安普那韋中間體C的合成及工藝優(yōu)化【文獻(xiàn)綜述】

1、畢業(yè)論文文獻(xiàn)綜述應(yīng)用化學(xué)安普那韋中間體c的合成及工藝優(yōu)化1引言安普那韋，英文名amprenavir ,分子式為c25h35n3o6s,相對分子量為505.63,熔點(diǎn)為72-74°c, 純品外觀為白色至淡黃色粉末，是一種選擇性艾滋病蛋白酶抑制劑，利托那韋類似物。目前廣泛應(yīng) 用于艾滋病的臨床治療中。安普那韋的化學(xué)名為(3s)-四氫-3-咲喃n-(ls,2r)-3-(4-氨基n-異丁基苯堿酰胺基)亠苯基-2男 基丙基氨基甲酸酯，是由英國glaxo2 smith公司開發(fā)的第5代抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑制劑，于1999 年5月在美國和口本上市。安普那韋能阻遏hiv成熟所必須的蛋白質(zhì)前體分裂，從而干擾

2、病毒的成 熟過程，繼而釋放出未成熟的不具傳染性的病毒分子。由于英生物利用度高，半衰期比英它所有蛋 白酶抑制劑都長，可達(dá)710.6 h,與核昔類轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用，可廣泛用于治療艾滋病，因此具有 很好的臨床應(yīng)用價(jià)值21。2安普那韋主要合成路線目前國外見于文獻(xiàn)的安普那韋的合成方法主要有三種：1、tung等的合成方法，這種方法中 間過程要進(jìn)行反復(fù)的保護(hù)和脫保護(hù)，反應(yīng)步驟較多。2、corey等的合成方法，該法是在1999年提 出的，這條路線中用到一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜且不常見的物質(zhì)，反應(yīng)步驟也較多，成本較高。3、david等和 victor等的合成方法，該法由david等和victor等分別在1999年和2004

3、2005年報(bào)道的，他們以 (2s,3r)n叔丁氧撥基3氨基亠氯4苯基2丁醇(簡稱boc氯醇)為主要原料,經(jīng)六步反應(yīng)合成安普 那韋。國內(nèi)見于文獻(xiàn)的合成方法大多在上述方法屮加以優(yōu)化以及反應(yīng)步驟的改變而成，主要有以下兩 種：1、文獻(xiàn)等的合成方法，該法是在david等和victor等的合成方法的基礎(chǔ)上加以優(yōu)化的，以cbz- 氯醇代替boc-氯醇作為合成安普那韋的起始原料，具體原因有兩方面，一是cbz-氯醇法比boc-氯醇 法的反應(yīng)更好控制；二是cbz氯醇法比boc氯醇法的反應(yīng)步驟更少。此路線的主要特點(diǎn)在于：脫除 氨基保護(hù)基和硝基還原為氨基的反應(yīng)通過一步反應(yīng)同時(shí)完成，使合成工藝更加簡化。2、文獻(xiàn)山等的

4、合成方法，該法以(2s,3s)1,2環(huán)氧基3叔丁氧酰胺基4苯丁烷為原料，經(jīng)過界丁基胺化、n對硝基苯磺?；錃鈖d/c還原硝基、脫保護(hù)后再與（s）.3輕基四氫咲喃琥珀酰業(yè)胺基碳酸酯縮合得到安 普那韋。該法步驟少，操作方便，產(chǎn)率高。3中間體c的合成方法本文著重于安普那韋中間體c的合成及工藝優(yōu)化，也就是脫保護(hù)階段的研究，具體而言，針對 n-boc保護(hù)基脫除過程進(jìn)行研究。下面主要介紹兒種脫boc的方法：2三氟乙酸（tfa）法tfa可以脫除一些不耐酸的保護(hù)基，如boc、金剛烷氧按基（adoc）等。本法比較溫和、反 應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高、副反應(yīng)少，越來越多地得到應(yīng)用，尤其在發(fā)展很快的固相合成法中。wunsc

5、h等 人曾用tfa最終脫保護(hù)法合成了胰高血糖素。tfa法也是n-boc脫保護(hù)最常用的一種方法。根據(jù)具 體的實(shí)驗(yàn)條件，又可分為溶液法和微波輻射法。2.1.1溶液法溶液法是將tfa溶于二氯甲烷（dcm）中，配成溶液，然后進(jìn)行脫保護(hù)。一般地，都是采用25% 的tfa溶液在室溫下反應(yīng)30 min,即可脫除n-boc保護(hù)基。實(shí)例1：文獻(xiàn)中提到在室溫下將（2,6-二氧代3哌唳基）氨基甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，用三 氟乙酸（tfa）脫boc基，得3氨基哌略2,6二酮三氟乙酸鹽。（2,6二氧代3哌噪基）氨基甲酸叔丁 酯（2.28 g, lommol）溶于二氯甲烷（50 ml）中，滴加三氟乙酸（2 ml）,室溫

