點擊反應(yīng)中新型配體探究進(jìn)展

1、點擊反應(yīng)中新型配體探究進(jìn)展【摘要】點擊化學(xué)是近年來發(fā)展起來的一種模塊化 的合成手段，其核心是使用最實用、可靠的化學(xué)轉(zhuǎn)化。銅催 化的疊氮-末端烘環(huán)縮合反應(yīng)是點擊化學(xué)中最具代表性的， 因為它有高度可靠性，完全的專一性，以及反應(yīng)試劑的生物 兼容性等特點。針對這一反應(yīng)的綜述大都集中于反應(yīng)機理以 及應(yīng)用研究，而對于近年來這一反應(yīng)中新型配體，比如亞磷 酰胺以及竣酸等一些創(chuàng)新性研究綜述還未見報到。本文就近 年來點擊反應(yīng)中新型配體的研究加以簡要闡述?！娟P(guān)鍵詞】點擊反應(yīng)；配體；亞磷酰胺催化；竣酸催化;【中圖分類號】r-3【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】a【文章編號】 1004-7484 (2013) 02-0276-011反應(yīng)概

2、述點擊化學(xué)(click chemistry)最早由 sharpless 等1 于2001年提出，其核心是開辟一整套以含雜原子鏈接單元 c-x-c為基礎(chǔ)的組合化學(xué)新方法。通過少數(shù)幾個簡單可靠且 具有高選擇性的化學(xué)反應(yīng)完成構(gòu)件模塊的拼接，以改變模塊 的結(jié)構(gòu)多樣性來大量獲得更具多樣性的分子。目前，該方法 已在化合物庫建立，藥物先導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化以及生物靶標(biāo)標(biāo) 記等多個藥物開發(fā)相關(guān)領(lǐng)域中得以應(yīng)用2。在點擊化學(xué)中，最重要的是一類叫做銅催化的疊氮-末 端烘環(huán)加成反應(yīng)(cuaac)的反應(yīng)。該反應(yīng)不僅得到專一的1, 4-二取代-1, 2, 3-三吐產(chǎn)物，而且反應(yīng)條件溫和3-4 o但 是，由于作為催化劑的cu (

3、i)鹽在空氣中的不穩(wěn)定性會使 其催化效果大大降低，而配體的存在可以穩(wěn)定一價銅鹽，因 而近年來對于cuaac反應(yīng)的研究有很大一部分集中于對其配 體的研究。傳統(tǒng)的配體主要是一些胺添加劑，研究發(fā)現(xiàn)這些胺一方 面可以穩(wěn)定一價銅鹽，使其以穩(wěn)定的活性形式存在；另一方 面可以促進(jìn)烘銅復(fù)合物的形成。但是，這些配體在使用過程 中存在著以下幾個問題：這些胺一般情況下顯弱堿性，而在 堿性條件下容易形成各種副產(chǎn)物，主要是一些5位取代的1, 2, 3-三氮哇；而且由于其顯示的堿性，反應(yīng)機理最后一步 烘銅復(fù)合物質(zhì)子化的效率會明顯降低5。此外，這些胺添 加劑在一些生命體系以及一些時間敏感性的試驗中的應(yīng)用 受到了很大的限制。

4、近年來，人們對于新型配體的研究進(jìn)行 了大量的工作。2亞磷酰胺配體的研究2009年，為了將點擊反應(yīng)應(yīng)用到時間敏感型的正電子放 射斷層造影術(shù)中，lanchlan等人6對近年來加速這一反應(yīng) 的配體進(jìn)行了篩選。由于這一實驗所需的放射性同位素的壽 命非常低，傳統(tǒng)的配體不能達(dá)到實驗所需目的，因而需要一 種高效的、能縮短反應(yīng)時間的新型添加劑，后來發(fā)現(xiàn)了一種新型的單配位基的亞磷酰胺配體來作為反應(yīng)的促進(jìn)劑。在這 樣的反應(yīng)條件下，能在水相中迅速地得到所需的標(biāo)記產(chǎn)物（圖一）；更重要的是，由于反應(yīng)時間的縮短，在實驗過程 中沒有副產(chǎn)物的產(chǎn)生。目前，這種策略已被成功應(yīng)用到f標(biāo) 記的烘基與模型疊氮的鏈接中。3竣酸對點擊反應(yīng)

5、的促進(jìn)作用 2010年，shao7等人在先期研究的基礎(chǔ)上，對反應(yīng)機理進(jìn)行了仔細(xì)的研究，并通過實驗證實了竣酸對cuaac反應(yīng) 的促進(jìn)作用（圖二），同時對這一反應(yīng)促進(jìn)作用的機理進(jìn)行 了分析，和實驗對照，結(jié)果表明竣酸對反應(yīng)的促進(jìn)作用主要 是因為其對反應(yīng)機理中后兩步的1, 3-偶極縮合和質(zhì)子化過程發(fā)揮了重要作用。在這個研究的基礎(chǔ)上，2011年，shao等人8嘗試使用cui/dipea/hoac的催化體系來考察“竣酸加堿”對于點擊 反應(yīng)的促進(jìn)作用，研究結(jié)果表明，這兩者協(xié)同使用一方面可 以加速反應(yīng)的進(jìn)行，而且傳統(tǒng)cui/nr3反應(yīng)的不足，比如副 產(chǎn)物的產(chǎn)生等，也因此而得以消除。4結(jié)語與展望cuaac反應(yīng)易

6、于操作，同時具有高度可靠性，能夠?qū)Ｒ?性地生成1, 4-取代的1, 2, 3-三氮哩，這使得其在醫(yī)藥領(lǐng) 域的應(yīng)用非常廣泛。在反應(yīng)過程中保持一價銅離子的濃度對 于反應(yīng)至關(guān)重要，因而反應(yīng)最好在無氧條件下進(jìn)行，特別是 在反應(yīng)活性低或者溶解度差的化合物中。輔助配體通過影響 銅簇的結(jié)構(gòu)和平衡分布，在保護(hù)一價銅離子免受氧化或者歧 化作用方面發(fā)揮著重要的作用。近年來針對點擊反應(yīng)配體進(jìn)行了大量的研究，其中不乏 上述這樣的創(chuàng)新性的成果，相信隨著這些新型配體的應(yīng)用以 及cuaac反應(yīng)的不斷完善，基于該反應(yīng)的點擊化學(xué)將會在新 藥研發(fā)，生物綴合等領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用和發(fā)展。參考文獻(xiàn)：1 kolb h c, finn

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