烏司他丁對膿毒癥患者腎損傷的保護作用

1、烏司他丁對膿毒癥患者腎損傷的保護作用膿毒癥是感染、創(chuàng)傷、休克等臨床急危重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是由感染所致的全身炎性反應(yīng)綜合征，是誘發(fā)膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征的重要原因。膿毒血癥患者病情通常十分危重，常伴有肺、腎臟等臟器功能衰竭，患者死亡率較高，是臨床危重癥急救醫(yī)學(xué)中的重大難題之一1-2。國內(nèi)外有研究認(rèn)為，機體炎癥反應(yīng)、免疫功能紊亂是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，及時有效地阻斷失控的炎癥反應(yīng)、提高機體免疫功能是治療膿毒癥的重點。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，能夠穩(wěn)定溶酶體膜，抑制炎癥因子的釋放，并具有改善機體免疫功能等特點。常用于治療急性胰腺炎，慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎，亦可用于急性循環(huán)衰竭

2、的搶救輔助用藥3-4。本研究旨在探討烏司他丁對于膿毒癥腎損傷的保護作用，并分析其對預(yù)后及免疫功能的影響，并探討其可能作用機制，為臨床治療和預(yù)防膿毒血癥提供客觀依據(jù)。 1 資料與方法 1.1 一般資料 選擇2010年3月2014年2月浙江省麗水市人民醫(yī)院收治的膿毒癥患者患者46例，所有入選患者均符合嚴(yán)重sepsis或sepsis shock診斷標(biāo)準(zhǔn)(ACCP/SCCM標(biāo)準(zhǔn)和2001年華盛頓標(biāo)準(zhǔn))5-6;所有患者均18歲;APACHE評分12分。隨機將所有患者分為對照組和觀察組，其中對照組22例，男、女各11例，平均年齡(46.12

3、77;3.08)歲，APACHE評分為(19.33±2.94)分;觀察組24例，男13例，女11例，平均年齡(45.38±2.64)歲，APACHE評分為(19.40±3.21)分。兩組患者在性別、年齡、APACHE等基本資料方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)，具有可比性。排除病例為：治療未超過24 h死亡或出院者;6個月內(nèi)接受過化療者;3個月內(nèi)接受皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑治療者;有免疫系統(tǒng)及既往有腎臟疾病患者。 1.2 方法 所有患者均給予重癥監(jiān)護、抗感染、營養(yǎng)支持、呼吸機

4、輔助呼吸等常規(guī)綜合治療和護理。觀察組在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上，給予烏司他丁治療常山生化藥業(yè)(江蘇)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080367，每次100 000單位溶于510 mL氯化鈉注射液中，3次/d，緩慢靜脈推注。1周為1個療程，所有患者均治療至患者癥狀或體征緩解、出院或死亡。 1.3 觀察指標(biāo) 采集患者外周靜脈血標(biāo)本，檢測治療前后尿素氮(BUN)及血肌酐(SCr)、胱抑素C(Cystatin C)的含量等腎臟指標(biāo)、T細胞亞群結(jié)果。并評估患者治療前后急性生理與慢性健康評分(APACHE評分)。并于治療前及治療后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測

5、定(ELISA)方法檢測血清中腫瘤壞死因子-(TNF-)和白細胞介素-6(IL-6)水平。 1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 15.0軟件，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗，以P < 0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 2 結(jié)果 2.1 兩組治療前后腎功能指標(biāo)結(jié)果比較 本次研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者SCr、BUN和Cystatin C結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05);兩組患者治療后Cystatin&

6、#160;C、BUN和SCr均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05);觀察組患者治療后Cystatin C、BUN和SCr均低于對照組患者治療后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。見表1。 2.2 兩組治療前后T細胞亞群變化結(jié)果比較 本次研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)，兩組患者治療后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P <

7、60;0.05)。觀察組患者治療后CD4+和CD4+/CD8+均高于對照組治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后CD8+低于對照組治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。見表2。 2.3 兩組治療前后TNF-和IL-6結(jié)果比較 本次研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者TNF-和IL-6結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)，兩組患者治療后TNF-和IL-6與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后TNF-和

8、IL-6均低于對照組治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。見表3。表3 兩組治療前后TNF-和IL-6結(jié)果比較(ng/L，x±s)注：與對照組治療后比較，P < 0.05;與本組治療前比較，P < 0.05;TNF-：腫瘤壞死因子-;IL-6：白細胞介素-6 2.4 兩組治療前后APACHE評分結(jié)果比較 本次研究結(jié)果顯示，對照組治療前APACHE評分為(25.38±1.79)分，觀察組治療前為(25.15±1.72)分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P

