透皮吸收促進(jìn)劑在損容性皮膚病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

1、透皮吸收促進(jìn)劑在損容性皮膚病治療中的應(yīng)用進(jìn)展【摘要】 透皮吸收促進(jìn)劑在損容性皮膚病的治療中起到了改變皮膚屏障 層結(jié)構(gòu)、使藥物有效成分更好地滲透和促進(jìn)藥效更好發(fā)揮等作用。為了給透皮吸 收制劑的研制和臨床應(yīng)用 提供 參考，對(duì)目前常用的各種透皮吸收促進(jìn)劑的 作用機(jī)理及其在損容性皮膚病治療中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述。【關(guān)鍵詞】 透皮吸收；透皮吸收促進(jìn)劑；損容性皮膚病經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(trandermal drug delivery systems tdds)是指經(jīng)皮膚給 藥而起全身治療作用的控釋制劑，無(wú)肝臟的“首過(guò)效應(yīng)”，不受胃腸道消化酶的破 壞，有維持較長(zhǎng)作用時(shí)間、降低藥物毒副作用和不良反應(yīng)、維持穩(wěn)定而持久的血

2、藥濃度從而提高療效的優(yōu)點(diǎn)。目前，透皮吸收促進(jìn)劑在醫(yī)藥、化工等方面應(yīng)用廣 泛。隨著損容性皮膚病治療手段的不斷進(jìn)步，透皮吸收促進(jìn)劑在醫(yī)學(xué)美容行業(yè)也 得到了關(guān)注。但是，由于皮膚的屏障作用以及藥物本身的理化性質(zhì)等原因，一些 藥物穿過(guò)皮膚的滲透率偏低，經(jīng)皮到達(dá)體內(nèi)的藥物也很難達(dá)到有效的治療濃度。 因此，如何加強(qiáng)藥物的透皮吸收是現(xiàn)在的 研究 熱點(diǎn)。目前，加強(qiáng)藥物透皮吸收 的手段有添加透皮吸收促進(jìn)劑、物理方法（如離子導(dǎo)入法、超聲法）、制劑的方 法（如制備成脂質(zhì)體）等，而研究較多的方法是添加透皮吸收促進(jìn)劑。本文對(duì)目前 常用透皮吸收促進(jìn)劑及其作用原理和在損容性皮膚病治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨 在對(duì)透皮吸收制劑的研

3、制和損容性皮膚病的治療方面提供參考。1常見的透皮吸收促進(jìn)劑及其應(yīng)用1.1化學(xué)合成類透皮吸收促進(jìn)劑1.1.1月桂氮卓酮簡(jiǎn)稱氮酮，化學(xué)名：1 正十二烷氮雜環(huán)庚2酮。是80年代國(guó)際上新開發(fā)的 一種新型高效皮膚滲透促進(jìn)劑，以高效、低毒、無(wú)味、無(wú)刺激性等優(yōu)點(diǎn)成為各種 藥物透皮吸收的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用中廣泛使用的一種促滲劑。其促進(jìn)藥物透皮 吸收的機(jī)理為：（1）作用于表皮角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)，使角質(zhì)層細(xì)胞疏松，細(xì)胞間 距增大，從而引起角質(zhì)層外層細(xì)胞易于脫落，皮膚角質(zhì)層變薄，大大降低了皮膚 對(duì)藥物的屏障作用，從而促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透；（2）與細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)相作用，引起 基底角質(zhì)層腫脹，增加了角質(zhì)細(xì)胞的水化程度和藥物的貯

