間質性肺疾?。翰∏樵u估及分期系統(tǒng)

1、間質性肺疾病：病情評估及分期系統(tǒng)在間質性肺疾病（Interstitial lung diseases，ILD）的評估過程中，臨床醫(yī)生需根據(jù)患者疾病的嚴重程度作出治療決策。對 ILD 疾病嚴重程度進行量化，找到一個可靠的預后評估方法，有至關重要的臨床意義。在過去的一個世紀，人們曾試圖在基線時對 ILD 患者的疾病嚴重程度進行量化，并在隨訪時對病情變化進行監(jiān)測。但 ILD 疾病和患者特異性因素相關的異質性，妨礙了這類量化和監(jiān)測方法的開發(fā)。此前，相關研究側重使用何種疾病嚴重程度閾值，來識別那些具有較高死亡風險的患者。而最近十年的研究，則集中于具有預后意義的復合生理指數(shù)（Complex physiol

2、ogical index，CPI）和分期系統(tǒng)方面。這些最新研究發(fā)現(xiàn)，與單變量指標分析相比較，新的 CPI 和分期系統(tǒng)，可以更準確地反映患者的疾病嚴重程度、混雜共存疾?。ㄈ绶胃哐獕?、肺氣腫）所起的作用，并能可靠預測患者的生存狀況。此外，最新研究還發(fā)現(xiàn)，一個適用于區(qū)分不同亞組 ILD 患者的多信息分級系統(tǒng)，或能在不久的將來，從根本上改變 ILD 目前的臨床實踐及其研究策略。IPF 的多因素分期指數(shù)在所有的 ILD 中，特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF ）具有最高的死亡率。多個獨立的因素已被確定為 IPF 的預后指標，而且，有大量

3、研究已經(jīng)提出，應采用多因素指標來實現(xiàn)其疾病過程的更精確預測。目前，有多種預后因素已被用作了多維評分系統(tǒng)的組成部分，其中包括年齡、性別、肺功能檢測（Pulmonary function test，PFT）指標（包括縱向趨勢），  高分辨率 CT（HRCT ）上的疾病程度、運動試驗（6 分鐘步行試驗）和呼吸困難評分等。IPF 分期促進了疾病進程預測的可靠性，并進而使以下多種臨床決策得以規(guī)范和優(yōu)化，其中包括患者是否應進入 IPF 試驗、未來的相關研究應如何設計，以及何時推薦患者進行肺移植等。King 等提出了一種可用于預測新診斷 IPF 生存狀況的臨床 - 影像 - 生

4、理學評分系統(tǒng)。但該方法中多個變量之間的共線性（如肺總容量和 FVC）、相關評分的復雜性、以及需使用心肺運動試驗等局限性，限制了該評分系統(tǒng)的臨床適用。隨后，Wells 等根據(jù)肺功能指標與 HRCT 顯示的疾病程度之間的關系，推導出一種 CPI 指數(shù)。他們利用多變量分析，將大量的 PFT 變量與 HRCT 上看到的疾病程度進行了擬合，從而使該 CPI 只包含了肺活量和 DLco 指標，并具有了簡單易用的重要優(yōu)勢。該 CPI 指數(shù)的公式為：CT 上的疾病程度 = 91（0.65 × DLco 百分比預測值）（0.53 × FVC 百分比預測值）（0.34 × FEV1

5、百分比預計值）?，F(xiàn)已證明，與單純使用 PFT 變量（包括在最大運動時的氧減飽和度水平）或臨床 - 影像 - 生理評分（初始和修正版）相比較，該 CPI 指數(shù)在預測患者的死亡率方面更為準確。而且，該 CPI 指數(shù)還有一個重要優(yōu)點，就是可用其評估 IPF 患者所并存的肺氣腫狀況。然而，PFT 和復合指數(shù)仍然存在以下局限性。也就是在作為連續(xù)變量時，其不能區(qū)分具有較高和較低不良結局風險的離散患者。所以，Egan 等提出以 39%DLco 預測值的閾值，來區(qū)分 ILD 疾病的局限性和廣泛性。他們主張，低于該閾值的患者應考慮接受肺移植。而當 DLco 低于 35% 預測值時，IPF 和纖維化性非特異性間質

6、性肺炎（Nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）的預后之間，即不存在差異。此外，DLco 低于該閾值與患者在活檢時的并發(fā)癥風險增加相關，而且這類患者的活檢結果預后價值有限。盡管還沒有進一步的證據(jù)可驗證基于 DLco 和 FVC 所區(qū)分出的局限性和廣泛性 ILD 疾病之間的差異。但 35%Dlco 預測值和 50%FVC 預測值的閾值，仍廣泛用于 IPF 臨床試驗的受試者排除標準。Ley 等開發(fā)了一個可預測 IPF 患者死亡率的多維評分和分級系統(tǒng)，并稱之為 GAP（性別、年齡、生理學指標）。研究者將相關患者分為推導隊列（n = 228）和 2 個驗證隊列（

