/共83頁化學(xué)性質(zhì)：水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)本品在空氣中穩(wěn)定第19頁/共83頁化學(xué)性質(zhì)：水解HONHCH3OHONHCOCH3H2OHONH2ONH第20頁/共83頁遇三氯化鐵顯藍紫色，可供鑒別；鑒別反應(yīng) 第21頁/共83頁對氨基酚稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性-萘酚反應(yīng)，呈紅色HONHCH3OHClHONH

6、2HONNHONNHONaNO2-萘酚鑒別反應(yīng) 第22頁/共83頁合成HONO2Fe,HClHONH2AcOHHONHCH3O第23頁/共83頁雜質(zhì)檢查對氨基苯酚對氨基酚可與亞硝基鐵氰化鈉試液作用生成藍色配位化合物第24頁/共83頁5、代謝：NOHOOHNHOSO3HONHOGluONHOHO主要與硫酸成酯或與葡萄糖醛酸結(jié)合排出小部分形成N-羥基衍生物，為毒性代謝產(chǎn)物。引起血紅蛋白血癥，溶血性貧血和毒害肝細(xì)胞。第25頁/共83頁HONOHOONOHONOSNHOHOOHONOSGHONO肝蛋白GSHN-乙酰半胱氨酸第26頁/共83頁6、應(yīng)用:解熱鎮(zhèn)痛，無抗炎作用；常作復(fù)方感冒藥的成分之一。注意

7、：如過量服用對乙酰氨基酚，應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸來對抗。NHOHO第27頁/共83頁三、吡唑酮類NNOH3CH3CNNOH3CH3CN(CH3)2NNOH3CH3CCH(CH3)2NNOH3CH3CNCH3CH2SO3Na奎寧安替比林氨基比林安乃近4異丙基安替比林第28頁/共83頁1、名稱：化學(xué)名：（1，5二甲基2苯基3氧代2，3二氫1H吡唑4基）甲氨基甲烷磺酸鈉鹽一水合物又名：羅瓦爾精NNOH3CH3CNCH3CH2SO3NaH2O安 乃 近(Metamizole sodium)12534第29頁/共83頁2 2、性質(zhì)：、性質(zhì)： 白色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，易溶于水，略溶于乙醇

8、，白色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，易溶于水，略溶于乙醇，易氧化，需避光保存；易氧化，需避光保存；3 3、應(yīng)用：、應(yīng)用： 解熱鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛，有腎損傷有腎損傷、粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少、藥熱藥熱和和過敏過敏等等不良反應(yīng)不良反應(yīng)，僅限于其他藥，僅限于其他藥物難以控制的高熱。物難以控制的高熱。第30頁/共83頁第二節(jié) 非甾體抗炎藥第31頁/共83頁治療如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病的藥物。炎癥：機體對感染的一種防御機制，主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛、發(fā)熱、功能紊亂。炎 癥第32頁/共83頁甾體抗炎藥 第33頁/共83頁非甾體抗炎藥3,5-吡唑烷二酮類芬那酸類吲

9、哚乙酸類芳基烷酸類COX-2抑制劑類分類1,2-苯并噻嗪類第34頁/共83頁一、3，5-吡唑烷二酮類NNOOC4H9保泰松NNOH3CH3C安替比林1234512345有胃腸道副作用及過敏反應(yīng)對肝臟及血象有不良的影響年由瑞士科學(xué)家合成，解熱鎮(zhèn)痛作用弱，抗炎作用強，還可促進尿酸排泄，臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)。第35頁/共83頁NNOOC4H9HO體內(nèi)代謝羥基保泰松羥步宗NNOOC4H9H12345保泰松NNOOONNOO-酮基保泰松非普拉宗第36頁/共83頁酸性 NNOOC4H9HONHHNOOHRNHHNOOR+HNHHNOORH+3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系

10、易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第37頁/共83頁鑒別 NNOOHOHNNHOHOHOOOHHONH2NH2NHHONH2+芳伯胺反應(yīng)第38頁/共83頁體內(nèi)代謝 第39頁/共83頁羥步宗 oxyphenbutazoneNNOOC4H9HO12化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮345作用：消炎，抗風(fēng)濕。第40頁/共83頁OOHOCH3O鄰氨基苯甲酸類(芬那酸類）COOHNHArH3CCH3ClCH3ClClCF3Ar =甲芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸第41頁/共83頁生物電子等排原理生物電子等排原理生物電子等排體（生物電子等排體（isostereisostere）