4、存空間；（3）作用于毛 囊，使毛囊口附近的角質(zhì)疏松，隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng)，疏松的角質(zhì)脫落，導(dǎo)致毛 囊口孔徑拓寬，使藥物經(jīng)毛囊途徑滲透口。氮酮可以單獨(dú)使用，也可以和其他 的滲透促進(jìn)劑合用。方世平等2采用franze擴(kuò)散裝置，以離體小鼠鼠皮為透皮屏障，研究了不同濃度的氮酮對(duì)姜赤凝膠體外透皮吸收的影響，結(jié)果促透作用強(qiáng)弱順序依次為9 %氮酮7 %氮酮5 %氮酮3 %氮酮1 %氮酮，說(shuō)明氮酮對(duì)姜赤凝膠 劑中芍藥昔的促透作用有量效關(guān)系。許偉等3采用引進(jìn)的franze擴(kuò)散裝置，考 察不同組分透皮吸收促進(jìn)劑對(duì)黃腐酸鈉軟膏經(jīng)皮滲透的影響，結(jié)果氮酮、丙二醇、 薄荷油3種透皮吸收促進(jìn)劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，促透效果為：氮酮薄荷

5、油丙二醇 無(wú)促進(jìn)劑組；任意兩種促進(jìn)劑合用時(shí)，以氮酮和丙二醇合用時(shí)促透效果最佳，比 單用時(shí)促滲效果好。可能是由于氮酮極性小，水中溶解度低，與丙二醇這種極性 溶劑合用時(shí)，可以互為補(bǔ)充，有效地促進(jìn)藥物的滲透。一方面，丙二醇可以增加 氮酮到達(dá)脂質(zhì)雙分子層的數(shù)量，它本身又可滲入皮膚溶解a 角蛋白并與之形成氫 鍵結(jié)合從而減少藥物與角蛋白的結(jié)合，減少藥物擴(kuò)散阻力；另一方面，氮酮也可 以使丙二醇更多地進(jìn)入角質(zhì)層細(xì)胞，同時(shí)丙二醇又可延長(zhǎng)氮酮在角質(zhì)層的滯留時(shí) 間，從而延長(zhǎng)它們的促滲時(shí)間4。1.1.2二甲基亞靦及其類似物5二甲基亞m(dms0)是應(yīng)用較早的一種促滲劑，有較強(qiáng)的滲透促進(jìn)作用，與 角質(zhì)層脂質(zhì)相互作用和對(duì)

6、藥物的增溶性質(zhì)是其主要促滲機(jī)理，它能與水、有機(jī)溶 劑相混溶，具有較強(qiáng)的滲透性和運(yùn)載能力。其缺點(diǎn)是皮膚刺激性和惡臭，長(zhǎng)時(shí)間 和大量使用可導(dǎo)致皮膚嚴(yán)重刺激，甚至引起肝損害和神經(jīng)毒性等。美國(guó)fda已 經(jīng)不允許在藥品中使用dms0，目前，dms0僅用于滲透促進(jìn)機(jī)理的試驗(yàn)研究 或作為新促進(jìn)劑的參照品。一種新的促進(jìn)劑癸基甲基亞靦(dcms)得到fda批準(zhǔn)，dcms在低濃度時(shí) 就有促進(jìn)作用，對(duì)極性藥物的促滲能力大于非極性藥物。1.1.3丙二醇丙二醇能滲入角質(zhì)層并在其中形成蓄積，增加藥物在角質(zhì)層中的溶解性和分配性質(zhì)。但單獨(dú)應(yīng)用的效果往往不佳，如果與其他的促進(jìn)劑合用則可在起到增加 藥物及促進(jìn)劑溶解度的同時(shí)發(fā)揮協(xié)

7、同作用。曾愛國(guó)等研究了集中提高促進(jìn)劑對(duì)鹽酸小漿堿體外經(jīng)皮滲透的影響，結(jié)果不同透皮吸收促進(jìn)劑促滲作用的大小順序?yàn)榈獀丙二醇v氮酮+丙二醇 油酸+丙二醇，證明了丙二醇與其他促進(jìn)劑合用效果好。1.2天然透皮吸收促進(jìn)劑天然產(chǎn)物的透皮吸收促進(jìn)劑以其起效快、效果好、毒性小、無(wú)污染等獨(dú)特的 優(yōu)點(diǎn)在透皮吸收給藥制劑的研究中日益引起人們的重視。1.2.1薄荷醇薄荷醇和薄荷油是中藥薄荷經(jīng)蒸他提取的單菇類化合物。薄荷醇有較好的促進(jìn)藥物滲透的作用，其作用機(jī)理是通過(guò)改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)來(lái)促進(jìn)藥物的吸收7o楊金英等采用簡(jiǎn)單小室裝置，多波長(zhǎng)面積積分紫外分光光度法研究了薄荷醇對(duì)酮康哩的透皮促進(jìn)作用，結(jié)果薄荷醇可顯著提高酮康

