第九章免疫遺傳學(xué)

1、第十章免疫遺傳學(xué)免疫遺傳學(xué)研究的內(nèi)容w 免疫遺傳學(xué)是免疫學(xué)與遺傳學(xué)相互滲透發(fā)展起來的一門邊緣學(xué)科。w 主要研究抗原、抗體及它們之間相互作用的遺傳本質(zhì)，基因重徘產(chǎn)生免疫的多樣性，免疫應(yīng)答過程中的遺傳調(diào)控和抗原、抗體、抗原受體、補(bǔ)體等各種免疫活性物質(zhì)的基因調(diào)控以及免疫缺陷的遺傳學(xué)問題。w 免疫系統(tǒng)對“自己”與“非己”的識別。w 對“自己”成分的免疫耐受，對“非己”成分的免疫應(yīng)答w 這涉及細(xì)胞間的信息傳遞、細(xì)胞內(nèi)信號傳遞和能量轉(zhuǎn)換等生命過程的基本特性，對生命活動的研究有著重要意義。第一節(jié)免疫學(xué)基本概念1、免疫的概念w immune（免疫，免疫的）是從拉丁文immunis衍生而來的，其原意是免除服役或

2、免除課稅之意。w 在相當(dāng)長時(shí)期內(nèi)，免疫在微生物學(xué)和病毒學(xué)上是指免除瘟疫免疫過程免疫是指對傳染因子的再次感染有抵抗力。這是機(jī)體在初次感染后對該傳染因子產(chǎn)生了免疫應(yīng)答的結(jié)果。免疫的現(xiàn)代定義w 機(jī)體針對外源物質(zhì)的一種反應(yīng)，其作用是識別和排除抗原性異物，以此維持機(jī)體的生理平衡。w 這些維持機(jī)體穩(wěn)定性的反應(yīng)，通常對機(jī)體是有利的；但在某些條件下也可以是有害的。w 所以，免疫的現(xiàn)代概念可以概括地指機(jī)體識別和排除抗原性異物的功能，即機(jī)體區(qū)分自身和異己（self-nonself)的功能。2、天然免疫和獲得性免疫 w 2.12.1天然免疫：天然免疫：w 通過自身天然存在的屏障結(jié)構(gòu)如皮膚、粘膜、血液和淋巴組織中的吞

3、噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及各種細(xì)胞因子來實(shí)現(xiàn)的一種防御機(jī)制。為種系所特有。 2.22.2獲得性免疫獲得性免疫 w 由于與外源性物質(zhì)接觸而被誘導(dǎo)或激活的，對不同的分子具有高度特異性，并且每一次接觸后其防御能力就進(jìn)一步增強(qiáng)。2.3獲得性免疫的特征w 兩大特征：w （1）記憶；w （2）可增強(qiáng)天然免疫的防御能力，能夠直接或集中地作用在抗原進(jìn)入部位而更有效地清除抗原。 2.4獲得性免疫的類型w 體液免疫：體液免疫：由血液中的抗體分子介導(dǎo)，能特異地識別和清除抗原，可通過血清或血漿傳遞給未免疫者。w 細(xì)胞免疫：細(xì)胞免疫：由T細(xì)胞介導(dǎo)，可通過細(xì)胞從已免疫者傳遞給未免疫者。 3、免疫應(yīng)答的分期w 1 識別期識別

4、期w 指淋巴細(xì)胞表面特異性的抗原受體與抗原結(jié)合的過程。w 2 激活期激活期w 指識別特異性抗原后淋巴細(xì)胞的反應(yīng)過程：增殖、淋巴細(xì)胞分化（由識別細(xì)胞分化為清除細(xì)胞）w 3 效應(yīng)期效應(yīng)期w 指淋巴細(xì)胞被抗原激活后行使清除抗原的功能，在效應(yīng)期發(fā)揮作用的細(xì)胞稱為效應(yīng)細(xì)胞。 二、免疫系統(tǒng)由主宰或執(zhí)行機(jī)體免疫功能的器官、組織、細(xì)胞和分子所組成的一個(gè)系統(tǒng)稱為免疫系統(tǒng)（Immune System）。 哺乳動物能產(chǎn)生IgM,IgG,IgA;人類則可產(chǎn)生全部五類免疫球蛋白：IgM,IgG,IgA,IgD,IgE。 免免疫疫系系統(tǒng)統(tǒng)免疫器官免疫器官免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫分子免疫分子中樞免疫器官中樞免疫器官胸腺骨髓外周