11、 經(jīng)典的電子等排體：具有相同總數(shù)外層電子（同價）的原子或原子團。經(jīng)典的電子等排體：具有相同總數(shù)外層電子（同價）的原子或原子團。 非經(jīng)典的電子等排體：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，能夠產(chǎn)生相似的生物非經(jīng)典的電子等排體：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，能夠產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團。活性的相同價鍵的基團。第42頁/共83頁經(jīng)典的電子等排體置換：經(jīng)典的電子等排體置換：經(jīng)典的電子等排體包括經(jīng)典的電子等排體包括（1 1）一價電子等排體：如鹵素和）一價電子等排體：如鹵素和XHnXHn基團，基團，X XC C、N N、OO、S S。（2 2）二價電子等排體：如）二價電子等排體：如R-O-RR-O-R、R-NH

12、-RR-NH-R、R-CHR-CH2 2-R-R、R-Si-RR-Si-R。（3 3）三價電子等排體：如）三價電子等排體：如-N=-N=、-CH=-CH=。（4 4）四價電子等排體：）四價電子等排體：=C=C=、=N=N=、=P=P=。第43頁/共83頁非經(jīng)典的電子等排體置換：非經(jīng)典的電子等排體置換： （1 1）基團的倒轉(zhuǎn)）基團的倒轉(zhuǎn)（2 2）極性相似基團的置換）極性相似基團的置換（3 3）范德華半徑相似原子的置換）范德華半徑相似原子的置換（4 4）開鏈成環(huán)）開鏈成環(huán)（5 5）分子形狀相似）分子形狀相似第44頁/共83頁甲芬那酸 mefenamic acidOOHHN化學(xué)名：2-（2，3-二甲

13、基苯基）氨基苯甲酸第45頁/共83頁 苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面結(jié)構(gòu)特點由于位阻可能更適合于抗炎藥物受體的要求OOHHN第46頁/共83頁OOHHNOOGluHNOOHHNOHOOGluHNOHOOHHNOHO體內(nèi)代謝第47頁/共83頁OOHHN將N原子用O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置換則活性降低將氨基移到羧基的對位或間位，則活性消失構(gòu)效關(guān)系第48頁/共83頁這類藥物都具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但副作用多，主要是胃腸道反應(yīng)、皮疹、貧血，偶有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。臨床應(yīng)用第49頁/共83頁5-羥色胺色 氨 酸可能是炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)，體內(nèi)的生物來源與色氨酸有關(guān)。

14、風(fēng)濕痛患者體內(nèi)的色氨酸水平較高。吲哚乙酸類發(fā)現(xiàn)沈宗瀛第50頁/共83頁化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸又名：消炎痛吲哚美辛 IndometacinNOCH2COOHCH3OClH3C3125第51頁/共83頁性質(zhì)酸性 pKa= 4.5空氣中穩(wěn)定，對光敏感水解性強酸或強堿NH3COCH2COOHCH3HCOOHCl+1253NH3COCH3CH3H- CO2NH3COCH2COOHCH3OCl第52頁/共83頁鑒別：本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色NOCH2COOHCH3OClH3C第53頁/

15、共83頁體內(nèi)代謝口服吸收迅速NOCH2COOHCH3OClH3C結(jié)合、水解、脫甲基第54頁/共83頁合成第55頁/共83頁應(yīng)用最強的前列腺素合成酶抑制劑之一，藥效強于阿司匹林和保泰松，主要作為對水楊酸類不耐受、療效不顯著時的替代藥，是治療強直性脊椎炎的首選藥物，也可用于急性痛風(fēng)和炎癥發(fā)熱；具有誘導(dǎo)慢粒白血?。–ML)細(xì)胞凋亡并抑制其增殖的作用，有望成為治療白血病的新藥。第56頁/共83頁主要為胃腸副作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)影響顯著，精神病患者、老年人慎用，孕婦、哺乳期婦女、兒童及消化道潰瘍和阿斯匹林過敏者慎用。副作用不是對抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成作用機理