7、n = 330 和 325），并確定了四個用于預測患者生存率的獨立預測因素：年齡、性別、FVC 占預計值百分比和 Dlco 占預計值百分比。隨后，他們使用這些變量開發(fā)出了用于患者個體風險計算和 IPF 分級的 GAP 系統(tǒng)（表 1）。而該系統(tǒng)預測患者生存時的 C - 指數(shù)，在推導和驗證隊列中分別為 70.8 和 69.1。表 1. 多維 GAP 指數(shù)和分期系統(tǒng)                                 

8、  預測因子                         得分G                                   性別                    

9、;                   女性                                  0                                &

10、#160;     男性                                  1A                                  年齡，歲        

11、                                60                                 0                    &#

12、160;                  61 - 65                            1                                    &

13、#160;  > 65                                 2P                                生理學指標             &

14、#160;                      FVC，% 預計值                                    > 75                      

15、;             0                                    50 - 75                              1    &#

16、160;                               < 50                                   2                 

17、                   DLco，% 預計值                                    > 55                           &

18、#160;       0                                    36 - 55                               1        

19、0;                           < 35                                    2                    &#

20、160;               不能進行                            3                                      最大總得分 

21、0;                     8分期                                     II                          III得

22、分                0 - 3               4 - 5                     6 - 8死亡率 1 年                5.6          

23、       16.2                       39.22 年               10.9                 29.9                    

24、;   62.13 年               16.3                 42.1                       76.8總得分（范圍，0 - 8）為以下各變量之和：性別、年齡、兩肺的生理學變量（FVC 和 Dlco）。Dlco無法進行類別，包括了那些癥狀和肺功能不適合進行 Dlco 檢查的患者

25、。根據(jù)總評分，患者可分為 I 期（0 - 3 分）、II 期（4 - 5 分）或 III 期（6 - 8 分）。下方為 GAP 模型預測的 1 年、2 年和 3 年死亡率。其他慢性 ILD 的多維分期指數(shù)對于非 IPF 慢性 ILD 而言，HRCT 掃描與肺功能檢查聯(lián)合評估，已分別被用于結節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥和其他形式結締組織病所致 ILD 患者的分期。肺結節(jié)病是最常見的一種 ILD，且大多為良性自限性病程。但一些患者也可表現(xiàn)為慢性過程，并有很高的致殘率和死亡率。一些研究已報告了與結節(jié)病相關的預后因素，如肺動脈高血壓、FVC 下降和影像學顯示存在肺纖維化等。雖然對于 IPF 的預后，已

26、經(jīng)有了可靠的算法，但對于肺結節(jié)病，目前并沒有可靠的算法。由 Walsh 等推導（n= 251）并外部驗證（252 名患者）的分期系統(tǒng)，是將 CPI 和兩個 HRCT 變量整合成為一個簡單的分期系統(tǒng)。其可以為肺結節(jié)病患者提供預后方面的分析。在測試隊列中，CPI 是最強的死亡率預測因子。他們認定的 CPI 最優(yōu)閾值是 40 單位（CPI40）。通過聯(lián)合 CPI40、主肺動脈直徑與升主動脈直徑比（MPAD/AAD）以及 20% 的纖維化程度閾值等 3 種指標所形成的這種分期算法，與這些指標單獨應用相比較，對患者死亡率預測的準確性明顯提高。因此，在臨床實踐和臨床試驗的患者招募工作中，這種模型或是對結節(jié)

27、病患者進行危險分層時預測其預后的一種可靠方法。肺部疾病是系統(tǒng)性硬化癥（Systemic sclerosis ，SSc）患者死亡的主要原因。此類患者的肺部受累一般是通過肺功能檢查和 HRCT 評估。而準確的預后評估，有助于選擇出那些可能受益于治療的更高風險患者。為了構建一個便于使用的 SSc 相關性 ILD（SSc-ILD）預后算法，Goh 等整合了 215 例 SSc-ILD 患者的 PFT 和 HRCT 變量，并與其生存和系列 PFT 數(shù)據(jù)進行對照。隨后，他們計算出了一種簡便實用的限制性 / 廣泛性 SSC-ILD 分期系統(tǒng)。對于那些在 HRCT 上病變程度為 10% - 30% 的患者，7

28、0%FVC 預測值的閾值是預測其預后的恰當替代指標。但這項研究存在一個局限性，就是其沒有關注應開始治療的程度閾值問題。通常，盡管經(jīng)過了最佳治療，廣泛性疾病患者的預后仍然更差。但有限性疾病患者的治療方法則有很大的變異性，且會受到其他預后因素的影響，如觀察到的疾病進展、以及與不良事件相關的停藥等。該研究的另一個重要局限性，是其半定量 CT 評分的可靠性問題，因為其主要取決于于操作者的評估水平。為了提高評估精度，一些研究人員已經(jīng)開發(fā)出獨立于操作者的 CT 定量指數(shù)（QCTI，通過對全肺和肺實質部分的單個體素單變量分析研究獲得）。由于計算這種指數(shù)的軟件程序可以確定患者胸部 CT 上的肺實質或全肺（即肺

