皖南醫(yī)學院2013級預防醫(yī)學毒理學思考題

1、毒理學1. 現(xiàn)代毒理學的概念現(xiàn)代毒理學：研究所有外源因素（如化學、物理和生物因素）對生物系統(tǒng)和生態(tài)系統(tǒng)的損害作用/有害效應與機制，以及中毒的預防，診斷和救治的科學。2. 毒理學的三大研究領域是什么？三大研究領域：描述毒理學機制毒理學管理毒理學3. 毒理學的研究方法有哪些？體內(nèi)試驗（整體動物試驗），體外試驗，人體試驗，流行病學研究4. 毒理學基本概念：毒性；毒物；中毒；毒效應；適應；靶器官；生物學標志；效應與反應；毒性：化學物引起有害作用的固有能力，毒性是一種內(nèi)在的、不變的性質，取決于物質的化學結構。毒物：在較低的劑量下可導致機體損傷的物質。中毒：是指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質性改變后

2、出現(xiàn)的疾病狀態(tài)毒效應：又稱為毒作用，是化學物質對機體所致的不良或有害的生物學改變。毒效應是化學物質或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結果。當改變暴露條件時，毒效應會相應改變。毒性是一種能力，中毒是一種狀態(tài)，而毒效應是一種表現(xiàn)。適應：是機體對一種通常能引起有害作用的化學物顯示不易感性或易感性降低。靶器官：外源化學物直接發(fā)揮毒作用的器官。生物學標志：外源化學物通過生物學屏障并進入組織或體液后，對該外源化學物或其生物學后果的測定指標。通常把生物標志分為暴露標志、效應標志和易感性標志。效應：是量反應，表示暴露一定劑量外源化學物后造成的個體，器官或組織的生物學改變

3、。反應：是質反應，指暴露某一些化學物的群體中出現(xiàn)某種效應的個體在群體中所占的比率。5. 毒性參數(shù)：絕對致死劑量；半數(shù)致死劑量；最大非致死劑量；觀察到有害作用最低水平；急性毒作用帶；慢性毒作用帶絕對致死劑量或濃度（LD100/LC100）指引起一組受試動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量/濃度（LD50/LC50 ）：引起半數(shù)動物死亡所需的劑量或濃度。通過統(tǒng)計處理計算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感?；瘜W物質的急性毒性越大，其LD50 的數(shù)值越小。最大非致死劑量或濃度LD0或LC0：指在一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。觀察到有害作用的最低水平LOAEL： 在規(guī)定的

4、暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質引起機體（人或實驗動物）某種有害作用的最低劑量或濃度。急性毒作用帶（Zac）：半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac。Zac 值小，說明化學物質從產(chǎn)生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。慢性毒作用帶（Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch= Limac /Limch。Zch值大，說明Limac 與Limch 之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。

5、6. 毒作用分為幾類？毒作用的類型：速發(fā)性或遲發(fā)性作用；局部或全身作用；可逆或不可逆作用；超敏反應 特異質反應7. 生物學標志的概念及分類？概念：外源化學物通過生物學屏障并進入組織或體液后，對該外源化學物或其生物學后果的測定指標。通常把生物標志分為暴露標志、效應標志和易感性標志。分類：暴露生物學標志：測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學物、其代謝物或與內(nèi)源性物質的反應產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標，提供關于暴露于外源化學物的信息。效應生物學標志：機體中可測出的生理、生化、行為或其它改變的指標。反映與不同靶劑量的化學物質或其代謝產(chǎn)物有關的健康有害效應的信息。易感生物學標志：反映機體

6、先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質產(chǎn)生反應能力的指標。8. 暴露特征包括暴露途徑、暴露持續(xù)時間、暴露頻率等9. 劑量反應關系研究在毒理學中的意義？意義：有助于發(fā)現(xiàn)化學物的毒效應性質；所得到的有關參數(shù)可用于比較不同化學物的毒性；有助于確定機體易感性分布；是判斷某種化學物與機體出現(xiàn)某種損害作用存在因果關系的重要依據(jù)；是安全性評價和危險性評價的重要內(nèi)容。10. 毒物的ADME過程包括那四個過程？ADME過程：吸收，分布，代謝，排泄過程。11. 被動轉運和主動轉運的特點被動轉運:包括簡單擴散和濾過。其特點是（1）化學毒物順濃度差通過生物膜的過程；（2）不需要能量和載體；（3）不受飽和限速與競爭抑制的

