動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則(共享)

1、動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則一、概述某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主 要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、 明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生 物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的 性能,但是在另一方面,它們應(yīng)用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險。 因此，對于動物源性醫(yī)療器械女全性的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多的方而的內(nèi)容。 如果生產(chǎn)者在撰寫醫(yī)療器械注冊申報資料時冇這方面的考慮，將

2、有助于更加充分、科學(xué)地評 價醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險受益比，進而提高產(chǎn)品注冊中報的效率。為指導(dǎo)生產(chǎn)者對該類醫(yī)療器 械的注冊申報資料進行撰寫，特制訂本指導(dǎo)原則。木指導(dǎo)原則適川于所冇采川無生命的動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械（體 外診斷用醫(yī)療器械除外）。木指導(dǎo)原則同樣適用于采用了動物組織的衍4：物或山動物體口然 獲取的物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）的醫(yī)療器械。本指導(dǎo)原則僅是針對中報資料中有關(guān)技術(shù)性文件（產(chǎn)品技術(shù)報告、產(chǎn)品風(fēng)險分析報告、 產(chǎn)品標(biāo)準及產(chǎn)品說明書）撰寫時在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的 特點需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容，對于其他注冊申報資料的要求，中請者應(yīng)按照醫(yī)療器 械

3、注冊管理辦法的相關(guān)要求并參照醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定、醫(yī)療器械標(biāo)準管理辦法 （試行）、醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定、關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī) 療器械注冊有關(guān)事宜的公告（國食藥監(jiān)械2006 407號）、無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則籌其它相關(guān)法規(guī)文件的要求，并根據(jù)所申報醫(yī)療器械的白庁特 點進行準備。由于動物源性醫(yī)療器械的多樣性，對于某些特定的動物源性醫(yī)療器械或材料可能需要根 據(jù)具休產(chǎn)品的特性適當(dāng)增減相關(guān)內(nèi)容，此時需中報企業(yè)對涉及到的內(nèi)容做出相應(yīng)的說明，并 具體闡述其理由及科學(xué)依據(jù)。二、境內(nèi)醫(yī)療器械注冊中報資料需增加的內(nèi)容以卜計報資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還應(yīng)增加下述內(nèi)容

4、：（一）產(chǎn)品技術(shù)報告對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染 以及免疫原性風(fēng)險方而有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。鑒于不同種類和不同數(shù)雖的病毒利傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物 種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也下差力別，因此動物種類的確定對于動物源 性庾療器械的風(fēng)險起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影 響曹動物源性材料所貝-有風(fēng)險的高低。對于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方而著手，僅 依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險降至最低。為確保風(fēng)險的可控性，企業(yè)需建 立起一套迫溯體系，以便在發(fā)

5、現(xiàn)不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事 件的發(fā)生。此外，定點飼養(yǎng)、定點采購、定點屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定進行動物防疫、 檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險的必要手段。對于動物源性材料帶來的免疫原性風(fēng)險的降低，一般采用在牛產(chǎn)工藝中降低其免疫原性 的方法，包括脫細胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生 產(chǎn)企業(yè)需對具降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病 毒和/或傳染性病原體的處理步驟冇可能是以犧牲材料木身的使用性能為代價的，生產(chǎn)金業(yè) 需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。因此，在產(chǎn)品技術(shù)報告中

6、至少需增加以下內(nèi)容：1、動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；2、對于常規(guī)定點飼養(yǎng)的動物種類，提供與動物定點飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng) 單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；3、對于常規(guī)定點屠宰的動物種類，提供生產(chǎn)者與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格 證明；4、對所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準的描述，以及所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,一般包插動物 檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；5、生產(chǎn)者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件屮至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地 理來源、取材部位、動物的可迫溯性標(biāo)識、動

