艾朗唑來膦酸在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展

1、12全球5年內(nèi)骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)（千人）1骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2中位生存(月)2-4多發(fā)性骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53reference1-41. ferlay j, et al. iarc globocan 2002. http:/www-dep.iarc.fr; 2. coleman re. cancer treat rev. 2001;27(3):165-176; 3. coleman re. cancer

2、. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. zekri j, et al. int j oncol. 2001;19(2):379-382.3骨相關(guān)事件導(dǎo)致嚴(yán)重后果骨相關(guān)事件導(dǎo)致嚴(yán)重后果病理性骨折病理性骨折 骨折長(zhǎng)期不能愈合骨折長(zhǎng)期不能愈合1 1 手術(shù)加固修復(fù)，骨骼置換手術(shù)加固修復(fù)，骨骼置換2 2，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加32%32%3 3骨放療骨放療患者發(fā)生頑固性疼痛，影響對(duì)原發(fā)癌治療患者發(fā)生頑固性疼痛，影響對(duì)原發(fā)癌治療針對(duì)脊髓壓迫的放療需要每天重復(fù)進(jìn)行針對(duì)脊髓壓迫的放療需要每天重復(fù)進(jìn)行4 4 骨髓抑制、血細(xì)胞減少、肺炎骨髓抑制、血細(xì)胞減少、肺炎4 4脊髓壓迫脊髓壓迫

3、頑固性的劇痛頑固性的劇痛5 5 不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓6 6 止痛藥慢性成癮止痛藥慢性成癮6 6骨手術(shù)骨手術(shù)延長(zhǎng)住院日，死亡率增加延長(zhǎng)住院日，死亡率增加2 2，影響對(duì)原發(fā)癌治療，影響對(duì)原發(fā)癌治療惡性高鈣血癥惡性高鈣血癥 心衰，昏迷，死亡心衰，昏迷，死亡1. gainor bj, et al. clin orthop relat res. 1983; 2. jacofsky et al. j orthop trauma. 2004; 3. saad f, et al. presented at: ecco; october 30-november 3, 2005; paris, franc

4、e. abstract 1265.; 4. smith ja, et al. urology. 1999; 5. coleman re. cancer. 1997; 6. abrahm jl. j support oncol. 2004.5n = 250 患者, %46%22%34%5%4%隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中安慰劑組21個(gè)月的結(jié)果rosen ls, et al. cancer. 2004;100:2613-2621.惡性腫瘤惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)治療目標(biāo)雙膦酸鹽（雙膦酸鹽（bp）在腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療中的地位）在腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療中的地位891. rosen ls, et al. cancer.

5、2004;100(12):2613-2621; 2. piga a, et al. j exp clin cancer res. 1998;17(2):213-217; 3. kiagia m, et al. anticancer res. 2006;26(4b):3133-3136; 4. kritikos k, et al. j clin oncol. 2005;23(16 suppl):798s. abstract 8283; 5. rankovic b, et al. vojnosanit pregl. 2002;59(1):33-36. 10隨機(jī)化分組09 個(gè)月核心分析21 個(gè)月最終

6、分析唑來膦酸 4 mg + 每日口服維生素 d 400 iu 和鈣劑 500 mg安慰劑 +每日口服維生素 d 400 iu 和鈣劑 500 mgn = 250 根據(jù)非小細(xì)胞肺癌（nsclc）和其他實(shí)體腫瘤相比進(jìn)行分層n = 266唑來膦酸 8mg +每日口服維生素 d 400 iu 和鈣劑 500 mgrosen ls, et al. cancer. 2004;100(12):2613-2621.n = 25711患者, %data from rosen ls, et al. cancer. 2004;100(12):2613-2621.每年sre#發(fā)生次數(shù)唑來膦酸 4mg安慰劑2.711.

7、74 nsclc或其他實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的iii期臨床研究，接受唑來膦酸或安慰劑治療，1次/3周，21個(gè)月50% 的患者為nsclc，7% 為sclcp = .012p .05*sres:未包含高鈣血癥#sres:包含高鈣血癥12050100150200250300至首次放療時(shí)間至首次病理性骨折的時(shí)間至首次sre的時(shí)間236 天155 天294 天161 天132 天93 天唑來膦酸 4 mg (n = 257)安慰劑 (n = 250)p = .009p = .020p = .0581 天133 天39 天data from rosen ls, et al. cancer. 2004;100(12

8、):2613-2621. novartis data on file (palliative radiation).sres:包含高鈣血癥13唑來膦酸療效更好安慰劑療效更好p值風(fēng)險(xiǎn)比（唑來膦酸 4mg vs 安慰劑）.003.016nsclc和其他實(shí)體瘤1 nsclc2 00.2 0.4 0.6 0.811.2 1.4 1.6 1.82風(fēng)險(xiǎn)降低31%32%0.6930.6751. rosen ls, et al. cancer. 2004;100(12):2613-2621; 2. belch a, et al. proc am soc clin oncol. 2003;22:761. abs