7、影響。主動轉運：（1）轉運系統(tǒng)對于外源化學物的結構具有特異選擇性，只有具備某種結構特征的物質才能被轉運； （2）載體具有一定的容量，在底物達到一定濃度后，轉運系統(tǒng)可被飽和，即存在轉運極限； （3）使用同一轉運系統(tǒng)轉運的外源化學物之間可發(fā)生競爭性抑制； （4）需要消耗能量，代謝抑制劑可以阻斷轉運過程。被動轉運：12. 外源化學物吸收的主要途徑經(jīng)胃腸道吸收：吸收方式主要通過簡單擴散，還可以通過主動轉運、濾過、胞飲或吞噬；吸收部位主要在小腸。經(jīng)呼吸道吸收：吸收對象氣態(tài)物質（氣體、蒸汽）氣溶膠（煙、霧、粉塵）； 吸收的方式簡單擴散； 主要的吸收器官肺；經(jīng)肺吸收的特點經(jīng)肺吸

8、收十分迅速，僅次于靜脈注射；不經(jīng)過肝臟的生物轉化，直接進入體循環(huán)而分布全身。13. 首過消除的概念首過消除：從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達全身血循環(huán)前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強，或由膽汁排泄的量大，則使進入全身血循環(huán)的有效藥物量明顯減少14. 蓄積的概念及機體主要貯存庫蓄積：化學毒物的吸收速度超過排泄速度，以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象，包括物質蓄積和功能蓄積。其蓄積的部位均可認為是儲存庫。毒物在組織中的貯存：血漿蛋白作為貯存庫（清蛋白）；肝和腎作為貯存庫；脂肪組織作為貯存庫；骨骼組織作為貯存庫。15. 生物轉化的概念生物轉化：又稱代謝轉化，化學毒物在細胞內(nèi)發(fā)生一系

9、列化學結構和理化性質改變而轉化為心得衍生物的過程。ADME過程：吸收，分布，代謝，排泄過程。16. 1相反應包括哪幾類反應I 相反應的類型：氧化、還原和水解反應。17. 遺傳多態(tài)性的概念遺傳多態(tài)性：系指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等位基因形式。18. 終毒物的概念和主要分為幾種類型終毒物：指與直接內(nèi)源靶分子反應或引起機體生物學微環(huán)境的改變、導致機體結構和功能紊亂并表現(xiàn)毒物毒性的物質。四種類型：親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。親核物；活性氧化還原反應物（氧化還原性反應物）：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還

10、原劑的機制19. 解毒過程失效的原因解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化劑）；解毒酶失活；某些結合反應被逆轉；解毒過程產(chǎn)生潛在的有害副產(chǎn)物。20. 靶分子的確認 終毒物與靶標反應并對其功能產(chǎn)生不良影響 終毒物在靶部位達到有效的濃度 終毒物以某種機制與所觀察的毒性相關的方式改變靶標分子21. 細胞應激及其主要種類細胞應激：指細胞處于不利環(huán)境和遇到有害刺激時所產(chǎn)生的防御和適應性反應根據(jù)應激原因不同以及應激反應的差異，將細胞應激分為：熱應激、缺氧應激、氧化應激、內(nèi)質網(wǎng)應激、遺傳毒性應激22. 外源化學物通過啟動三種關鍵性生化紊亂引起細胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)，哪三種？外源化學物通常通過啟動三種關鍵性生化紊亂引起細

11、胞致死性損傷：ATP耗竭、持續(xù)性的細胞內(nèi)Ca2+升高、ROS和RNS過量產(chǎn)生23. 修復障礙引起的毒作用包括哪些？（1）炎癥；（2）壞死；（3）纖維化；（4）致癌作用24. 毒作用的影響因素包括哪幾方面的因素影響毒作用的主要四類因素：化學物因素：化學結構（取代基不同毒性不同；異構體和立體構型的影響；同系物的碳原子數(shù)和結構的影響）；理化性質（脂/水分配系數(shù)；大?。粨]發(fā)性；氣態(tài)物質的血/氣分配系數(shù)；比重；電離度和荷電性）；不純物和外源化學物的穩(wěn)定性。機體因素：物種、品系及個體的遺傳學差異；宿主其他因素對于毒性作用敏感性的影響環(huán)境因素：氣象條件；季節(jié)或晝夜節(jié)律；動物寵養(yǎng)形式；外源化學物的接觸特征和賦

