中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導原則

1、屮藥、大然藥物治療尅心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導原則fi錄一、概述二、臨床研究要點（一）臨床定位（二）試驗分期（三）診斷標準（四）受試者選擇（五）屮止/退出標準（六）對照選擇（七）療程與觀察時點設計（八）有效性評價（九）安全性評價（十）合并用藥（十一）試驗的質(zhì)量控制（十二）統(tǒng)計方法（十三）隨訪三、名詞解釋四、參考文獻五、附錄（一）中醫(yī)證候診斷標準（二）治療心絞痛速效藥物評定標準（三）中醫(yī)證候療效判定標準六、著者中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導原則一、概述冠心病心絞痛是山于冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈功能性改變（痙攣）導致心肌暫時性 缺血、缺氧而引起的發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨

2、床綜合征。木指導原則將心絞痛 分為穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性，臨床上亦有按照勞力性心絞痛和自發(fā)性心絞痛分類。中醫(yī)認為，冠心病心絞痛按其癥狀表現(xiàn)當屬于胸痹、心痛等病證范疇。通常山于年老、 飲食不節(jié)、過食肥甘厚膩、長期起居不當，或情志不暢而致寒、痰、瘀、虛等引起心脈閉阻 出現(xiàn)胸悶、胸痛等癥。臨床常見心血瘀阻證、氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、痰阻心脈證等證。本指導原則用于指導中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究的試驗設計。山于穩(wěn)定 性心絞痛和不穩(wěn)定性心絞痛的病理機制冇很大區(qū)別，癥狀表現(xiàn)、病情、治療原則、預后均不 同,故臨床試驗應分別設計觀察。本指導原則重點闡述穩(wěn)定性心絞痛，簡要介紹不穩(wěn)定性心絞 痛。研究者應根據(jù)法

3、規(guī)與技術(shù)要求，結(jié)合中藥、天然藥物的組方特點、臨床前研究結(jié)果，確 定臨床試驗目的。根據(jù)試驗目的，依據(jù)臨床研究i般原則，結(jié)合試驗藥物及冠心病心絞痛的 適應癥特點，確定藥物的安全性、有效性觀察重點，進行臨床試驗設計。研究應以安全性和 冇效性為綱，貫穿整個冃標適應癥研究的始終，使新藥研究整體性增強，符合藥品研發(fā)規(guī)律。二、臨床研究要點新藥臨床試驗的主要目的是通過不同的臨床試驗探索或者確證新藥對1=1標適應癥的一 個或幾個方面的作用，得出藥物冇效性和安全性證據(jù)。不同約物冇著不同的谿理作川特點、 不同的研究基礎和背景,同時研究過程中又冇著不同的研究階段、分期，因此每個獨立的臨 床試驗均需確定不同的試驗目的以

4、用于回答不同的臨床問題。山于試驗目的不同，臨床試驗 設計也會冇很大區(qū)別。因此臨床試驗前，應充分了解藥物處方特點、研究基礎、研究背景、研究階段、研究 分期以及疾病的特點和臨床實際同時，在考慮臨床試驗難易程度和臨床可操作性的基礎上, 確定合理的臨床試驗冃的。根據(jù)試驗冃的，確定科學、合理和可行的臨床試驗方案。臨床試 驗設計應注重觀察試驗藥品在同類藥物中的作用特點，體現(xiàn)藥物上市價值。（一）臨床定位冠心病心絞痛臨床治療的主要1=1的冇：迅速緩解心絞痛急性發(fā)作；減少心絞痛的發(fā)作頻 率、減輕疼痛程度，改善相關(guān)癥狀和中醫(yī)證候;預防心肌梗死等心血管事件發(fā)生。其根木h 的是提高患者生存質(zhì)量、延長生存期、捉高生存率

