培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療紫杉類、蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌的療效觀察

1、培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉗治療紫杉類、蔥環(huán)類耐藥晚期乳腺癌的 療效觀察黃漢生 楊蘭平(廣西柳州市腫瘤醫(yī)院化療科 廣西柳州545006)【摘要】目的觀察培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉗方案治療紫杉類、蔥環(huán)類耐藥晚期乳腺 癌的近期療效和毒副反應(yīng)。方法46例紫杉類、蔥環(huán)類耐藥晚期乳腺癌患者，接 受培美曲塞500mg/ m2, dl,奈達(dá)80mg/m2, dl, 3周重復(fù)，至少2個(gè)周期 評(píng)價(jià)療效。結(jié)果46例患者的有效率(cr+pr)為37%,疾病控制率(cr+pr+sd)為 78%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、皮疹和胃腸道反應(yīng)。結(jié)論培美曲塞聯(lián)合奈達(dá) 鉗治療紫杉類、蔥環(huán)類耐藥晚期乳腺癌高效、低毒、可耐受，值得臨床進(jìn)一步研 究?！?/p>

2、關(guān)鍵詞】晚期乳腺癌培美曲塞奈達(dá)鉗毒副反應(yīng)乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。隨著蔥 環(huán)類和紫杉類藥物在乳腺癌治療屮的應(yīng)用，乳腺癌的治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。如何 治療該類藥物化療失敗的晚期乳腺癌患者則成為臨床醫(yī)師的難題。近年有試驗(yàn)結(jié) 果表明，培美曲塞對(duì)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效1-3o本院2008年5月一 2011 年5月應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉗治療蔥環(huán)類和紫杉類耐藥晚期乳腺癌46例，結(jié) 果報(bào)告如下。1材料和方法1.1病例選擇 患者全部為女性，均為病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期乳腺癌, 至少接受兩個(gè)療程以上含蔥環(huán)類和紫杉類常規(guī)化療，病灶進(jìn)展,p s&t;2分,治療前 肝腎功能、血象

3、正常，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，年齡<68歲，有可測(cè)量的臨床或ct 觀察指標(biāo),可以評(píng)價(jià)近期療效。1.2臨床資料 經(jīng)病理確診的女性晚期乳腺癌46例，年齡3165歲沖 位年齡48歲。46例均屬?gòu)?fù)治患者，均曾經(jīng)進(jìn)行過手術(shù)治療,有可評(píng)價(jià)客觀療效的 病灶，單個(gè)和多個(gè)部位轉(zhuǎn)移的病例數(shù)分別為20例和26例。雌激素受體(e r)和(或) 孕激素受體(p g r)陽性、陰性、不詳分別為30例(65%)、10例(22%)與6例(13%)。1.3治療方法 培美曲塞500mg/ m2+0.9%氯化鈉100ml靜脈滴注15m i n以上，dlo奈達(dá)鉗80mg / m2+0.9%氯化鈉250ml靜脈滴注，dl,

4、治療前予葉 酸、維生素b12及地塞米松預(yù)處理?；熐昂突熎陂g均應(yīng)用5甕色胺3拮抗 劑預(yù)防消化道反應(yīng)。3周重復(fù)，至少應(yīng)用2個(gè)周期，治療結(jié)束2周后評(píng)價(jià)療效, 每周期記錄不良事件。1.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按who標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(c r)、部分緩解(p r)、穩(wěn)定 (s d)和進(jìn)展(p d),以c r+p r統(tǒng)計(jì)有效率。毒副反應(yīng)按wh 0(1998)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為 0iv級(jí)。無進(jìn)展生存期:自化療開始至腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的吋間；生存期：從 化療開始至死亡或末次隨診時(shí)間。2結(jié)果2.1近期療效 在可評(píng)價(jià)療效的46例中,cr 3例,p r 14例,s d 19例,p d 10 例?？傆行?c r+p r)為37

5、%。疾病控制率(c r+p r+s d)為78%2.2隨訪結(jié)果 自2008年5月至2011年月，隨訪時(shí)間為6月42月, 中位隨訪18月。46例患者中,34例患者死亡，其中5例為獲得p r患者，余29例均 為s d或p d患者。另3例c r患者，至今2例獲得3年以上無病生存，另1例于1 年后病灶復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新病灶。另p r患者14例,5例病灶仍穩(wěn)定,9例病灶已復(fù)發(fā) 或出現(xiàn)新病灶。所有患者中位無進(jìn)展生存期為9(042)個(gè)月沖位生存為14(3 42)個(gè)月o2.3毒性作用 培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉗方案的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、 皮疹和胃腸道反應(yīng)。粒細(xì)胞減少和皮疹的發(fā)生率達(dá)100%但多為1一 2級(jí)，有4 例(8

6、.6%)粒細(xì)胞減少達(dá)3級(jí)，經(jīng)g-cs f升白后恢復(fù)正常；其次是血紅蛋白減少 和惡心嘔吐，亦只是輕度反應(yīng)；2例出現(xiàn)一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)對(duì)癥處理后很 快恢復(fù)正常，未岀現(xiàn)腎功能、心功能損害，無黏膜炎、靜脈炎發(fā)生。未出現(xiàn)因不 能耐受毒副作用而終止治療。3討論隨著蔥環(huán)類和紫杉類藥物在乳腺癌治療中的應(yīng)用，乳腺癌的治療有了長(zhǎng) 足的進(jìn)步,如何治療該類藥物化療后失敗的晚期乳腺癌患者成為臨床醫(yī)師面臨的 難題。乳腺癌最常用的化療藥物為蔥環(huán)類藥物(阿霉素及表阿霉素)和紫杉類藥物 (紫杉醇,多西紫杉醇)，蔥環(huán)類藥物被廣泛應(yīng)用于乳腺癌輔助性化療,轉(zhuǎn)移性乳腺癌 中再次使用蔥環(huán)類藥物的機(jī)會(huì)很少。紫杉類藥物被用乳腺癌患者的二

