CTD詳解-質(zhì)量研究部分(制劑)

1、國食藥監(jiān)注 2010 387 號(hào)附件：化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑）2.3.P.5 制劑的質(zhì)量控制2.3.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說明。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.5.1（注明頁碼）。檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量2.3.P.5.2 分析方法列明各色譜方法的色譜條件：降解產(chǎn)物、殘留溶劑、含量等。列明溶出度檢查的溶出條件、定量方法等。分析方法詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.5.2（注明頁碼

2、）。舉例：l 列明各色譜方法的具體條件項(xiàng)目分析方法含量測定HPLC法色譜柱：流動(dòng)相：檢測波長：流速：柱溫：采集時(shí)間：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑2.3.P.5.3分析方法的驗(yàn)證以表格形式逐項(xiàng)總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果。示例如下：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對分離試驗(yàn)；強(qiáng)制降解試驗(yàn)；線性和范圍針對已知雜質(zhì)進(jìn)行定量限、檢測限準(zhǔn)確度針對已知雜質(zhì)進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.5.3（注明頁碼）。舉例 含量測定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果及結(jié)論專屬性（1）稀釋液或流動(dòng)相與

3、主成分之間達(dá)到良好分離；（2）強(qiáng)制破壞性（熱、光照、氧化、酸、堿）試驗(yàn)下主峰峰純度98.0%，降解產(chǎn)物和主成分達(dá)到良好分離線性和范圍在0.03-32mg/ml范圍內(nèi)線性良好，r2=0.9997定量限3µg/ml，符合檢測需要準(zhǔn)確度在80%-120%濃度范圍內(nèi)，平均回收率為98.7-101.3%，RSD為0.53-1.21%，符合98%-102%、RSD<2%的要求精密度儀器精密度、重復(fù)性、中間精密度均2%溶液穩(wěn)定性樣品溶液在室溫下放置24h含量測定結(jié)果為99.0-101.0%，表明溶液在室溫下放置24h穩(wěn)定耐用性柱溫、流動(dòng)相、檢測波長進(jìn)行微小調(diào)整，對檢測結(jié)果無影響，方法耐用性較

4、好2.3.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）的檢驗(yàn)報(bào)告參見申報(bào)資料3.2.P.5.4（注明頁碼）。舉例：l 以表格形式匯總不少于三個(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品信息批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3生產(chǎn)地點(diǎn)生產(chǎn)時(shí)間生產(chǎn)批量用途檢測項(xiàng)目放行標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3外觀溶液顏色與澄清度溶液PH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量2.3.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)。示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.5.5（注明頁碼）。2.3.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)參見申報(bào)資料3.2.P.5.6（注明頁碼）。2.3.

5、P.6 對照品藥典對照品：來源、批號(hào)。自制對照品：簡述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。2.3.P.7 穩(wěn)定性2.3.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（1）試驗(yàn)樣品批 號(hào)規(guī)格原料藥來源及批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量內(nèi)包裝材料（2）研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目放置條件已完成的考察時(shí)間（計(jì)劃考察時(shí)間）影響因素試驗(yàn)高溫高濕光照其它加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長期試驗(yàn)其它試驗(yàn)使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證研究結(jié)果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗(yàn)其它試驗(yàn)2.3.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.7.2（注明頁碼）。基于目前穩(wěn)

6、定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期如下：擬定內(nèi)包材擬定貯藏條件擬定有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示2.3.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下例表簡述研究結(jié)果，詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.7.2（注明頁碼）?？疾祉?xiàng)目方法及限度（要求）試驗(yàn)結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定在0至18月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定降解產(chǎn)物HPLC法，雜質(zhì)A不得過0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過0.1%，總雜質(zhì)不得過0.8%在0至18個(gè)月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢溶出度45min不低于80%在0至18個(gè)月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定，

7、未顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，5.0%05.0%在0至18個(gè)月考察期間，含量變化范圍為99.8%（最低值）至101.2%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢說明：對于選用CTD格式提交申報(bào)資料的申請人，除按照“CTD格式申報(bào)資料撰寫要求”整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報(bào)資料填寫本表，并提交電子版。本表中的信息是基于申報(bào)資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報(bào)資料保持一致，并在各項(xiàng)下注明所對應(yīng)的申報(bào)資料的項(xiàng)目及頁碼。本表的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。即使對應(yīng)項(xiàng)目無相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。 對于以附件形式提交的資料