12、形劑。聯(lián)合作用：非交互作用；交互作用25. 化學物聯(lián)合作用的類型非交互作用：相加作用：劑量相加作用指化學物對機體產(chǎn)生的毒性效應等于各個外源化學物單獨對機體所產(chǎn)生效應的算術總和。每一化學物以同樣的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅它們的效力不同；獨立作用：各外源化學物不相互影響彼此的毒性效應，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學物表現(xiàn)出各自的毒性效應。交互作用：兩種或兩種以上外源化學物造成比預期的相加作用更強的（協(xié)同，增強）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應，在毒理學中稱之為外源化學物對機體的交互作用（interaction）。協(xié)同作用：外源化學物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應大于各個外

13、源化學物單獨對機體的毒性效應總和，即毒性增強加強作用：一種化學物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學物同時或先后暴露時使其毒性效應增強，稱為加強作用。拮抗作用：外源化學物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應低于各個外源化學物單獨毒性效應的總和，即為拮抗作用。26. 急性毒性的概念及急性毒性試驗的目的急性毒性（acute toxicity）是指機體（實驗動物或人）一次或24h 內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應。目的：測試和求出毒物的致死劑量以及其他的急性毒性參數(shù)，通常以LD50 為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50 值進行急性毒性分級。通

14、過觀察動物的中毒表現(xiàn)、毒作用強度和死亡情況，初步評價毒物對機體的毒效應特征、靶器官、劑量反應（效應）關系和對人體產(chǎn)生損害的危險性。為后續(xù)的重復劑量、亞慢性和慢性毒性試驗研究以及其他毒理試驗提供接觸劑量和觀察指標選擇的依據(jù)。為毒理學機制研究提供線索。27. 慢性亞慢性毒性試驗的目的亞慢性毒性是指實驗動物連續(xù)多日接觸較大劑量的外來化合物所出現(xiàn)的中毒效應。  1）進一步探索受試物的毒作用性質、發(fā)生毒效應的類型及靶器官。 2）初步確定外源化合物LOAEL、NOAEL及MTD，為慢性和致癌試驗提供依據(jù)。 3)根據(jù)化合物的亞慢性毒性和NOAEL，估計慢性接觸的危險性

15、，為初步提出接觸該化合物的安全限量標準提供毒理學依據(jù)，以確定是否需進一步進行慢性毒性試驗 4)了解受試物對動物繁殖及對子代的致畸作用，為評價受試物是否能應用于食品提供依據(jù)。 慢性毒性1）確定反復將受試物給予實驗動物后出現(xiàn)的慢性毒性作用 2）確定實驗動物長期接觸外源性化合物的毒性下限 3）研究外源化合物慢性毒性損害的可逆性。 4）闡明外源性化合物毒性的性質、靶器官和中毒機制，為最終評價外源性化合物能否應用于食品提供依據(jù)。28. 外源化學物致突變的類型主要有哪些？主要有三種，包括： 基因突變，指基因中DNA序列的改變，又叫點突變，可分為堿

16、基置換和移碼突變兩種類型 染色體畸變，指染色體結構的改變，它是指遺傳物質大的改變，染色體結構異常的主要類型有，缺失、重復、倒位、易位。 染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。29. 染色體結構異常的類型主要包括哪些？舉例說明缺失：染色體上丟失了一個片段重復：在一套染色體里，一個染色體片段出現(xiàn)不止一次倒位：一個染色體片段被顛倒了，如顛倒的片段包括著絲點，則稱臂間倒位，不包括則稱臂內(nèi)倒位易位：一個染色體片段的位置改變了，最常見相互易位，涉及兩個非同源染色體片段的交換30. 非整倍體和整倍體主

17、要是哪個環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常導致的?染色體數(shù)目改變31. 外源化學物致突變的機制主要有哪些？化學毒物引起突變的分子機制，如下表：直接以DNA 為靶 不以DNA 為靶堿基烷化（常見烷化劑） 對細胞分裂過程影響（紡錘體抑制，秋水仙堿）平面大分子嵌入（吖啶染料） 對DNA 合成酶系統(tǒng)影響堿基類似物取代（5-溴脫氧尿嘧啶） 對修復功能的影響堿基的化學結構改變或破壞（亞硝酸鹽和自由基）/二聚體的形成（環(huán)丁烷嘧啶二聚體，TT）DNA 加合物形成（共價結合） DNA-蛋白質交聯(lián)物（共價結合，核蛋白）32. 遺傳負荷的定義是什么？生殖細胞突變的兩種后果有什么不同的意義？遺傳負荷：指一種物種的群體中每一個攜帶的可遺傳給