29、實質、血管、小氣道等）成分，所以其結果比較客觀。而近年來出現(xiàn)的 OsiriX 軟件，具有開源、免費、及易于在臨床實踐中應用等特點，所以，目前已有人建議采用這種新的定量方法，來對繼發(fā)于 SSc 的 ILD 進行評估。此外，Ariani 等最近發(fā)現(xiàn)，采用 QCTI 評估 SSc-ILD 的效果，與基于胸部 CT 和 / 或肺功能檢查的評估效果相當。結締組織病相關的肺間質性疾?。–TD - ILD）最常表現(xiàn)為以下 2 種影像 - 組織病理學表型中的一種，即：普通型間質性肺炎（Usual interstitial pneumonitis，UIP）或 NSIP。對于患有 CTD 且經(jīng)活檢證實為 UIP

30、的患者，其生存率很差。然而，由于大多數(shù) CTD - ILD 患者并不進行外科肺活檢，所以，在臨床實踐中，其他臨床指標（如肺功能和 HRCT 檢查結果）常常是此類患者做出治療決策時僅有的可用工具。Walsh 等最近發(fā)現(xiàn)，對于經(jīng)活檢證實為 UIP 的 CTD - ILD 患者，放射學診斷對其生存有預測意義。包括牽引性支氣管擴張的嚴重程度、蜂窩樣病變的增加程度，以及 Dlco 的減少程度等在內的影像學參數(shù)，是與 CTD - ILD 患者死亡率增加獨立相關的因素。研究者巧妙地證實，蜂窩樣病變程度的增加以及牽引性支氣管擴張的嚴重性，與 CTD - ILD 患者死亡率的增加獨立相關。與評估蜂窩樣病變相比較

31、，當以患者雙肺不存在 / 存在牽引性支氣管擴張來評估時，可以提供更多有用的預后信息。此外，對于那些組織病理學診斷為 UIP 的患者而言，那些在 HRCT 上有或無 UIP 模式患者之間的生存率也存在差異；并以那些與 HRCT 上 UIP 模式一致患者的死亡率為最高。Walsh 等探討了 HRCT 和肺功能檢查，在預測慢性纖維化性過敏性肺炎（Chronic fibrosis hypersensitivity pneumonitis，CHP）患者預后方面的作用。采用 Cox 比例風險回歸模型，他們共評估 92 例 CHP 患者的資料。結果發(fā)現(xiàn)，牽引性支氣管擴張嚴重程度增加是其最強的死亡率預測因子。

32、很久以來，對非 IPF 慢性 ILD 患者有用的疾病嚴重性閾值，都是疾病特異性的。所以，其不太可能適用于 ILD 患者中的異質性人群。而此前也沒有人研究過，可以對混合性非 IPF 慢性 ILD 患者進行風險預測的系統(tǒng)性方法。直到最近，Ryerson 等在其他慢性 ILD 患者中測試了 GAP 模型的預測性能，并通過對患者特異性和疾病特異性變量的整合，推導出一種可優(yōu)化患者死亡率評估的改良 GAP 模型（表 2）。該研究人群共包括了 307 例 IPF、281 例 CTD-ILD、206 例 CHP、173 例不可分類的 ILD 和 45 例特發(fā)性 NSIP 患者。對原有 GAP 模型的改變限于非

33、 IPF 診斷系數(shù)的增加（即，CTD - ILD、CHP 等）。表 2. ILD - GAP 指數(shù)                                          預測因子                       得分ILD     &#

34、160;                            ILD 亞型                                         IPF            

35、                        0                                        不可分類的 ILD                 0  &

36、#160;                                     CTD-ILD /特發(fā)性 NSIP    -2                                      &#

37、160; CHP                                  -2G                                      性別         &

38、#160;                                女性                                  0                 

39、;                        男性                                  1A                          

40、           年齡，歲                                           60                             &

41、#160;     0                                         61 - 65                              1     

42、                                    > 65                                   2P             &#

43、160;                     生理學指標                                      FVC，% 預計值                   

44、60;                    >75                             0                                  &#

45、160;     50-75                          1                                         <50        

46、60;                   2                                        DLco，% 預計值                       

47、;                  > 55                           0                                     

48、60;  36 - 55                       1                                         < 35               &

49、#160;            2                                      不能進行                       3          &

50、#160;                           最大總得分                    8                                    &

51、#160;               預測死亡率           ILD-GAP 指數(shù)            1 年               2 年              3 年0 - 1                              3.1 &