9、 > 0.05)，觀察組治療后APACHE評分為(15.60±1.23)分，低于對照組治療后(19.24±1.65)分，且兩組治療后均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。 3 討論 膿毒血癥主要是由感染所引起的全身炎性反應(yīng)綜合征，病情危重，可導(dǎo)致多器官功能衰竭(MODS)，臨床上常以急性腎損傷和腎衰竭最常見，死亡率非常高7-9。有研究認(rèn)為膿毒癥時腎損傷主要由于炎癥介質(zhì)過度釋放，腎臟缺血或再灌注損傷，導(dǎo)致腎臟細胞凋亡。烏司他丁是從人尿中提取的蛋白水解酶抑制劑，對多種蛋白酶類有抑制

10、作用10，近年來研究表明烏司他丁具有拮抗和清除炎癥因子的作用，可防止MODS的發(fā)生和發(fā)展，可抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生，改善休克時的循環(huán)狀態(tài)，對溶酶體膜具有穩(wěn)定作用，還有抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放和清除氧自由基等功能11-12。 膿毒癥患者機體內(nèi)巨噬細胞等炎性細胞在細菌內(nèi)毒素刺激下可產(chǎn)生TNF-、IL-6等炎癥因子，炎癥因子可影響中性粒細胞釋放蛋白酶、水解酶等，進而引起腎、肺等重要器官損傷，甚至出現(xiàn)MODS。臨床治療膿毒癥需要控制炎癥反應(yīng)，并調(diào)控機體免疫功能，使機體處于免疫穩(wěn)定狀態(tài)。BUN是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，急慢性腎功能衰竭等腎臟損傷均可使血BUN增高。SCr是機體肌肉代謝的產(chǎn)物

11、，臨床上是常用的了解腎功能的主要方法之一。Cystatin C分子量小，不與血漿蛋白結(jié)合，可自由通過腎小球濾過膜，經(jīng)腎小球濾過后在近端腎小管幾乎全部被重吸收并分解，與腎小球濾過率密切相關(guān)，是理想的反映腎小球濾過功能的內(nèi)源性標(biāo)志物，能夠在較短時間內(nèi)評估腎臟狀況13-14。本次調(diào)查結(jié)果顯示，觀察組和對照組治療后BUN、SCr和Cystatin C均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)，提示兩組治療后均可改善患者的腎臟功能，觀察組治療后BUN、SCr和Cystatin C均低于對照組治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <&

12、#160;0.05)。提示烏司他丁對于膿毒癥腎損傷的保護作用更加明顯。主要由于烏司他丁作為Kunitz 型絲氨酸蛋白水解酶抑制劑，對多種水解酶的活性能夠起到抑制作用，從而降低各種水解酶對機體正常組織器官的損傷，并能夠穩(wěn)定溶酶體膜，可以抑制、減少過量超氧化物產(chǎn)生，并可消除產(chǎn)生的超氧化物。研究結(jié)果可見，觀察組患者治療后TNF-和IL-6均低于對照組治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。提示烏司他丁還可抑制炎性介質(zhì)的釋放，有利于休克時的循環(huán)狀態(tài)改善，并可干擾心肌抑制因子的產(chǎn)生，進而促進腎臟功能的恢復(fù)15-16。因此，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁可從多個環(huán)節(jié)

13、抑制細胞的損傷，保護患者重要臟器、改善患者內(nèi)環(huán)境，清除腎臟產(chǎn)生的內(nèi)毒素，可有效改善膿毒血癥引起的腎臟損傷。 膿毒血癥患者機體免疫反應(yīng)發(fā)生障礙，不能有效清除病原體，也導(dǎo)致機體免疫功能紊亂，主要由于作為體內(nèi)免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)細胞T細胞出現(xiàn)功能失調(diào)，一方面致炎因子減少，抗炎因子明顯增多，炎癥介質(zhì)向抗炎反應(yīng)方向傾斜;另一方面患者出現(xiàn)免疫能力麻痹，機體內(nèi)T細胞對特異性抗原刺激出現(xiàn)免疫弱反應(yīng)甚至無反應(yīng)性。T淋巴細胞是細胞免疫中最主要的免疫細胞，不僅幾乎參與所有的特異性免疫反應(yīng)，也調(diào)節(jié)細胞免疫反應(yīng)與體液免疫應(yīng)答17-18。本次調(diào)查結(jié)果顯示，本次結(jié)果顯示，兩組治療后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。提示兩組治療后患者免疫功能均有明顯提高，同時研究結(jié)果也證實觀察組治療后免疫功能明顯高于對照組治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁治療膿毒癥腎損傷，可調(diào)節(jié)患者機體免疫功能，進而提高對腎臟的保護作用，減輕對腎臟的損傷。一方面烏司他丁可調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群，穩(wěn)定其免疫功能，并可通過改善微循環(huán)與組織灌注，改善患者微循環(huán)、減輕局部組織缺氧缺血，恢復(fù)免疫功能1