16、 第57頁/共83頁比吲哚美辛不良反應(yīng)少，臨床用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?？寡谆钚员冗胚崦佬翉?，毒性較低。本類藥物NOCH2COOHCH3OClH3CFCH2COOHCH3SO舒林酸NCOCH2COOHCH3OH3CN3齊多美辛第58頁/共83頁 發(fā)現(xiàn)：在研究某些植物生長刺激素時，發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和萘乙酸等芳基乙酸類化合物具有消炎作用，在研究芳基烷酸類化合物的結(jié)構(gòu)與作用的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團可使消炎作用增強。 4-異丁基苯乙酸CH2COOH芳基丙酸類第59頁/共83頁化學(xué)名：甲基4（2甲基丙基）苯乙酸又名：異丁苯丙酸布洛芬 ibuprofenOHH3CCH3CH3O第60頁/共83

17、頁代謝OHH3CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHOHHOH2CCH3CH3OOHHOOCCH3CH3OH3COHOCH3CH3OH12第61頁/共83頁合成H2CCHCH3Na-CCH3COClAlCl3OClCH2COOC2H5CH3CH2ONaOOO1.NaOH2.HCl1.AgNO3,OH-2.H+OHOHO縮水甘油酯反應(yīng)，Darzens反應(yīng)第62頁/共83頁應(yīng)用：本品的消炎鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿斯匹林，廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、炎紅斑狼瘡、咽喉炎及上呼吸道感染等癥。注意：本品使用外消旋體，但藥理作用來自于S(+)異構(gòu)體。在體內(nèi)，R(-)異構(gòu)體可以部分轉(zhuǎn)化為S

18、(+)異構(gòu)體。OHH3CCH3CH3O第63頁/共83頁OHO*CH3FOHCH3OO*酮洛芬氟比洛芬吡洛芬吲哚洛芬OHO*CH3NO其他芳基丙酸類藥物OHOCH3NCl*第64頁/共83頁OHO*CH3ArX構(gòu)效關(guān)系-甲基乙酸側(cè)鏈以S-（）構(gòu)型的異構(gòu)體消炎作用較強X以非共平面間位的F、Cl取代活性較好對位可以是烷基、芳基、脂環(huán)等第65頁/共83頁名稱：（）甲基6甲氧基奈乙酸萘普生 naproxenOOHOH123456第66頁/共83頁代謝葡萄糖醛酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合去甲基產(chǎn)物酚羥基葡萄糖醛酸結(jié)合酚羥基硫酸結(jié)合H3COOHCH3O第67頁/共83頁臨床用其S（+）異構(gòu)體本品適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類

19、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎及急性痛風(fēng)等疾病。應(yīng)用OOHOH第68頁/共83頁OO奈丁美酮OOHO代謝前藥非酸性非甾體抗炎藥胃腸道刺激作用很小第69頁/共83頁NHClClCOONa雙氯芬酸鈉 diclofenac sodium名稱：2（2，6二氯苯基氨基）苯乙酸鈉苯乙酸類第70頁/共83頁作用機制抑制環(huán)氧花生四烯酸環(huán)氧酶系統(tǒng)，導(dǎo)致前列腺素和血小板生成的減少抑制脂氧酶，從而抑制白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放和刺激花生四烯酸的再攝入NHClClCOONa第71頁/共83頁抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用很強。具有不良反應(yīng)少、劑量小、個體差異性小等優(yōu)點。臨床主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、癌癥和術(shù)后疼痛及各種

20、原因引起的發(fā)熱。作用NHClClCOONa第72頁/共83頁吡羅昔康 piroxicamOHSNNHCH3OOON1，2-苯并噻嗪類（昔康類）名稱：2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物123458第73頁/共83頁OHSNNHOOONH+O-SNNHOOONOSNNHOOONOSNNOOONH性質(zhì)顯酸性第74頁/共83頁消炎活性與吲哚美辛相當(dāng)，鎮(zhèn)痛作用比吲哚美辛弱，用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，半衰期長，一天服藥一次即可。代謝體內(nèi)代謝主要生成吡啶環(huán)羥基化產(chǎn)物，所有代謝產(chǎn)物失活。作用第75頁/共83頁OHSNNHCH3OOOSNOHSNNHCH3OOOONCH3OHSSNNHCH3OOONOHSNNHCH3OOOSNCH3舒多昔康伊索昔康替諾昔康美洛昔康OH1234567SNNHR1OOO8R本類藥物第76頁/共83頁OH1234567SNNHR1OOO8RR1為甲基時活性最強，R可以是芳環(huán)或芳雜環(huán)。此類藥物一般顯酸性，芳雜環(huán)取代時的酸性