7、物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承 諾；（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。）6、對牛產(chǎn)過程中火活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù) 或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見木指導(dǎo)原則第四章）；7、對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)為驗證性實 驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。（二）產(chǎn)品風(fēng)險分析報告対于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加対病毒和/或傳染性病原體感染以及免 疫原性風(fēng)險的分析、控制以及殘余風(fēng)險的分析。鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險，生產(chǎn)者需具體說明在所中報的醫(yī)療器械中使 川動物源性材料同使川非動物源性材料相比

8、具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價使川動物源性材料 的風(fēng)險/受益比。對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險也會因取材動物的種類、取材部位的不 同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險的基礎(chǔ)上再對其進行有效地控制。對感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析需包括動物的飼養(yǎng)、運輸、屠宰，動物源性材 料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。因此，在產(chǎn)品風(fēng)險分析報告中需至少增加以下內(nèi)容：1、使用動物源性材料的原因，對于所川動物源性材料可否用其它材料替代，或者動物源 性材料與英它材料的比較具冇何種優(yōu)勢；2、對動物在飼養(yǎng)過程中口j能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼 養(yǎng)條

9、件、飼料種類、防疫情況、運輸?shù)确蕉┖拖鄳?yīng)的控制措施；3、對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的 控制措施；4、對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性更療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分 析和和應(yīng)的控制措施；5、對產(chǎn)品使用過程屮人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析 和相應(yīng)的控制措施。（三）產(chǎn)品標(biāo)準作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動物的種類和部位盂在產(chǎn)品標(biāo)準中予以明確。當(dāng)產(chǎn)品 的免疫原性風(fēng)險很大程度上取決于牛產(chǎn)過程控制時，需在產(chǎn)品標(biāo)準中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或 相關(guān)性能的控制指標(biāo)。這些控制指標(biāo)可能是通過牛:物化學(xué)方法測定的免疫學(xué)指標(biāo)，也可能

10、是 通過物理的或化學(xué)的方法測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù) 指標(biāo)（例如殘留細胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。產(chǎn)品標(biāo)準的編制說明屮需給出這些具體指標(biāo)及 檢測方法制定的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范亂（四）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮,需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。三、境外醫(yī)療器械注冊申報資料增加內(nèi)容境外動物源性醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的風(fēng)險同境內(nèi)動物原性醫(yī)療器械和一致，因此新增的 技術(shù)內(nèi)容可參照境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械，但鑒丁不同原產(chǎn)國對于動物源性醫(yī)療器械管理要求 不同，導(dǎo)致相關(guān)技術(shù)資料的撰寫格式不盡相同，因此對技術(shù)資料的撰寫格式和編排順序可以 不遵

11、循木指導(dǎo)原則，但對技術(shù)內(nèi)容需全部涵蓋，若冇不適用的條款盂逐條闡述不適用的理由 及科學(xué)依據(jù)。（一）動物源安全性技術(shù)資料這一部分的資料可參照境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)報告和產(chǎn)品風(fēng)險分析報告的內(nèi)容，至少包js:1、使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，以及動物源 性材料與其它材料的比較分析；2、對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述;3、對飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和 相應(yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需捉交原件或公證件），以 及對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病

12、毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析 和和應(yīng)的控制措施；（注：該項內(nèi)容可按照iso 22442進行提供）4、對產(chǎn)站使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方而的風(fēng)險分析 和相應(yīng)的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制 指標(biāo)與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；5、對生產(chǎn)過程中滅活和去除病簿和/或傳染性病原體工藝過程的描述及冇效性驗證數(shù)據(jù) 或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見木指導(dǎo)原則第四章）；6、生產(chǎn)者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件屮至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地 理來源、取材部位、動物的可迫溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承 諾。（注：這里提到的