5、。1. 定位于迅速緩解心絞痛急性發(fā)作的試驗，前期研究資料應提示試驗藥物冇足夠的生 物活性、作用強度。鑒于該階段病情較重和危急，潛在嚴重后果（心肌梗死或死亡），若試 驗藥物不能在較短時i'可內(nèi)起效，則需及時退出臨床試驗，改用公認有效的救治措施。此類試 驗應在具冇相應急救捲施，保證安全的條件下進行。2. 定位于減少心絞痛的發(fā)作頻率、減輕疼痛程度，改善相關(guān)癥狀和中醫(yī)證候的試驗， 應根據(jù)處方藥物的特點及心絞痛的病情，特別是心絞痛的發(fā)作頻率的不同，設計足以支持其 療效評價的試驗療程。在早期的探索性研究屮，建議選擇病情較輕的患者，在符合倫理學原 則的棊礎上，采用安慰劑對照。3. 若針對減少心血管事

6、件終點指標，需要有足夠多的病例數(shù)和較長的試驗療程。穩(wěn)定性心絞痛和不穩(wěn)定性心絞痛的病理機制不同，癥狀表現(xiàn)、病情、治療原則、預后區(qū)別很 人，臨床試驗應分別設計與觀察，試驗結(jié)來分別統(tǒng)訃。出于對安全性的考慮，建議首先研究 試驗藥物對穩(wěn)定性心絞痛的療效，初步了解藥物的牛物活性后，再用于不穩(wěn)定性心絞痛適應 癥的研究。不穩(wěn)定性心絞痛的臨床試驗一般應在基礎治療的基礎上采取加載治療的試驗設 計。（二）試驗分期不同試驗分期需要解決的問題不同，試驗目的有所區(qū)別，臨床試驗設計不同。i期臨床試驗：試驗藥物預期用于冠心病患者，故一般認為可能具冇心血管活性。在進 行常規(guī)觀察項目（如耐受性、藥代動力學）的同吋，應關(guān)注藥物心血

7、管系統(tǒng)活性的觀察。應 詳細觀察心率、血壓、心電圖，必要時增加觀察時點，并可考慮超聲心動圖以及凝血時間、 血流動力學等各項相關(guān)指標的觀察。若試驗結(jié)果出現(xiàn)難以解釋的現(xiàn)象，必要吋，在符合倫理學原則的基礎上增加女慰劑對 照，采用隨機雙盲試驗設計，進行比較性試驗，以獲得更準確的信息。ii期臨床試驗：作為探索性試驗階段，可冇多個研究hl的，如中醫(yī)證候、劑量、療程探 索研究。臨床試驗有效性研究應遵循山易到難的原則，可首先考慮觀察心絞痛分級低的患者, 對藥物療效有初步認知后，再考慮納入心絞痛分級高的患者。iii期臨床試驗：作為確證性試驗階段，在hl標適應癥范圍、劑雖棊木確定的棊礎上，可 以適當擴大人群的年齡、

8、合并癥等試驗范圍。一般應符合隨機、雙廿、對照的試驗設計要求。 冠心病患者多為老年人，在保證安全和符合倫理學的情況下，允許iii期臨床試驗適當向老年 患者放寬年齡限制。（三）診斷標準1 西醫(yī)診斷必須有明確的診斷依據(jù)。診斷慢性穩(wěn)定性心絞痛可參考中華更學會心血管病學分會頒布的慢性穩(wěn)左性心絞痛診 斷與治療指南。診斷不穩(wěn)定性心絞痛可參照小華醫(yī)學會心血管病學分會頒布的不穩(wěn)定性心絞痛和非s t段抬高心肌梗死診斷與治療指南。2 .中醫(yī)證候診斷屮藥復方制劑中醫(yī)證候的選擇應符合方證相應的基本原則。按照權(quán)威、公認的原則選樣 中保證候診斷標準。冃前仍可參考2002年中藥新藥臨床研究指導原則的中醫(yī)證候診斷 標準（見附錄

