B淋巴細(xì)胞學(xué)習(xí)課程

1、本章重點(diǎn) 掌握B淋巴細(xì)胞的表面分子及其作用，B淋巴細(xì)胞的功能 熟悉B淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育 了解B淋巴細(xì)胞的亞群第1頁/共49頁第一頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。B 淋巴細(xì)胞 B細(xì)胞也稱骨髓依賴淋巴細(xì)胞，指帶有自身合成免疫球蛋白的細(xì)胞。第2頁/共49頁第二頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。B 淋巴細(xì)胞 是由哺乳動物骨髓或鳥類法氏囊中淋巴樣干細(xì)胞分化成熟而來。 漿細(xì)胞（plasma cell）由活化的B細(xì)胞而來，能分泌針對特異性抗原（antigen，Ag）的抗體（antibody，Ab）。 B淋巴細(xì)胞的三大功能：產(chǎn)生抗體、提呈抗原及分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)第3頁/共49頁第三頁，編輯于星期五

2、：十二點(diǎn) 三十一分。B 淋巴細(xì)胞 B細(xì)胞的來源胚胎期（哺乳動物）源于胎肝和胎脾。成體來源于骨髓的淋巴樣干細(xì)胞。 發(fā)育分化 淋巴干細(xì)胞 祖B細(xì)胞前B細(xì)胞未成熟B細(xì)胞 成熟B細(xì)胞漿細(xì)胞和記憶細(xì)胞。 功能性B細(xì)胞受體（BCR）的表達(dá)和B細(xì)胞自身免疫耐受的形成第4頁/共49頁第四頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。B細(xì)胞的分化淋巴干細(xì)胞前B細(xì)胞未成熟B細(xì)胞漿細(xì)胞記憶細(xì)胞輕鏈的重排表達(dá)CD45R（小鼠為B220）祖B細(xì)胞重鏈的重排改變RNA加工合成替代輕鏈Ig表達(dá)骨髓成熟B細(xì)胞抗原刺激活化B細(xì)胞外周淋巴組織第5頁/共49頁第五頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第一節(jié) B細(xì)胞的分化發(fā)育一、BCR的基因結(jié)

3、構(gòu)及其重排 BCR：表達(dá)于B細(xì)胞表面的Ig，即mIg 編碼的基因群：分隔、眾多的基因片段第6頁/共49頁第六頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。一、BCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排1BCR的胚系基因結(jié)構(gòu) 重鏈基因群： 14號染色體長臂V區(qū)基因：V、D（Ig H鏈）、J基因片段；C區(qū)基因：C基因片段。第7頁/共49頁第七頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。一、BCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排1BCR的胚系基因結(jié)構(gòu) 輕鏈基因群： 分基因基因2號染色體短臂22號染色體長臂其中V區(qū)基因：V、D基因片段；第8頁/共49頁第八頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。14222第9頁/共49頁第九頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十

4、一分。一、BCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排2BCR的基因重排及其機(jī)制重組信號序列（RSS）：七聚體間隔序列九聚體12-23規(guī)則：在重組酶的識別下，帶有12bp間隔序列的RSS片段只能與帶有23bp間隔序列的片段相結(jié)合?；蛑嘏胖窧細(xì)胞在分化、成熟過程中，在特異性重組酶的介導(dǎo)下，無功能的胚系基因片段連接成一個(gè)完整的、有轉(zhuǎn)錄活性的Ig功能基因。DH第10頁/共49頁第十頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。一、BCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排2BCR的基因重排及其機(jī)制基因重排機(jī)制胚系基因的V、D、J片段由重組信號序列（RSS）所分隔，RSS是一段由“七聚體-間隔序列-九聚體”組成的核苷酸序列，其中間隔序列為12或2

5、3堿基對?；蛑嘏艜r(shí)，重組酶（由RAG編碼）能特異識別并切除V、D、J片段間的RSS，將處于分隔狀態(tài)的基因片段連接成一個(gè)完整的Ig功能基因。第11頁/共49頁第十一頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第12頁/共49頁第十二頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第13頁/共49頁第十三頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。重組酶RAG, TdT第14頁/共49頁第十四頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第15頁/共49頁第十五頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第16頁/共49頁第十六頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。一、BCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排3等位排斥和同種排斥等位排斥：B細(xì)胞中位于一對染色

6、體上的的輕鏈或重鏈基因，只有一條染色體上的基因得到表達(dá)。同種型排斥：輕鏈和輕鏈之間的排斥。第17頁/共49頁第十七頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。二、抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制1組合造成的多樣性1.9x1064525第18頁/共49頁第十八頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。二、抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制2連接造成的多樣性密碼子錯(cuò)位框架移位N序列插入第19頁/共49頁第十九頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。二、抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制3受體編輯造成的多樣性 發(fā)生于自身抗原識別后未被清除 VJ再次重排，合成新的輕鏈第20頁/共49頁第二十頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。二、抗原

7、識別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制4體細(xì)胞高頻突變造成的多樣性 發(fā)生于抗原刺激的活化B細(xì)胞。 主要表現(xiàn)在CDR部位的點(diǎn)突變第21頁/共49頁第二十一頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第22頁/共49頁第二十二頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。三、B細(xì)胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育B第23頁/共49頁第二十三頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。三、B細(xì)胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育 Pre-B受體：第24頁/共49頁第二十四頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第25頁/共49頁第二十五頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。三、B細(xì)胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育中樞免疫耐受的形成：1克隆清除：與自身抗原高親和力