8、哩的透皮吸收作用，24h時(shí)3 %的薄荷醇可使酮瞠的透皮吸收率增加2.16倍。王暉等9以雙氯酚酸鈉和口引喙美辛為模型藥物，研究了薄荷醇對(duì)親水性藥物和親脂性藥物的透皮吸 收的影響，發(fā)現(xiàn)薄荷醇對(duì)親水性藥物和親脂性藥物均有顯著的促進(jìn)作用，對(duì)親脂 性的藥物作用更強(qiáng)；兩者均可使貯庫(kù)效應(yīng)的時(shí)滯明顯延長(zhǎng)。1.2.2冰片冰片為龍腦、異龍腦的混合消旋體，幾乎不溶于水，易溶于醇，具有芳香開 竅，止痛消炎的功效，能引藥直達(dá)廣理。冰片本身可作為透皮藥物，又是一種很 好的透皮吸收促進(jìn)劑。朱建平等10通過(guò)改良的franze擴(kuò)散裝置以家兔在體試 驗(yàn)和人體皮膚蒼白試驗(yàn)進(jìn)行藥物活體透皮試驗(yàn)證明，在整體兔試驗(yàn)中，龍腦能使 水楊酸經(jīng)

9、皮吸收增加，在志愿者前臂內(nèi)側(cè)試驗(yàn)中，能提高醋酸曲安奈松的生物利 用度。許碧蓮等門研究了冰片對(duì)鹽酸川莒嗪透皮吸收的影響。結(jié)果表明,冰片能 夠促進(jìn)鹽酸川苒嗪的透皮吸收，促進(jìn)作用主要在角質(zhì)層，并能增加鹽酸川苒嗪的貯 庫(kù)效應(yīng)。孫亦群等12在將傳統(tǒng)中藥制劑九分散改制成噴霧劑的過(guò)程中，通過(guò)透 皮吸收實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3 %的冰片對(duì)樣品溶液的促滲效果最好。其最佳處方為20 %樣品乙醇溶液+3 %冰片+5 %甘油，再次證明冰片是有效的透皮促進(jìn)劑。1.2.3精油類精油類的中草藥促進(jìn)劑種類很多，如丁香揮發(fā)油、桜葉油、杜香菇烯、蛇床子油、肉桂油、當(dāng)歸揮發(fā)油、楓香油等。沈崎等13采用裸鼠皮膚為試驗(yàn)?zāi)Ｐ?并以氮酮為對(duì)照,研究了

10、丁香揮發(fā)油、丁香油酚、丁香提取物對(duì)5氟尿噸噪的經(jīng) 皮透過(guò)作用。結(jié)果顯示，丁香對(duì)5氟尿嚅唳有顯著的促進(jìn)作用，同時(shí)表明丁香 揮發(fā)油、丁香油酚的促滲作用強(qiáng)于氮酮。陳鴻清等14在制備鹽酸尼卡地平的凝 膠骨架控釋貼劑(nc)的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)不同促滲劑的促滲效果為:校葉油松節(jié)油冬 青油薄荷素油。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)5種濃度桜葉油的促滲作用以3 %最強(qiáng),時(shí)滯以5 %最短,校葉油的促滲作用與其濃度存在依賴關(guān)系，表明3 %桜葉油為該貼劑的 最佳透皮促進(jìn)劑。方亮等口5在杜香菇烯對(duì)復(fù)方丹參浸膏中丹參酮iia滲透大鼠 皮膚的促進(jìn)作用實(shí)驗(yàn)中證明，5%杜香菇烯的促滲作用最強(qiáng)，比氮酮強(qiáng)3.6倍。同 時(shí)杜香菇烯與丙二醇體現(xiàn)了較好的協(xié)