8、，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注明“參見附件（注明申報(bào)資料中的頁碼）”。CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）一、目 錄3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5

9、 工藝驗(yàn)證和評價(jià)3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6 對照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文及撰寫要求3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說明。檢查項(xiàng)目方法（列明方法編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)

10、限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量說明：l 放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)為CTD新增內(nèi)容，放行標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，貨架期標(biāo)準(zhǔn)注冊標(biāo)準(zhǔn)；l CTD格式的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有別于CP格式l 原料藥廠與制劑廠標(biāo)準(zhǔn)同一原料藥可根據(jù)制劑的不同特點(diǎn)，設(shè)置不同的針對性質(zhì)控項(xiàng)目l SFDA審定頒布CP格式的標(biāo)準(zhǔn)，因此申報(bào)時(shí)需在CDE網(wǎng)站提交CP格式的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)解析：l 檢查項(xiàng)目根據(jù)品種各有不同；l 試驗(yàn)方法只需要填寫方法名稱（例如，HPLC法），需要附帶方法編號(hào)，該編號(hào)企業(yè)自行擬定，但需要具有唯一性，對應(yīng)于3.2.P.5.2里面具體的分析方法。l 舉例3.2.P

11、.5.2 分析方法 列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法?；疽螅簂 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測方法l 質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究中使用、但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分析方法l SOP格式的分析方法，有別于CP格式，較CP格式更為詳盡解析：l 包括項(xiàng)目、檢查方法，具體試驗(yàn)操作，如供試品、對照品、流動(dòng)相、系統(tǒng)適應(yīng)性溶液等的配制方法，色譜條件，如色譜柱（型號(hào)、柱長度、內(nèi)徑、填料粒徑）、柱溫、流速、檢測器、檢測波長、運(yùn)行時(shí)間、系統(tǒng)適應(yīng)性、進(jìn)樣體積，計(jì)算公式等。分析方法按照企業(yè)SOP格式整理，不能按照中國藥典格式整理，例如“按照中國藥典2010版附錄XXX項(xiàng)下操作”。l 此處的分析方法應(yīng)該包括定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的分析方法和未

12、定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)但進(jìn)行了研究的方法。l 舉例如下:項(xiàng)目：雜質(zhì)檢查（3.2.P.5.2.X）檢查方法：HPLC法實(shí)驗(yàn)條件：C18柱（型號(hào)，長25cm，內(nèi)徑4.6mm，填料粒徑5µm）；UV檢測器（檢測波長220nm）；柱溫：50；流動(dòng)相：含三乙胺pH8.0磷酸鹽緩沖液/乙腈/四氫呋喃（9:6:1）；流速：1ml/min，運(yùn)行時(shí)間：40min。系統(tǒng)適應(yīng)性：取活性成分標(biāo)準(zhǔn)品3mg和雜質(zhì)II 6mg，加流動(dòng)相溶解稀釋至50ml，量取20µl,按上述色譜條件試驗(yàn)，活性成分、雜質(zhì)II先后洗脫，分離度大于2.5。按照上述色譜條件反復(fù)操作6次，所得活性成分峰面積的標(biāo)準(zhǔn)差小于2.0%。具體試驗(yàn)操

13、作：取本品（約相當(dāng)于活性成分12mg），加乙酸乙酯：正己烷（3:1）20ml，振蕩10min，離心；取上層液10ml，減壓揮干溶劑；殘留物加入流動(dòng)相5ml溶解得供試品溶液；精密量取供試品溶液1.0ml置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作對照溶液。量取對照溶液20µl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分的峰高約為記錄儀滿刻度的10%-20%；在分別量取供對照溶液和供試品溶液各20µl，分別注入液相色譜儀，色譜圖記錄至40min；對照溶液中的主峰面積At、供試品溶液中各雜質(zhì)的峰面積Ai均通過自動(dòng)積分法測定，以各雜質(zhì)峰面積與對照溶液主峰面積的比值計(jì)算得出各雜質(zhì)的含

14、量，總雜質(zhì)為各雜質(zhì)的和。雜質(zhì)I（相對保留時(shí)間為0.24-0.28），雜質(zhì)II（相對保留時(shí)間為1.18-1.22）。計(jì)算公式：各雜質(zhì)的量（%）=Ai/At雜質(zhì)總量（%）=i3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：說明：l 驗(yàn)證內(nèi)容與結(jié)果根據(jù)檢測項(xiàng)目的要求、結(jié)合檢測方法的特點(diǎn)，全面、針對性的驗(yàn)證方法的可行性l 原則上