8、結(jié)合者；2受體編輯：低抗原表達(dá)或與自身抗原低親和力者；3失能：mIgM的下調(diào)。第26頁/共49頁第二十六頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。CD23IgE抗原CD28B7-2IL-5FcmRIL-2IgMCD21補(bǔ)體 (C3bi )IL-4CD32IgG補(bǔ)體(C3b,C4b )CD40CD40-L表面標(biāo)記是指細(xì)胞表面上具有特殊結(jié)構(gòu)與功能的蛋白質(zhì)分子。第二節(jié) B細(xì)胞的表面分子及其作用第27頁/共49頁第二十七頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。一、B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物（ B cell receptor ，BCR）1mIg：為單體，特征性標(biāo)志，作用是識別抗原；成熟B細(xì)胞主要為mIgM和mIgD。第

9、28頁/共49頁第二十八頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。一、B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物（ B cell receptor ，BCR）2Ig/Ig：屬于IgSF，胞內(nèi)區(qū)有ITAM，轉(zhuǎn)導(dǎo)BCR識別抗原產(chǎn)生的活化信號。第29頁/共49頁第二十九頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。ITAM(免疫受體酪氨酸活化基序)：由18個(gè)氨基酸殘基組成，其中含有2個(gè)YxxL/V保守系列。其中Y被細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸蛋白激酶（PTK）磷酸化后，可募集結(jié)合胞漿中的PTK，是細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程早期階段的的重要部分。第30頁/共49頁第三十頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。二、B細(xì)胞共受體（coreceptor ）加強(qiáng)B細(xì)胞活

10、化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。第31頁/共49頁第三十一頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。三、共刺激分子（costimulatory molecules ）B細(xì)胞活化第二信號：主要由Th細(xì)胞與B細(xì)胞表面的共刺激分子間的相互作用產(chǎn)生。1、CD40：結(jié)合活化T細(xì)胞表面的CD40L，是B細(xì)胞活化的重要協(xié)同信號。第32頁/共49頁第三十二頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。三、共刺激分子2、CD80和CD86：活化B細(xì)胞是再次免疫中的主要APC。3、LFA-1和ICAM-1：介導(dǎo)B細(xì)胞與Th2細(xì)胞的相互黏附。第33頁/共49頁第三十三頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。四、其他表面分子CD20CD22 CD32第3

11、4頁/共49頁第三十四頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第35頁/共49頁第三十五頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。b.與C3d和C3dg結(jié)合促進(jìn)B細(xì)胞活化四、其他表面分子 （1）補(bǔ)體的受體 在B細(xì)胞表面有CR1(CD35)和CR2(CD21)二種， CR1: 結(jié)合C3b和C4b，免疫黏附功能，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化增殖。 CR2: a.B細(xì)胞協(xié)同受體組成分子;第36頁/共49頁第三十六頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。 （2）有絲分裂原受體 有絲分裂原：是能促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生有絲分裂的物質(zhì)。有選擇性的與B或T淋巴細(xì)胞結(jié)合 作用：使靜止的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞。 種類：葡萄球菌A蛋白（SPA）

12、B細(xì)胞專有（不依賴于T細(xì)胞）美洲商陸有絲分裂原（依賴于T細(xì)胞）四、其他表面分子第37頁/共49頁第三十七頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。（3）MHC 抗原 分兩類：MHC 和MHC B細(xì)胞能表達(dá)MHC 抗原，能被CD4+T細(xì)胞識別。四、其他表面分子第38頁/共49頁第三十八頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第三節(jié) B細(xì)胞的分類根據(jù)CD5的表達(dá)與否分類：B1和B2細(xì)胞B1細(xì)胞：表達(dá)CD5；胎兒期開始發(fā)育；識別抗原的多反應(yīng)性；對碳水化合物反應(yīng)較強(qiáng)；主要產(chǎn)生低親和力IgM；產(chǎn)生天然抗體；在腸道抗感染免疫中可能發(fā)揮重要作用。第39頁/共49頁第三十九頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第三節(jié) B

13、細(xì)胞的分類B2細(xì)胞：不表達(dá)CD5；通常所指的B細(xì)胞；主要高親和力IgG；產(chǎn)生非天然抗體；在體液免疫應(yīng)答中可能發(fā)揮重要作用。第40頁/共49頁第四十頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第三節(jié) B細(xì)胞的分類B2細(xì)胞由骨髓產(chǎn)生低蛋白質(zhì)類IgGIgM單特異性高有B1細(xì)胞+自我更新高碳水化合物類IgMIgG多反應(yīng)性低/無少/無性質(zhì)CD5分子表達(dá)更新的方式自發(fā)性Ig的產(chǎn)生針對的抗原分泌的Ig類別特異性體細(xì)胞高頻突變免疫記憶第41頁/共49頁第四十一頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第四節(jié) B細(xì)胞的功能一、產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答中和作用調(diào)理作用 ADCC激活補(bǔ)體第42頁/共49頁第四十二頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第43頁/共49頁第四十三頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第44頁/共49頁第四十四頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第45頁/共49頁第四十五頁，編輯于星期五：十二點(diǎn) 三十一分。第46頁