9、tract 3058.1501研究：日本人群乳腺癌骨轉(zhuǎn)移研究：日本人群乳腺癌骨轉(zhuǎn)移 (艾朗艾朗vs. 安慰劑安慰劑)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究隨機(jī)分組艾朗（唑來膦酸） 4 mg ，靜脈輸注15min，每4周，共12個(gè)月n = 114安慰劑，靜脈輸注15min，每4周，共12個(gè)月n = 114（n=228）kohno n, et al. j clin oncol. 2005;23(15):3314-3321主要療效終點(diǎn)：艾朗（唑來膦酸）組與安慰劑組骨相關(guān)事件（sre）發(fā)生率比值次要終點(diǎn)：至少發(fā)生一次sre的患者比例至首次sre時(shí)間andersen-gil

10、l多事件分析0.60.60.811.2全部患者sres發(fā)生率，次/年艾朗組安慰劑組艾朗顯著降低sres年發(fā)生率rr:0.57p=0.016kohno n, et al. j clin oncol. 2005;23(15):3314-3321 43%艾朗 治療顯著減少各種sres風(fēng)險(xiǎn)艾朗艾朗 4 mg (n = 114)安慰劑安慰劑 (n = 113)p = .001kohno n, et al. j clin oncol. 2005;23(15):3314-3321.艾朗 顯著降低sres發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)41%*andersen-gill多事件分析#采用嚴(yán)格變量，根據(jù)既往是否發(fā)

11、生過骨折進(jìn)行分層的回歸系數(shù)的wald檢驗(yàn)降低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有利于艾朗00.81.82.001p 值.5941%kohno n, et al. j clin oncol. 2005;23(15):3314-3321艾朗 顯著降低平均復(fù)合bpi疼痛評(píng)分較較基基線變線變化的平均化的平均值值2481216202428323640444852自研究開始的時(shí)間，周*0*減輕骨痛增加骨痛*p .05kohno n, et al. j clin oncol. 2005;23(15):3314-33211501研究小結(jié) 艾朗艾朗 顯著減少日本乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相顯著減少日本乳

12、腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件的發(fā)生關(guān)事件的發(fā)生 艾朗艾朗 可顯著緩解骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛可顯著緩解骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛kohno n, et al. j clin oncol. 2005;23(15):3314-3321 sre發(fā)生延遲 更少的病人發(fā)生sre 每個(gè)病人發(fā)生更少的sre 顯著緩解骨痛 發(fā)生sre的風(fēng)險(xiǎn)降低 與其他雙磷酸鹽相比，艾朗更顯著降低sre發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)艾朗在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)結(jié)論22唑來膦酸的安全性和耐受性良好1. novartis, data on file; 2. ali sm, et al. j clin oncol. 2001;19:3434-3437; 3. mehrotra

13、 b and ruggiero s. hematology am soc hematol educ program. 2006;515:356-360.高鈣血癥乳腺癌多發(fā)性骨髓瘤前列腺癌肺癌及其他實(shí)體瘤氯屈膦酸帕米膦酸唑來膦酸 伊班膦酸歐洲批準(zhǔn)= 北美+歐洲=在美國(guó)，所有的前列腺癌患者都會(huì)惡化，包括使用激素治療的患者prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at: and . further information for clodronate and ibandronate is avai

14、lable at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and .n 雙膦酸鹽治療可以獲益的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者(如延長(zhǎng)預(yù)期存活時(shí)間，改善患者的狀況等）應(yīng)該考慮使用唑來膦酸n 其他雙膦酸鹽沒有推薦m. aapro, et al. annals of oncology. 2008;19:420-432中國(guó)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí).2010年n唑來膦酸是目前全球唯一獲批惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療適應(yīng)癥的雙膦酸鹽。有效預(yù)防或延緩肺癌骨轉(zhuǎn)移（包括溶骨性和成骨性）引起的sres，治療骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件hatoum

15、 h t,et al. cancer. 2008;113:14381445.確診后立即用艾朗治療(n=414)確診后無雙膦酸鹽治療 (n=1631)至sres發(fā)生時(shí)間（天）p0.0001p0.054546例至少發(fā)生一處骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顧性分析艾朗使用頻率和sres發(fā)生率的關(guān)系28adapted from hirsh v, et al. clin lung cancer. 2004;6(3):170-174.p.0009.308既往發(fā)生sre(n = 347)既往無 sre(n = 156)00.2 0.4 0.6 0.811.2 1.4 1.6 1.82風(fēng)險(xiǎn)降低31%23%0.6880.774風(fēng)險(xiǎn)比（唑來膦酸 4mg vs 安慰劑）唑來膦酸療效更好安慰劑療效更好每月sres發(fā)生率hatoum h t,et al. cancer. 2008;113:14381445.48%p0.05p0.0563%4546例至少發(fā)生一處骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%），回顧性分析擇泰使用頻率和sres發(fā)生率的關(guān)系規(guī)律使用的定義為艾朗使用4mg每3-4周一次每月發(fā)生sres發(fā)生率(%