銀杏達(dá)莫注射劑的審評(píng)處理原則部間協(xié)調(diào)會(huì)會(huì)議紀(jì)要

1、發(fā)布日期 20050316 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>綜合評(píng)價(jià) 標(biāo)題 銀杏達(dá)莫注射劑的審評(píng)處理原則部間協(xié)調(diào)會(huì)會(huì)議紀(jì)要 作者 administrator 部門 正文內(nèi)容 會(huì)議時(shí)間：2005年1月7日    會(huì)議地點(diǎn)：中心多功能廳    參會(huì)人員：略    會(huì)議主持人：略    一、會(huì)議背景    銀杏達(dá)莫注射液是由銀杏提取物和雙嘧達(dá)莫組成的復(fù)方注射劑，曾用名為杏丁注射液，已由地標(biāo)升為國標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)收載于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地標(biāo)升國標(biāo)第一冊，標(biāo)準(zhǔn)

2、編號(hào)為WS-10001-（HD-0087）-2002，其生產(chǎn)企業(yè)為貴州益佰制藥股份有限責(zé)任公司，其藥物的主要成份為銀杏葉提取物和雙密達(dá)莫，為靜脈滴注用小水針注射液，規(guī)格為每支5 ml和每支10 ml，適應(yīng)癥為適用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。其用法用量：靜脈滴注，加入到0.9%的氯化鈉注射液或510%葡萄糖注射液500ml稀釋后應(yīng)用，一日2次。    銀杏提取物含有多種成分，如總黃酮苷、內(nèi)酯、酚酸等。雙嘧達(dá)莫又名潘生丁、雙嘧哌胺醇、哌胺醇，60年代發(fā)現(xiàn)它對(duì)血小板功能有抑制作用，其后廣泛應(yīng)用于血栓性疾病和心血管疾病中。另外，雙嘧達(dá)莫具有血管擴(kuò)張作用，可降低冠狀

3、動(dòng)脈血管阻力，但由于明顯擴(kuò)張正常冠狀動(dòng)脈產(chǎn)生“竊血”可導(dǎo)致狹窄冠脈遠(yuǎn)端局部心肌血液灌注減少。    自2003年12月開始至今，國內(nèi)已有數(shù)十家公司（藥廠）申請(qǐng)生產(chǎn)銀杏達(dá)莫注射劑（注射液、注射用粉針或銀杏達(dá)莫氯化鈉注射液）。在對(duì)上述品種的審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)存在以下問題：    1、銀杏葉提取物來源有多種，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)也不一致    執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)包括藥典一部標(biāo)準(zhǔn)、部頒標(biāo)準(zhǔn)和自訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。在目前申報(bào)的銀杏達(dá)莫注射劑中，由于主成分之一的銀杏葉提取物的來源不同、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，難以保證各制劑和已上市產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)基本一致，故存在

4、質(zhì)量控制、安全性、有效性方面的問題。    2、適應(yīng)癥問題    已上市產(chǎn)品的適應(yīng)癥為“適用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病”，用法用量為“靜脈滴注，加入到0.9%的氯化鈉注射液或5-10%葡萄糖注射液500ml稀釋后應(yīng)用，一日2次。    本品為注射劑，根據(jù)本品組成成份的藥理作用，經(jīng)審評(píng)認(rèn)為該藥用于預(yù)防或治療冠心病均缺乏依據(jù)。    基于上述情況，為了深入、全面地了解該類制劑質(zhì)量控制、安全有效性問題，制定科學(xué)、合理的處理方案，在中心內(nèi)部綜合審評(píng)會(huì)議討論之后，于2004年9

5、月7日召開了部分申報(bào)單位代表參加的主動(dòng)咨詢會(huì)，與有關(guān)研究人員就上述問題進(jìn)行了充分的交流、討論，就幾個(gè)主要問題基本達(dá)成共識(shí)，并擬定了初步的處理意見。    二、會(huì)議議題    依據(jù)銀杏達(dá)莫注射劑主動(dòng)咨詢會(huì)會(huì)議紀(jì)要，討論確定審評(píng)的基本技術(shù)原則。    三、會(huì)議討論結(jié)果    經(jīng)全體與會(huì)人員認(rèn)真細(xì)致的討論，對(duì)該類品種的處理意見達(dá)成以下共識(shí)：    （一）對(duì)于在審品種    1、質(zhì)量控制   

6、銀杏葉提取物的來源、質(zhì)控方法：對(duì)于自行提取制備的銀杏葉提取物，應(yīng)按照中藥的有關(guān)技術(shù)要求，提供詳細(xì)的工藝研究資料，明確其原材料的產(chǎn)地、質(zhì)控方法等；對(duì)于購買的銀杏葉提取物，也需要供貨商提供上述資料，并提供精制方法等。此外，需要制訂詳細(xì)的銀杏葉提取物的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，銀杏葉提取物的制備工藝、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)作為銀杏達(dá)莫注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件。    銀杏葉提取物的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中含量測定項(xiàng)應(yīng)至少控制銀杏總黃酮和內(nèi)酯，要求以進(jìn)口銀杏制劑作為參比制劑，可控有效成分的含量應(yīng)與其一致；同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制銀杏酚酸的含量，建議限度為不得過1ppm。上述質(zhì)量控制的要求還應(yīng)體現(xiàn)在所研制的銀杏達(dá)莫注射制劑的

7、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。以上工作應(yīng)在臨床前完成。    為控制產(chǎn)品批間質(zhì)量的一致性，在臨床研究期間進(jìn)行自身產(chǎn)品的指紋圖譜研究，在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。    2、藥理毒理    除采用與已上市制劑相同來源、相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的銀杏葉提取物制備的制劑外，一般在臨床前應(yīng)采用制劑完成一般藥理、急性毒性和至少6周的長期毒性研究（采用犬），申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)完成不少于3個(gè)月的長期毒性研究。所有制劑均需進(jìn)行注射劑的特殊毒性試驗(yàn)（包括過敏、溶血和血管刺激性試驗(yàn)等）。    3、臨床研究  &

8、#160; 對(duì)于臨床研究的要求，應(yīng)視藥學(xué)研究結(jié)果確定。    采用與已上市制劑不同來源的銀杏葉提取物制備的制劑：如藥學(xué)研究結(jié)果提示研制產(chǎn)品可控有效成分較進(jìn)口制劑明顯低，則該結(jié)果不能接受，予以退審；如藥學(xué)研究結(jié)果能夠說明其中可控有效成分的含量與進(jìn)口制劑一致，毒性雜質(zhì)例如銀杏酚酸的含量不高于進(jìn)口制劑，臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)組病例數(shù)不應(yīng)小于300例，對(duì)照組例數(shù)不應(yīng)小于100例；如藥學(xué)研究結(jié)果提示研制產(chǎn)品可控有效成分較進(jìn)口制劑明顯高，應(yīng)考慮進(jìn)行系統(tǒng)的臨床研究。    采用與已上市制劑相同來源、相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的銀杏葉提取物制備的制劑：臨床試驗(yàn)病例數(shù)不應(yīng)小于100對(duì)。    （二）對(duì)于已上市產(chǎn)品    目前，已上市銀杏達(dá)莫注射液的適應(yīng)癥為“適用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病”，用法用量為“靜脈滴注，加入到0.9%的氯化鈉注射液或510%葡萄糖注射液500ml稀釋后應(yīng)用，一日2次”。    從目前的研究資料及文獻(xiàn)資料分析，銀杏達(dá)莫注射液用于預(yù)防或治療冠心病、血栓栓塞性疾