15、每個(gè)檢測項(xiàng)目所采用的分析方法均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證l 可不驗(yàn)證現(xiàn)行版藥典凡例和附錄收載的常規(guī)項(xiàng)目，如硫化物、硫酸鹽、熾灼殘?jiān)?、重金屬、pH值解析：l 將進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品的批號(hào)、批量、試制日期、試制地點(diǎn)等信息列表；方法驗(yàn)證用樣品信息制劑批號(hào)批量試制日期（年月）試制地點(diǎn)l 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)的檢查方法的驗(yàn)證內(nèi)容、驗(yàn)證結(jié)果，列表給出數(shù)據(jù)，同時(shí)附上典型的圖譜；l 包括檢測方法的選擇和檢測方法的驗(yàn)證；l 先以表格的形式呈現(xiàn)驗(yàn)證結(jié)果，在逐項(xiàng)呈現(xiàn)具體的驗(yàn)證方法和結(jié)果。l 舉例：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對分離試驗(yàn)；強(qiáng)制降解試驗(yàn)；線性和范圍針

16、對已知雜質(zhì)進(jìn)行定量限、檢測限準(zhǔn)確度針對已知雜質(zhì)進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告。解析：l 樣品應(yīng)能夠代表上市產(chǎn)品的質(zhì)量（中試以上規(guī)模）l 提供批檢驗(yàn)報(bào)告的目的：限度依據(jù)、方法重現(xiàn)性、工藝波動(dòng)性實(shí)際研發(fā)過程會(huì)有多批數(shù)據(jù)，一般情況下，除批檢驗(yàn)報(bào)告外，還需提供各個(gè)批次檢測結(jié)果的數(shù)據(jù)匯總（以表格的形式呈現(xiàn)）l 以表格形式匯總不少于三個(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品信息批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3生產(chǎn)地點(diǎn)生產(chǎn)時(shí)間生產(chǎn)批量用途檢測項(xiàng)目放行標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3外觀溶液顏色與澄清度溶液PH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑

17、水分含量3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控制限度?？梢员砀裥问秸恚纠缦拢弘s質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。解析：l 需對雜質(zhì)情況進(jìn)行詳述l 舉例如下：3.2.P.5.5.1 制劑中的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、來源、控制限度等（列表呈現(xiàn)）3.2.P.5.5.2 制劑特有的有關(guān)物質(zhì)特性從結(jié)構(gòu)上分析雜質(zhì)的特性，并通過制備及相應(yīng)的結(jié)構(gòu)測試方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，如NMR(1H，13C，

18、DEPT，HMQC)及MS3.2.P.5.5.3 制劑特有的有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生過程雜質(zhì)I和雜質(zhì)II是制劑特有的降解產(chǎn)物。雜質(zhì)I是熱降解產(chǎn)物、雜質(zhì)II是水解產(chǎn)物；通過相應(yīng)的條件破壞出制劑特有的降解產(chǎn)物。3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。解析：該項(xiàng)是對前述研究的概要和綜合分析l 可以從原料藥的理化性質(zhì)、制劑的質(zhì)量控制要求、原料藥質(zhì)量控制所用方法、批分析數(shù)據(jù)、進(jìn)行臨床試驗(yàn)樣品檢驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果等方面闡述；l 與被仿制品的比較研究情況；l 與可參考的同品種標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)、注冊標(biāo)準(zhǔn)等）的比較情況；l 同時(shí)需注意不可忽略對進(jìn)行了研究但未定入質(zhì)

19、量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目的考慮及支持性研究結(jié)果的說明。3.2.P. 6 對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號(hào)。在藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)選用的一般考慮：l 中檢所已有發(fā)放、提供（1）使用方法與說明書相同：使用中檢所提供的現(xiàn)行批號(hào)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供標(biāo)簽、使用說明書，不應(yīng)使用其他來源；（2）使用方法與說明書不同：定性對照品用作定量、效價(jià)測定用作理化測定法定量、UV法或容量法對照品用作色譜法定量等，建議采用適當(dāng)方法重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)；色譜法含量測定用作UV法或容量法，定量用對照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不