9、1） o亦可根據(jù)藥物的特點、目標適應癥特點，依據(jù)中醫(yī)理論h行制定，但應提供科學性、合理性 依據(jù)，并具冇臨床實際可操作性。（四）受試者選擇1. 納入標準根據(jù)試驗冃的，處方特點及臨床前試驗結(jié)果制定合適的納入病例標準，包括冠心病的分 型、分級、中醫(yī)證候、危險分層等。所有的病例選擇應符合倫理學要求。應注意患者的年齡 要求。2. 排除標準排除標準需根據(jù)藥物的特點、目標適應癥的情況，考慮有效性、安全性及倫理學等因素 合理制定。一般應排除合并嚴重心臟病、惡性高血壓、嚴重心衰、嚴重心律失常、介入治療后3 個月內(nèi)、應用心臟起搏器者；排除影響心電圖st-t改變的其他原因，如心肌肥厚、左束支 傳導阻滯、洋地黃藥物影

10、響、電解質(zhì)紊亂等。有冠狀動脈疾病以外的病變引起的胸痛、在試 驗前數(shù)刀冇過心肌梗死（至少三個刀）及冇梗死前癥狀的也應排除。若以冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛作為研究對象，應排除靜息吋有心絞痛發(fā)生患者。運動 試驗應注意禁總癥。不穩(wěn)定性心絞痛除排除以上人酬外，尤英應鑒別心肌梗死前期的癥狀。（五）中止/退出標準根據(jù)冠心病心絞痛疾病特點，制定嚴格的試驗中止標準和緊急處理措施，尤其是運動試 驗應具有針對性。急性心絞痛發(fā)作一般在應用硝酸酯類制劑后35分鐘內(nèi)緩解。在緩解急性心絞痛發(fā)作 的藥物研究中，應密切觀察患者服藥后的反應，如不能及吋緩解，應考慮是否為藥物的療效 不住，或者為心肌梗死前期癥狀，必要時退出試驗，并進

11、行相應的緊急處理，保證受試者安 全。（六）對照選擇冠心病心絞痛適應癥臨床試驗的對照選擇非常重要，應按照試驗設計的要求選擇。 陽性對照藥應為己知的有效藥物，可在國家標準所收載的同類病證藥物屮擇優(yōu)選用。應選擇 經(jīng)過嚴格臨床試驗驗證，具冇明確的安全性、冇效性研究數(shù)據(jù)的藥物。對于緩解急性心絞痛發(fā)作的藥物研究，應以硝酸酯類制劑作為陽性對照藥。對于限定于冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛分級i、ii級的患者，在短效抗心絞痛制劑的基 礎治療下，用安慰劑對照是可行的。冠心病患者易發(fā)生猝死，應具備相關(guān)搶救措施，試驗設計過程中一定要做好知情同意。（七）療程與觀察時點設計根據(jù)臨床試驗冃的，藥物處方特點和給藥途徑，設定合理的療

12、程和觀察時點。定位于迅速緩解心絞痛急性發(fā)作的試驗，可考慮短期研究,-個觀察周期一次用藥。在 發(fā)作開始的510分鐘內(nèi)以分鐘為單位作為觀察時點。每例患者需要重復十個觀察周期。定位于減少心絞痛的發(fā)作頻率、減輕疼痛程度，改善相關(guān)癥狀的試驗，應根據(jù)心絞痛發(fā) 作次數(shù)、頻率選擇合理的療程。若以冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛為目標適應癥，一般研究可 持續(xù)48周，以周為單位作為觀察時點。若針對減少穩(wěn)定性心絞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等終點指標，應冇足夠氏的療 程，一般以月為單位作為觀察吋點。針刈不穩(wěn)定性心絞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等 終點指標，療程可能相對縮短。觀察時點應根據(jù)病情的程度確定。（八）冇效性評價

13、根據(jù)臨床試驗目的確定臨床試驗的主要療效指標和次要療效指標。1. 疾病療效評價定位于迅速緩解心絞痛急性發(fā)作的試驗，一般應重點評價用藥后心絞痛緩解時間，并配 合心絞痛發(fā)作持續(xù)時i'可、心絞痛疼痛程度、心電圖改善情況等觀察。速效藥物的療效評價可 采用2002年中藥新藥臨床研究指導原則的療效評價標準（見附錄2） o以冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛癥狀改善為冃標適應癥的臨床試驗一燉應重點評價運動 負荷試驗的運動耐受量及抗心肌缺血效果、心絞痛分級的變化、硝酸酯類藥物使用量等。平板運動試驗用于評價試驗藥物對患者運動耐受雖及抗心肌缺血效果，病例數(shù)應符介統(tǒng) 計學的要求。其評價指標包括總運動吋間、代謝當量（me