13、批是指在同一環(huán)境屮飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。）（-）產(chǎn)品標(biāo)準在產(chǎn)品標(biāo)準屮需明確所取材動物的種類和部位。必耍時，在產(chǎn)甜標(biāo)準屮規(guī)定出產(chǎn)品免疫 原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)，并在標(biāo)準編制說明中給出這些具體指標(biāo)及檢測方法制定的科學(xué) 依據(jù)。（三）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮,需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。四、病毒滅活有效性驗證資料為了提高動物源醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需冇特定的滅活和去除病毒和/或傳染 性病原體工藝。因此，在境內(nèi)和境外醫(yī)療器械注冊申報資料中需增加對生產(chǎn)過程中滅活和去 除病毒和/或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或和關(guān)資料。對這些工藝的去除/滅活

14、病毒有效性的驗證，需至少遵循以下原則：（一）指示病毒的選擇首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含冇病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān) 病壽的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能和似的指示病毒；笫二，所選擇的病毒理化性質(zhì)需有代 表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對物理和/或化學(xué)處理有 明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需106/ml） o表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)牛產(chǎn)工藝研究情況，對物理化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和 生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結(jié)果會隨著處理悄況

15、的變化而變化。表1已丿|于病毒清除研究的病毒舉例病毒科屬天然基因囊大小耐受性形狀宿主組濮小羲狀口腔炎病彈狀病毒水泡性病毒馬牛有70x 175子彈狀低土 母多面休/副流感病毒副粘屬副粘液病毒多種有100-200低球形鼠白血病病毒逆轉(zhuǎn)錄c型腫瘤病小鼠80-110球形低(m11v毒辛德比斯病毒外衣阿爾發(fā)病毒人恥有60- 70球形低牛濾過性腹瀉病黃熱疫瘟病毒牛有50- 70多面休/低毒(bvd0球形偽狂犬病毒皰疹病毒水痘病毒豬恥有120-200球形屮脊髓灰質(zhì)炎薩賓1型病毒微小rn銅毒腸道病毒人瓦3無25-30二十面體中腦心肌炎病毒 (em)微小rna病毒心病毒小鼠恥無25-30二十面體屮呼腸病毒3呼腸

16、正呼腸病毒各種恥無60-80球形屮sv40乳多孔多瘤病毒猴恥無40-50二十面體很高人類免疫缺陷病逆轉(zhuǎn)錄lentivirus;人恥有80-100球形低甲型肝炎病毒picorna肝病毒人rnq無25-30二十面體高細小病毒伏:、細小細小病毒犬豬恥無18-24二十面體很咼豬)（二）效果的判定驗證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計去除/滅活 病毒的總量。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，需要分別 進行病毒滅活效果驗證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由丁病毒驗證的局 限性，如分步驟中病毒降低量勺log則不需將其計算在總量中。原則上病

17、毒降低量（logio） >4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測方法造成病毒降低量<4 logs時，需盲傳 三代，如無病毒檢出，才可認定是有效的滅活病毒工藝。（三）關(guān)于月元蛋白由于冃前尚沒有丿元蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除航蛋白的工藝還 很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進行控制?；谌涨皩a蛋 白滅活工藝驗證的認知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器械，我們可以接受按照四（一）、（二） 規(guī)定的原則所進行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著対阮蛋白研究水平的不斷提高，我們的 要求也將隨時調(diào)整。五、其它需耍注意的問題（一）對于由無脊椎動物的組織及

18、具衍牛物或天然獲取的物質(zhì)（如売聚糖、蠶絲、蜂蠟 等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導(dǎo)原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報金業(yè)需 作和應(yīng)說明，闡述不適用的理山。（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥 品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、gmp證書等），若能 證明己經(jīng)達到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的耍求，則町不提交相應(yīng)的資料。（三）對于某些組成成分中不含動物組織或英衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了木 指導(dǎo)原則所包描的動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采川微牛物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程 中使用了含動物源成分的培養(yǎng)棊），原則上也需提交相應(yīng)的風(fēng)險分析和控制措施（若附冇國 外官方具體的證明性文件，需提交原件或公證件），以及相關(guān)的驗證數(shù)據(jù)或資料，并提供所 使用的原料可用于生產(chǎn)人用