20、必重新標(biāo)定。l 中檢所尚無對照品供應(yīng)時(shí)：（1） 使用可靠來源的對照品國外官方對照品（標(biāo)簽、說明書）（2） 制備標(biāo)定對照品提供相應(yīng)研究資料，制定對照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（3） 及時(shí)與中檢所接洽上市后標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定事宜l 自制對照品的相關(guān)信息（1） 主成分對照品 通用名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量 化學(xué)名、含量、來源、用途、貯藏 制備方法 定量：各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無機(jī)鹽等）、主成分含量測定（各種技術(shù)）（2） 雜質(zhì)對照品 名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量 化學(xué)名、含量、來源、用途、貯藏 定性：UV、IR、NMR、MS、X-射線衍射（解析或提供對照圖譜） 定量：各種雜質(zhì)含量、主成分含量測定（各種技術(shù)）（3）

21、混合對照品（定位） 各組分名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、含量（如必要） 來源、用途、貯藏 定性具體方法與限度要求3.2.P.7 穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。示例如下：（1）試驗(yàn)樣品批 號(hào)規(guī)格原料藥來源及批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量注內(nèi)包裝材料注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。（2）研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)結(jié)果可以在處方工藝部分呈現(xiàn)，也可以在此處呈現(xiàn)，但研究過程應(yīng)該發(fā)生在處方篩選過程中。？處方工藝部分呈現(xiàn)小試樣品的影

22、響因素試驗(yàn)結(jié)果；此處呈現(xiàn)中試樣品的影響因素試驗(yàn)結(jié)果。高溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長期試驗(yàn)其他試驗(yàn)結(jié)論填表說明：）影響因素試驗(yàn)中，尚需將樣品對光、濕、熱之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進(jìn)行概述，可根據(jù)分析方法研究中獲得的相關(guān)信息，從產(chǎn)品穩(wěn)定性角度，在影響因素試驗(yàn)的“其他”項(xiàng)下簡述；影響因素試驗(yàn)的“結(jié)論”項(xiàng)中需概述樣品對光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評價(jià)貯藏條件合理性的依據(jù)之一。）穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，根據(jù)加速試驗(yàn)的結(jié)果，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)增加中間條件試驗(yàn)。建議長期試驗(yàn)同時(shí)采用30±2/65±5%RH的條

23、件進(jìn)行，如長期試驗(yàn)采用30±2/65±5%RH的條件，則可不再進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。提交申報(bào)資料時(shí)至少需包括6個(gè)月的加速試驗(yàn)和6個(gè)月的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。 “其他試驗(yàn)”是指根據(jù)樣品具體特點(diǎn)而進(jìn)行的相關(guān)穩(wěn)定性研究，如液體揮發(fā)油類原料藥進(jìn)行的低溫試驗(yàn)，注射劑進(jìn)行的容器密封性試驗(yàn)。）“分析方法及其驗(yàn)證”項(xiàng)需說明采用的方法是否為已驗(yàn)證并列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法。如所用方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所列方法不同，或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未包括該項(xiàng)目，應(yīng)在上表中明確方法驗(yàn)證資料在申報(bào)資料中的位置。使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證研究結(jié)

24、果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗(yàn)其他試驗(yàn)（3）研究結(jié)論內(nèi)包材貯藏條件有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示3.2.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。解析：l 后續(xù)穩(wěn)定性研究方案（試驗(yàn)方案，各時(shí)間點(diǎn)的考察項(xiàng)目，考察項(xiàng)目、方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)均用表格形式呈現(xiàn)）l 舉例：表3.2.P.7.2.X穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度濕度包裝形式保存時(shí)間表3.2.P.7.2.X 穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目、方法及限度項(xiàng)目試驗(yàn)方法貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別滲透

25、壓比pH值有關(guān)物質(zhì)粒度分布不溶性微粒無菌苯扎氯銨含量（抑菌劑）含量再分散性重量變化（半透性容器）表3.2.P.7.2.X 各時(shí)間點(diǎn)的檢測項(xiàng)目檢測項(xiàng)目長期試驗(yàn)性狀鑒別*1滲透壓比、滲透壓pH值有關(guān)物質(zhì)粒度分布不溶性微粒*1無菌*1苯扎氯銨含量（抑菌劑）含量再分散性重量變化（半透性容器）*1：12、24、36個(gè)月時(shí)檢測。3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。解析：l 使用過程中的穩(wěn)定性研究也需要在此依次呈現(xiàn)（1）影響因素試驗(yàn)批號(hào)：（一批樣品） 批量： 規(guī)格：考察項(xiàng)目限度要求光照試驗(yàn)4500Lux（天）高溫試驗(yàn)60（天）高濕試驗(yàn)90%RH（天）051005100