14、ts）、出現(xiàn)st段壓低1.0mm的 時間（心前區(qū)導聯(lián)st段壓低1.0mm）、心絞痛出現(xiàn)時間、st段壓低的最人幅度、血壓心 率乘積（sbp xhr）以及duke活動平板評分等。2. 中醫(yī)證候療效評價按照小藥申報的品種，應對中醫(yī)證候療效進行評價。屮醫(yī)證候療效為復合性指標，包括主癥 和次癥共同積分的改變。應重視各指標的權(quán)重值的合理確定。中醫(yī)主癥（胸痛、胸悶）應為 主要療效指標，其余如口唇紫暗、疲倦乏力、畏寒肢冷、腰膝酸軟、自汗、不寐等為次要指 標。冃前中醫(yī)證候的改善多采用雖表的方式進行評價。這種評價方法在中醫(yī)療效評價方面已 達成共識并廣泛應用，且起到了積極的作用。鑒于中醫(yī)證候研究的復朵性以及量表學的

15、基本 要求，建議選擇經(jīng)過信度、效度驗證的小醫(yī)證候評價量表。中庾證候療效評價標準冃前仍可參考2002年中藥新藥臨床研究指導原則的療效評 價標準（見附錄3）。3. 住活質(zhì)量評價生活質(zhì)量是一個全面反映藥物作用的綜合指標，可根據(jù)臨床試驗h的加以選擇采用。西 雅圖心絞痛調(diào)査（seattle angina questionnaire ,saq）是國內(nèi)使用較多的冠心病心絞痛 特異性功能狀態(tài)及生活質(zhì)量a測量表，其內(nèi)容主要包括軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定程度、 心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意程度和疾病主觀感受等5方面，能從一定程度反應受試者生活質(zhì) 量狀況。（九）安全性評價首先應關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率

16、、血壓），血、尿、便常規(guī)，川:、 腎功能和心電圖等安全性指標。應根據(jù)試驗fi的的不同，設計訪視的時點。每個試驗均應根據(jù)處方特點、臨床両毒理試驗結(jié)來、目標適應癥特點等選擇具有針對性 的安全性評價指標。根據(jù)屮醫(yī)理論，著重觀察可預期的不良反應，如處方屮含有活血化瘀的 藥物，宜考察凝血指標；如臨床前研究提示對某個臟器有損害，則應注意設計針對該臟器的 安全性指標，必耍時增加檢查項fi,如b超等；考慮到心血管藥物的特點，必要吋應關(guān)注q t間期等指標。特殊劑型應設計相應的安全性評價項冃，如中藥注射劑尤其應注意觀察生命體征、過敏 反應和局部刺激性等。由于冠心病心絞痛有發(fā)牛急性心肌梗死和猝死等嚴重不良事件的可能

17、，故需密切觀察病 情，及時妥善處理并上報冇關(guān)部門。雖然運動負荷試驗作為一項可靠、易行的輔助檢查手段對評價冠狀動脈病變程度具冇重 要的指導意義。但是，運動負荷試驗也具有較高的風險性，可能誘發(fā)急性心肌梗死，其至發(fā) 牛心臟性猝死。因此，必須認真評價運動負荷試驗的適應癥，特別要注意平板運動試驗的禁 忌癥，以免發(fā)生意外。試驗過程中應加強對受試者的保護。試驗過程屮若出現(xiàn)不良事件和實驗室指標的異常，應及時觀察患者伴隨癥狀，并及時復 查、跟蹤，分析原因。注重合理地報告不良反應。報告的方式可參考中藥、天然藥物臨床試驗報告撰寫原則。關(guān)注臨床試驗結(jié)束后患者治療方案的合理設計，如應關(guān)注后續(xù)的治療藥物和應用劑量, 了解