11、同作用，當(dāng)兩者混合比為4:1時(shí)促滲效果最 好。杜香菇烯的主要作用機(jī)理是作用于角質(zhì)層的角蛋白，使角蛋白的構(gòu)型發(fā)生改 變，松弛它們的結(jié)合力以致形成微細(xì)孔道，從而提高極性藥物對(duì)細(xì)胞內(nèi)通道的滲透性,促進(jìn)透皮吸收16o蔡貞貞等口7以阿魏酸為指標(biāo)成分，用體外透皮實(shí)驗(yàn)考了當(dāng)歸所含揮發(fā)油對(duì)阿!酸透皮吸收的影響。結(jié)果表明：1 % ,2 %,3 %當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)阿魏酸的透皮吸收均有促透作用，其中以2 %濃度促透作用較強(qiáng)，并且 強(qiáng)于同濃度的冰片。2透皮吸收促進(jìn)劑在常見損容性皮膚病治療中的應(yīng)用由于生活節(jié)奏的加快，工作壓力的增大和環(huán)境污染的日益嚴(yán)重，座瘡、粉刺、色素沉著、皺紋早現(xiàn)等損容性皮膚病的發(fā)病率逐漸提高。所以，防治

12、各種損容性皮膚病癥、延緩皮膚衰老將是目前醫(yī)學(xué)美容學(xué)科面臨的主要挑戰(zhàn)。在治療方 法和手段方面，由于中藥具有純天然無(wú)毒副作用、刺激性小、功效顯著等獨(dú)特 優(yōu)勢(shì)，所以在損容性皮膚病的治療中應(yīng)用前景廣闊。蘇華18在面膜倒模治療座瘡時(shí)用到了滑石粉500 g、樟腦3 g、爐甘石 xxxx年藥學(xué)界研究的熱點(diǎn)，在醫(yī)學(xué)美容臨床中也得到普遍的應(yīng)用。但是由于 大多數(shù)藥物透過(guò)皮膚的速度和效率都較低，從而使透皮吸收藥物在皮膚科臨床中 的治療效果不太理想。但隨著透皮吸收給藥技術(shù)的發(fā)展 和更多品種滲透促透劑 的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用以及透皮吸收促進(jìn)劑促透機(jī)理的深入研究，相信損容性皮膚病的治 療將會(huì)收到更好的臨床效果，透皮吸收促進(jìn)劑在損容

13、性皮膚病的治療中將會(huì)有更 廣闊的前景?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】口王武軍，黃一帆,姚金水，等.洛美沙星透皮吸收制劑對(duì)小鼠皮膚表皮結(jié) 構(gòu)的 影響j.福建農(nóng)林大學(xué)學(xué)報(bào)(自然 科學(xué) 版),2005 , 34:36仁365.2方世平，孫曼春,王智勇，等.月桂氮卓酮和薄荷腦對(duì)姜赤凝膠劑體外透皮 吸收的影響j中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2006,26:2802833許偉,許宏霞，郝欣，等.不同組分透皮吸收促進(jìn)劑增強(qiáng)黃腐酸鈉軟膏的透 皮效應(yīng)j中成藥,2006,28:3973994barry b w,bennett s l.effect of penetration enhancers on the permeation of ma

14、nnitol,hydrocortisone and progesterone through human skinj.pharm pharmacol, 1987,39(7):535-546.5畢殿洲.藥劑學(xué)m.第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2000 : 436.6曾愛國(guó)，陳秀云,王云彩，等.促滲劑對(duì)鹽酸小漿堿體外經(jīng)皮滲透的影響 j.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào),2004 , 25:359.7韓健.薄荷化學(xué)成分及促進(jìn)透皮吸收作用研究進(jìn)展j.中國(guó)校醫(yī),2006,20(1):109-110.8楊金英，王宗銳，楊燕，等薄荷醇促進(jìn)酮康哩透皮吸收的研究小.華西藥學(xué)雜志,2000,15(1):36-37.9王暉，許衛(wèi)銘

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