18、下一代的有害基因的平均水平。后果：致死性突變和非致死性突變意義：致死性突變將導致死胎，它影響后代的數(shù)量而非質量；非致死性突變主要影響后代的質量。33. 能反映遺傳學終點的致突變實驗主要類型有哪幾種？并請舉例說明幾種常見的致突變實驗主要類型：基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA 原始損傷。常用的致突變試驗：細菌回復突變試驗（Ames試驗）、微核試驗、姐妹染色單體交換試驗、單細胞凝膠電泳試驗34. 致癌的過程分為哪幾步？包括引發(fā)、促長、進展三個階段。35. 非突變致癌機制主要有哪些？表觀遺傳變異、細胞異常增生、免疫抑制、內(nèi)分泌激素失衡、過氧化酶體增殖劑激活受體36. IARC將致癌物分為哪幾

19、類？組1，對人類是致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。組2又分兩組：組2A，對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分;組2B，對人類是可能致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分。組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進行分類。組4，人類可能非致癌物。37. 按化學作用模式化學致癌物分為哪幾類？根據(jù)化學致癌物引起癌變的機制和模式分類：遺傳毒性致癌物；表觀遺傳毒性致癌物；未分類：二惡烷、美舍吡倫等。38. 化學致癌物篩查的幾種基本方法是什么？39. 基本概念：畸形、變異、胚體-胎體毒性、發(fā)育毒性、出生缺陷、母體毒性畸形：指出生前因素引起發(fā)育生物體的

20、嚴重的解剖學上形態(tài)結構的缺陷（異常）。變異：是由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化，或由于分化改變而引起的差異。胚體-胎體毒性：外源性理化因子對孕體著床前后直到器官形成期結束時的有害影響叫胚體毒性，對孕體器官形成期結束以后的有害影響叫胎體毒性。發(fā)育毒性：出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。出生缺陷：是指嬰兒出生前就已經(jīng)形成的發(fā)育障礙，包括畸形和功能缺陷。常見先天性心臟病，唇腭裂，隱睪癥等母體毒性：是指化學毒物對妊娠母體的有害效應，表現(xiàn)為增重減慢、功能異常、臨床癥狀甚至死亡(常用增重減緩和死亡率來表示)。40. 胚胎發(fā)育分為哪幾期？其中哪一期最容易引起畸形?著床前期：一般

21、認為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。器官形成期：著床后孕體即進入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結構畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。該期是發(fā)生結構畸形的關鍵期，也稱致畸敏感期。胎兒期：胎兒期外源化學物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。41. 母體毒性與發(fā)育毒性的關系常見有哪幾種類型？1、具有發(fā)育毒性，但無母體毒性：致畸作用有特定的機制，與母體毒性無關，如反應停；最容易被忽視也最危險。 2

22、、同時出現(xiàn)發(fā)育毒性與母體毒性：具有母體毒性時才觀察到發(fā)育毒性；效應可能是間接的；往往不具有特定的致畸機制；可能是母體生理學的紊亂的繼發(fā)效應。 3、具有母體毒性，但不具有致畸作用：在物質在妊娠期很容易引起警覺，避而遠之。4、在一定劑量下，既無母體毒性，也不出現(xiàn)發(fā)育毒性。42. 舉例幾種典型的人類發(fā)育毒物/致畸物乙醇和吸煙、己烯雌酚、甲基汞、鉛、視黃酸、反應停43. 三段生殖毒性試驗分別為？段：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗（一般生殖毒性試驗）段：胚體-胚胎毒性試驗（致畸試驗）段：出生前后發(fā)育毒性試驗（圍生期毒性試驗）44. 發(fā)育毒性體外初篩實驗包括哪幾種？大鼠全胚胎培養(yǎng)（WEC）、胚胎細

23、胞微團培養(yǎng)（MMC）、小鼠胚胎干細胞試驗（EST）45. 概念：安全性、安全性評價、危害、危險性分析、危險評定、暴露評定安全性：即在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。（化學物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人體健康不產(chǎn)生損害）。安全性評價：利用規(guī)定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產(chǎn)生有害效應（損傷、疾病或死亡),并外推和評價在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。危害：是指當機體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露時可能產(chǎn)生有害作用的某一種因子或場景的固有性質。危險度評定：是指對機體、系統(tǒng)或（亞）人群可能暴露于某一危害的控制過程。由三部分構成：危險度評定、危險性管理、危險性交流。危險評定：是指把特定的靶機體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露于某一危害，考慮到有關因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計算和估計預期的危險的過程，包括確定伴隨的不確定性。暴露評定：是指評價機體、系統(tǒng)或（亞）人群對一種因子（和其衍生物）的評價。是危險度評定的第3階段46. 危險性分析包括幾個部分？危險度評定分為哪些步驟？危險性分析包括三部分：危險度評定、危險性管理、危險性交流。步驟：危害識別：識別具有引起機體、系統(tǒng)