18、試驗藥物是否可突然停藥，以保證受試者安全。（十）合并用藥冠心病患者多合并高血壓、高脂血癥、糖球病等，應注意評價合并用藥對試驗藥物療效 和安全性的影響。明確規(guī)定對冇效性和安全性評價冇影響的不應使用的中、西藥物。對于穩(wěn)定性心絞痛緩解癥狀為試驗目的的臨床試驗，可以選擇阿司匹林、他汀類、血管 緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（acei）、血管緊張素ii受體拮抗劑（arb）藥物。除非加載試驗， 受試者不應使用長效硝酸酯類、卩受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等。為保證受試者女全，該目標適應癥在試驗過程中可以應用短效硝酸酯類制劑（包括安慰 劑對照試驗），但應注意如實詳細進行記錄，研究者應考慮統(tǒng)一提供同一來源的短效硝酸酯 類制劑。

19、試驗結(jié)束時，應分析短效硝酸酯類制劑對藥物療效評價的影響。（十一）試驗的質(zhì)屋控制冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛的嚴重程度與患者?；罘绞接忻芮嘘P(guān)系，若試驗詢與試驗吋 患者活動量有較人的變化，則可影響對患者病情的客觀判斷。因此，在臨床試驗過程屮，應 保持試驗前后每天活動量相對-致，注意?；罘绞綄Ο熜гu價的影響，保證組間可比性，以 避免活動量的不同而影響療效評價。對于需要主觀評價的指標，質(zhì)屋控制至關(guān)重要。建議臨床試驗前對評價者進行一致性的 培訓。若在試驗的某個階段（如探索性試驗階段）未采取盲法設計，應著重注意保證評價者 與數(shù)據(jù)分析者均處于盲態(tài)，降低偏倚性。該類患者通常在試驗前服用英他治療冠心病心絞痛的藥物。

20、故在符合納入標準后，根據(jù) 設計要求設計導入期（見名詞解釋2）,以消除己經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達到穩(wěn)定 基線水平的目的。導入期的周期應與已服用藥物的半衰期有關(guān)。運動試驗應遵循統(tǒng)一的sopo（十二）統(tǒng)計方法應符合統(tǒng)計學的一般要求。病例數(shù)的設計應根據(jù)統(tǒng)計學和法規(guī)的要求計算。（十三）隨訪根據(jù)試驗目的的不同，決定是否進行隨訪以及隨訪的方式、時點、內(nèi)容等。若以心血管 事件為主要療效指標，有必要進行長期隨訪。三、名詞解釋1. 加載試驗：在使用安慰劑的對照試驗小，設計方案為所有受試者在接受標準療法的 :基礎上，試驗組加用試驗藥物，對照組加用模擬試驗藥的安慰劑。這種試驗稱為加載試驗a dd-on） o2.

21、 導入期：有些藥物研究，受試者在進入臨床試驗前需有-個導入期。其目的在于消 除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用和穩(wěn)定棊線水平。導入期的氏短應根據(jù)試驗h的、試驗藥物、 適應病癥或已進行藥代動力學研究藥物的半衰期來確定。導入期可使用安慰劑。四、參考文獻1. 小藥新藥臨床研究指導原則衛(wèi)生部1993年2. 中藥新藥臨床研究指導原則（試行）中國庚藥科技出版社2002年3. 中華醫(yī)學會心血管病學分會.中華心血管病雜志編輯委員會.慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷 與治療指南中華心血管病雜志.2007, 35（3）： 1932064 歐洲治療心絞痛藥品臨床試驗指導原則5.日本治療心絞痛藥甜臨床試驗指導原則6.2002aha慢性穩(wěn)泄型心絞痛治療指南7.spcrtus ja, winders ja, dewhurst ta, ct al. development and evaluation of the sc attle angina questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease. jam coll cardiol, 1995, 25(2): 333341&王永炎.中醫(yī)內(nèi)科學【m】,上海：上?？茖W技術(shù)出版社,1997： 108-117五、附錄附錄1：