5、免疫器官外周免疫器官淋巴結(jié)黏膜脾臟淋巴細(xì)胞的發(fā)生、分化、成熟的場所，并具有調(diào)控免疫應(yīng)答的功能扁桃體成熟免疫細(xì)胞在這些部位執(zhí)行應(yīng)答功能淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞:T細(xì)胞, B細(xì)胞, NK細(xì)胞等輔佐細(xì)胞輔佐細(xì)胞:巨噬細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞等其它細(xì)胞其它細(xì)胞:肥大細(xì)胞，有粒白細(xì)胞等膜型膜型 :BCR, TCR, MHC,CD分子等分泌分泌型型 :抗體, 補(bǔ)體和細(xì)胞因子等1、免疫系統(tǒng)的功能w 免疫系統(tǒng)的生理功能主要有免疫系統(tǒng)的生理功能主要有：w 免疫防御免疫防御w 免疫穩(wěn)定免疫穩(wěn)定w 免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視 1.1免疫防御免疫防御w 機(jī)體的免疫系統(tǒng)在正常情況下，能有效地抵御外來病原生物的侵襲，并能消除感染。w 當(dāng)這種抗菌素

6、感染免疫反應(yīng)強(qiáng)烈時(shí)，可引起超敏反應(yīng)，過低時(shí)，可引起持續(xù)感染或免疫耐受。1.2免疫穩(wěn)定免疫穩(wěn)定w 機(jī)體的各種免疫細(xì)胞，能清除自身體內(nèi)的一些異常細(xì)胞，消除其對機(jī)體正常生理功能的影響，維持自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性。w 當(dāng)免疫穩(wěn)定異常時(shí)，可損傷正常組織出現(xiàn)自身免疫病。1.3免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視w 清除體內(nèi)突變的細(xì)胞。w 該功能失調(diào)時(shí)，機(jī)體可出現(xiàn)惡性腫瘤。三、中樞免疫器官w 1 1、骨髓、骨髓w 2 2、胸腺、胸腺w 3 3、腔上囊（鳥類）、腔上囊（鳥類）1、骨髓w 骨髓是各種免疫細(xì)胞的發(fā)源地。w 是B細(xì)胞、K細(xì)胞、NK細(xì)胞成熟的場所。w 抗體產(chǎn)生的主要部位。與外周淋巴器官相比，骨髓可緩、持久地大量產(chǎn)生抗體。在再

7、次免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。骨髓干細(xì)胞 骨髓干細(xì)胞可分化為淋巴干細(xì)胞和髓樣干細(xì)胞，前者發(fā)育成淋巴細(xì)胞；后者分化形成紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系 。 2、胸腺w T細(xì)胞分化和成熟的場所。w 生成胸腺激素胸腺素、胸腺生成素、淋巴細(xì)胞刺激因子等。w 形成對自身抗原耐受性維持自身穩(wěn)定Thymus3、腔上囊w 是位于禽類尾椎泄殖腔上方的一個(gè)囊狀淋巴組織，也稱法氏囊。w B細(xì)胞在腔上囊中分化成熟，切除會造成抗體缺陷。四、外周免疫器官w 1、淋巴結(jié)及淋巴小結(jié)w 2、脾臟1、淋巴結(jié)及淋巴小結(jié)w 人體全身約有500-600個(gè)淋巴結(jié)（lymph node），主要位于非粘膜部位。w 淋巴結(jié)內(nèi)的淋巴細(xì)胞

8、75%為T淋巴細(xì)胞，25%為B淋巴細(xì)胞。淋巴小結(jié)w 淋巴小結(jié)多在粘膜部位。w 在未受抗原激刺前為初級淋巴濾泡，刺激后為次級淋巴濾泡。濾泡內(nèi)主要為B細(xì)胞及其母細(xì)胞，還有巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞等。淋巴管和淋巴結(jié)2、脾臟w 為人體最大淋巴器官。w 分為白髓和紅髓。白髓、紅髓交界處為移行區(qū)，是淋巴細(xì)胞和抗原物質(zhì)進(jìn)出的通道。w 脾臟中B細(xì)胞占60%，T細(xì)胞約占40%。脾臟的功能w （1）是全身血液的過濾器；w （2）是各種免疫細(xì)胞居住、增殖并進(jìn)行免疫應(yīng)答及產(chǎn)生免疫效應(yīng)物質(zhì)的重要基地；w （3）是合成吞噬細(xì)胞增強(qiáng)激素的主要場所。 五免疫細(xì)胞w 1造血干細(xì)胞w 2淋巴細(xì)胞系w T細(xì)胞B細(xì)胞、NK細(xì)胞、