7、線治療，但 0前紫杉類藥物也常被應(yīng)用于乳腺癌輔助化療。在蔥環(huán)類藥物和紫杉類藥物治療 失敗后，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。我們嘗試應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉗方案治療， 取得了令人滿意的結(jié)果，認(rèn)為可以嘗試用于晚期乳腺癌的解救治療。培美曲塞是一種作用于葉酸代謝過程中多個(gè)靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物4,通 過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。 研究顯示，培美曲塞能明顯抑制胸昔酸合成酶(ts)、二氫葉酸還原酶(dhfr)和 甘氨酰胺核昔甲?；D(zhuǎn)移酶(gar盯)的活性，ts、dhfr和garft均為重要的葉 酸依賴性輔酶，培美曲塞正是通過對(duì)這些關(guān)鍵酶活性進(jìn)行多靶點(diǎn)抑制，使得瞟吟 和胸腺卩密

8、呢核昔的生物合成減少，從而影響腫瘤細(xì)胞dn a和rna合成，抑制 腫瘤細(xì)胞增殖。培美曲塞的主要毒性為骨髓抑制、皮疹和黏膜炎。臨床研究 表明，補(bǔ)充葉酸和維生素b12可明顯改善培美曲塞的相關(guān)毒性心6,另外，預(yù) 防性使用皮質(zhì)激素可減少皮疹的發(fā)生。miles d.w.等報(bào)道的一項(xiàng)臨床iii期試驗(yàn) 評(píng)價(jià)了培美曲寒治療38例mbc的療效，總的有效率為28%,在緩解的10例 中，5例曾接受過蔥環(huán)類和紫杉類藥物治療。llombart cussaca.等報(bào)道的一項(xiàng) ii期臨床研究，53例患者均紫杉類和蔥環(huán)類藥物耐藥或療效差，單藥培美曲塞 治療，32例評(píng)價(jià)反應(yīng),6例pr, 17例sd,總rri9%。奈達(dá)鉗(ned

9、aplatin, ndp) 為新一代的鉗類抗癌藥，臨床研究證明對(duì)多種實(shí)體瘤有效。其抗癌作用機(jī)制 與順鉗相同，主要是與dn a結(jié)合，抑制dn a的復(fù)制捧10,具有抗癌譜廣、治 療指數(shù)較高、有效率高、腎毒性和胃腸道毒性較低等特點(diǎn)llo與順鉗相比，腎 毒性和胃腸道毒性較低，且兩者之間無完全交叉耐藥。奈達(dá)鉗還具有使用方便， 不需水化等優(yōu)點(diǎn)，其劑量限制性毒性是骨髓抑制所致的血小板減少。本組研究46例病例均為紫杉類或蔥環(huán)類藥物治療后失敗的晚期乳腺癌, 總有效率(cr+pr)為37%。疾病控制率(cr+pr+sd)為78% ,其結(jié)果令人鼓舞。全 組病例均予葉酸、維生素b12、地塞米松頂防，未出現(xiàn)重度骨髓抑制

10、及明顯皮疹， 也未有重度消化道反應(yīng)發(fā)生。本研究病例數(shù)較少、觀察吋問較短，遠(yuǎn)期療效有待 進(jìn)一步觀察。培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉗治療晚期乳腺癌已初步顯現(xiàn)高效、低毒特點(diǎn), 值得臨床進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)lgomez h l,santillana s l. a phase ii trial of pemetrexed in advanced breastcancer:clinical response and association with molecular target expression clij.cancerresz2006.12(3):832-838.mlics d w,smith i e ,co

11、lcman r e,et al.a phase ii study of pemetrexeddisodium(ly 231514)in patients with locally recurrent of metastatic breastcancerj.eur j cancer,2001,37:1366-1371.3 llombaet cussac ajheodoulou m?rowlaud k,et al.a phase ii trial ofpemetrexed disodium (alimtatm , ly231514,mta)in metastatic breastcancer (m

12、bc)patients who have(t)(salvage chemo-therapy)j.brest cancer restreatz2006,64(l):122-124.4 hanauske ar,chen v,paoletti p,et al.pemetrexeddisodium:a novelantifolateclinically active against multiple solid tumorsj.oncologist,2001z6(4):363-373.5 calvert h.an overview of folate metabolism features to th

13、e ation and toxicitiesof antifolate anticancer agentsj.semioncol,1999,26(suppl):310bunn p,paoletti p, niyikiza c,et al.vitamin b12 and folatereduce toxicityofalimta(pemetrexed disodium, ly231514,mta),a novel antifolate / amtimetabolitej.proc am soc clin oncoi,2001,20(300):76.7 miles d w,smith i e,co

14、leman r e,et al.a phase 11 study ofpemetrexeddisodium(ly231514)in patients with locally recurrent or metastatic breast cancerj.eur j cancer,2001,37:1366-1371.8 llombart cussac a,theodoulou m,rowland k,et al.a ph ii trim ofpemetrexeddisodium(alimtatm/ly231514/mta) in metastatic breastcancer(mbc)patients whohave failed anthracyclines(a)and taxanes(t)(salvagechemotherapyj.breast cancerres treat,2000,64(1):122-124.李汾，李樹業(yè)，孟勇.新一代鉗類藥物一奈達(dá)鉗研究進(jìn)展j 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2004,12(1):74-75.10 desoi