9、LAK細(xì)胞、TIL細(xì)胞w 3單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)w 4其他抗原呈遞細(xì)胞1造血干細(xì)胞w 在人和動物周圍血中，存在形態(tài)不同、功能各異的多種血細(xì)胞，有紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板。w 各種血細(xì)胞都起源于共同的祖先細(xì)胞，即造血干細(xì)胞。（1）造血干細(xì)胞的概念w 造血干細(xì)胞（hemopoietic stem cell, HSC）w 是存在于造血組織中的一群原始造血細(xì)胞，它不是組織固定細(xì)胞，可存在于造血組織及血液中，成人骨髓是干細(xì)胞的主要來源。w 在造血組織中所占比例甚少，約為有核細(xì)胞的1/105。（2）造血干細(xì)胞形態(tài)w 是一種嗜堿性獨(dú)核細(xì)胞，大小約為8m，呈圓形，胞核為圓形或腎形，胞核較大，具有

10、2個(gè)核仁，染色質(zhì)細(xì)而分散，胞漿呈淺藍(lán)色，不帶顆粒。w 在形態(tài)上與小淋巴細(xì)胞極其相似，但淋巴細(xì)胞體積較小，染色質(zhì)濃染，核仁不明顯且有細(xì)胞器。因此很難用形態(tài)學(xué)識別干細(xì)胞，并與其它獨(dú)核細(xì)胞相區(qū)別。圖：造血干細(xì)胞形態(tài)（3）造血干細(xì)胞分化w 可包括三級分化水平：w 多能干細(xì)胞（pleuripotent stem cell）w 定向干細(xì)胞（committed stem cell）w 成熟的子代細(xì)胞圖：干細(xì)胞分化2淋巴細(xì)胞系（1）T細(xì)胞This T cell (blue), one of the immune systems principal means of defense, identifies th

11、e molecular signature of a dendritic cell (green) at a contact point called the immunological synapse. If the immunological synapse signals the presence of a foe, the T cell will attack.T細(xì)胞的發(fā)育w 來源于骨髓的淋巴樣干細(xì)胞，是由一群功能不同的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞組成。w 由于它成熟故稱為T細(xì)胞。w 成熟T細(xì)胞由胸腺遷出，移居于周圍淋巴組織中淋巴節(jié)的副皮質(zhì)區(qū)和脾白髓小動脈周圍，并可經(jīng)血液組織淋巴血液再循環(huán)周游全身以

12、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞免疫功能。T Cellw 不同功能成熟的T細(xì)胞均屬小淋巴細(xì)胞，在形態(tài)學(xué)上不能區(qū)分，但可借其細(xì)胞膜表面分子不同加以鑒別。 圖： T Cell Developmentw 由于這些分子在T細(xì)胞表面相當(dāng)穩(wěn)定，故可視為T細(xì)胞的表面標(biāo)志，可以用以分離鑒定不同功能的T細(xì)胞。圖： T細(xì)胞主要表面分子 （2）B細(xì)胞Scanning electron micrograph of a B cell isolated with the B Cell Isolation Kit.(Courtesy of Prof. Groscurth, Zrich, Switzerland.) 圖：B細(xì)胞 B細(xì)胞的發(fā)

13、育w B細(xì)胞首先證明是在鳥類淋巴樣器官法氏囊內(nèi)發(fā)育成熟的，故稱之為B細(xì)胞。w 哺乳類動物的B細(xì)胞在胚胎早期是在胚肝，晚期至出生后則在骨髓內(nèi)分化成熟。w 成熟B細(xì)胞可定居于周圍淋巴組織，如淋巴結(jié)的皮質(zhì)區(qū)和脾的紅髓及白髓的淋巴小結(jié)內(nèi)。圖： B Cell Development圖：B細(xì)胞膜主要表面分子w B細(xì)胞是體內(nèi)唯一能產(chǎn)生抗體的細(xì)胞。體內(nèi)含有識別抗原特異性不同的抗體分子，其多樣性是來自千百萬種不同的B細(xì)胞克隆。w 每一B細(xì)胞克隆的特性是由其遺傳性決定的，可產(chǎn)生一種能與相應(yīng)抗原特異結(jié)合的免疫球蛋白分子。w 外周血中，B細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的1015。（3）自然殺傷細(xì)胞（）自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）細(xì)

14、胞）w NK細(xì)胞來源于骨髓，主要存在于血液和淋巴樣組織，特別是存在于脾中，由于其胞漿中含有顆粒故亦稱為大顆粒淋巴細(xì)胞（large granular lymphocyte，LGL）。 NK細(xì)胞NK細(xì)胞的功能w 從系統(tǒng)發(fā)生看，NK細(xì)胞被認(rèn)為是原始?xì)鸗細(xì)胞，但它沒有抗原識別受體，能殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，所以是非特異殺傷作用，但無MHC分子的限制性，故名自然殺傷細(xì)胞。 w NK細(xì)胞可以殺傷某些病毒感染細(xì)胞，但對正常未感染細(xì)胞無殺傷作用。w NK細(xì)胞可殺傷某些腫瘤細(xì)胞株，特別是對造血細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞更為敏感，但不是對所有腫瘤細(xì)胞均有作用。 （4）淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞（lymphokine a

15、ctivated killer cells, LAK） 人或小鼠淋巴細(xì)胞白介素-2（IL-2） 活化增殖 LAK 在體外能殺傷自體和異體新鮮腫瘤細(xì)胞，但對自體和異體外周血淋巴細(xì)胞無殺傷作用 殺傷性T細(xì)胞（5）腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 （tumor infiltrating lymphocyte, TIL）人和動物腫瘤組織中分離出的淋巴細(xì)胞 白介素-2（IL-2） 活化增殖 TIL殺傷瘤細(xì)胞的作用更強(qiáng)，且具有特異性。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞六、抗原w 抗原是指能與相應(yīng)克隆的淋巴細(xì)胞上獨(dú)特的抗原受體特異性結(jié)合，誘導(dǎo)（活化或抑制）淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答的物質(zhì)。（一）與抗原相關(guān)的概念w 1、免疫原性w 2、免疫反應(yīng)性w

16、 3、半抗原1、免疫原性（immunogenicity） w 指引起免疫應(yīng)答的性能，包括誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體及效應(yīng)T淋巴細(xì)胞。w 一種抗原的免疫原性是由其化學(xué)性質(zhì)和宿主因素決定的。具有免疫原性的物質(zhì)稱為免疫原（immunogen）。 免疫應(yīng)答2 免疫反應(yīng)性（immuno reactivity）w 與免疫應(yīng)答產(chǎn)物相互作用起反應(yīng)的性能。w 它只涉及抗原分子與抗體分子或T細(xì)胞抗原受體分子（TCR）間的相互作用，即分子與分子的相互作用。 w 只是抗原分子表面的有限部位能與抗體分子結(jié)合，稱此部位為抗原決定簇（antigen determinant）或表位（epitope）。 補(bǔ)體介導(dǎo)的溶菌反應(yīng)3半抗原（hapt

17、en） w 有些小分子（分子量小于4000D）本身不能引起免疫應(yīng)答，但能與已產(chǎn)生的相應(yīng)抗體結(jié)合。w 這種物質(zhì)只有與載體蛋白（ carrier protein ）結(jié)合后，才能具備免疫原性。w 這種只具有免疫反應(yīng)性而無免疫原性只具有免疫反應(yīng)性而無免疫原性的物質(zhì)稱為半抗原（ hapten ）或不完全抗原（ incomplete antigen）。 半抗原與抗體結(jié)合半抗原的性質(zhì)舉例蛋白質(zhì)抗原蛋白質(zhì)抗原P機(jī)體半抗原H無免疫原性抗體P蛋白質(zhì)抗原P半抗原H抗體P、抗體H半抗原H有免疫反應(yīng)性 （二）決定免疫原性的因素w 1.化學(xué)性質(zhì)及結(jié)構(gòu)復(fù)雜性w 2.分子大小w 3.分子構(gòu)象和易接近性w 4.異物性w 5.免

18、疫途徑和抗原劑量w 6.機(jī)體方面的因素（三）特異性和交叉反應(yīng)w 1.抗原決定簇w 2.抗原抗體反應(yīng)的特異性w 3.交叉反應(yīng) 1.抗原決定簇w 是指：抗原性物質(zhì)表面決定該抗原特異性的特殊化學(xué)基團(tuán)，是免疫應(yīng)答和免疫反應(yīng)具有特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)。 抗原決定簇w 抗原決定簇是很小的，其大小相當(dāng)于相應(yīng)抗體的結(jié)合部位。w 它們可由5-7個(gè)氨基酸、單糖或核苷酸殘基組成，其中有些殘基在與抗體結(jié)合時(shí)，比其它殘基起更大作用，因而具有免疫優(yōu)勢（Immunodominance）。2.抗原抗體反應(yīng)的特異性w 特異性（specificity）：是指物質(zhì)之間的相互吻合的針對性，是免疫應(yīng)答和免疫反應(yīng)中的一個(gè)重要因素。 w 免疫學(xué)鑒定、診斷和防治之所以能廣泛應(yīng)用和行之有效就是基于免疫應(yīng)答和免疫反應(yīng)具有特異性。 抗原抗體特異結(jié)合3.交叉反應(yīng)w 抗原除與其相應(yīng)的抗體發(fā)生特異性反應(yīng)外，還與其他抗體發(fā)生反應(yīng)稱為交叉反