6、攪拌4hc減壓蒸 去二氯甲烷及過量三氟乙酸。剩余物溶于甲醇（30 ml）中，減壓蒸干，得淡紅色油狀物3-氨基哌 噪-2,6二酮三氟乙酸鹽，直接用于下步反應(yīng)。實(shí)例2：文獻(xiàn)提到苯基（3s）3叔丁氧酰胺基2,5毗咯烷二酮亠基乙酸酯以tfa/dcm體系脫 boco實(shí)例3：文獻(xiàn)提及的以tfa/dcm體系進(jìn)行脫boc法，收率在88%。2.1.2微波輻射法微波輻射法一般用于固相多肽合成，方法是在60 °c下，用微波儀器照射30 min,然后提純粗產(chǎn) 物即可。機(jī)理與溶液法相同。2.2鹽酸法鹽酸法是用濃鹽酸與有機(jī)溶劑（如乙酸乙酯）以一定的配比（約1 ：2）配成溶液，然后室溫反應(yīng) 30 min即可。應(yīng)當(dāng)

7、注意的是，鹽酸是強(qiáng)酸，容易導(dǎo)致反應(yīng)物（如多肽化合物）的分解。實(shí)例1：文獻(xiàn)提到組氨酰脯氨酸甲酯的制備，在50 ml的圓底燒瓶中裝入n-叔丁氧按基-組氨 酰脯氨酸甲酯（169 mg, 0.46 mmol）,加入3 mol/l的hc1的乙瞇液（hcl/et2o） 5 ml,冰水浴下 攪拌20 min,在冰水浴中減壓蒸掉劑，以甲醇乙醞重結(jié)晶得白色固體118 mg,收率：97%。實(shí)例2：文獻(xiàn)提到4氨甲基毗咯烷-3-m-0-甲基月虧二鹽酸鹽的合成，將l.og (2.9 mmol)化合 物4-(n-叔丁氧撥基)氨甲基-1 -(n-叔丁氧撥基)毗咯烷-3-酮-0-甲基岳溶于30 ml二氯甲烷中，室溫?cái)?拌下通

8、入干燥的氯化氫氣體20 min-減壓蒸去溶劑，得0.6 g白色固體，收率：100%。實(shí)例3：文獻(xiàn)提到(r)2叔丁氧撥基氨基3甲氧基n節(jié)基丙酰胺(lo.og, 0.032 mol)溶于二 氯甲烷(100 ml)中，冰浴冷卻至0-5 °c,加入濃鹽酸14 ml,攪拌30 min。減壓蒸去溶劑，得白 色晶狀固體6.4 g,收率96%。2.3硅膠催化法硅膠催化法是在反應(yīng)物屮加入甲苯，攪拌均勻后，加入硅膠，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至 室溫，過濾，然后用不同溶劑清洗硅膠，將濾液蒸干后，進(jìn)一步提純即可。硅膠催化nboc脫保護(hù)的方法具有適用范圍廣、操作簡單、反應(yīng)迅速和產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn)，溫和 的催化劑

9、和反應(yīng)條件也避免了副反應(yīng)的發(fā)生。此外，該方法還具有選擇性，在同樣條件下，沒有觀 察到其它氨基保護(hù)基團(tuán)(如cbz, fmoc等)的脫保護(hù)。實(shí)例1：文獻(xiàn)i®提到在50 ml的圓底燒瓶屮加入0.5 g底物和20 ml甲苯，攪拌均勻后加入10 倍量的硅膠(摩爾比)，加熱回流。用tlc監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻到室溫，過濾，根據(jù)產(chǎn) 物溶解性的不同，用不同溶劑清洗硅膠，將濾液蒸干后進(jìn)一步純化得到產(chǎn)物。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看出該方 法適用于多種nboc保護(hù)的胺和氨基酸，大多數(shù)反應(yīng)在5h內(nèi)完成，產(chǎn)率超過80%。實(shí)例2：文獻(xiàn)1川中提及另一種脫boc方法，該法以硅元素作為基質(zhì)，在氟氣的全程保護(hù)下，以 10

10、76;c/min的速度升溫至215 °c,并保持這一溫度4 h,然后冷卻至室溫。這是一種不常見的方法。 4結(jié)束語目前，保護(hù)基化學(xué)在有機(jī)合成尤其是蛋白質(zhì)技術(shù)中的應(yīng)用口趙重要，因此脫保護(hù)技術(shù)也愈發(fā)重 要。上文列舉的三種nboc保護(hù)基脫除方法各有利弊。tfa法最常用，然而成本較大；鹽酸法較便 宜，卻容易導(dǎo)致酰胺鍵斷裂；硅膠催化法是一種新方法，操作簡單，而后處理比較復(fù)雜。因此，我 們因根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)方案，不同的藥品性質(zhì)進(jìn)行脫boc方法的選擇，力求達(dá)到最佳的收率與純度， 以及最完善的工藝，最簡便的操作。本文研究的是安普那韋合成中脫boc的方法，即最佳的脫保護(hù)劑/溶劑組合以及配比，以及最佳 反應(yīng)

11、條件，結(jié)合以上列舉的方法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，力求得到最佳的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。參考文獻(xiàn)1張娜，趙寧，朱瑞恒等安普那韋的合成j.合成化工,2008,16(1):115-117. 高玲玲，初秋亭，王娟娟等.抗hiv蛋白酶抑制劑安普那韋的合成j.化學(xué)世界,2008,(02):103-106.趙艷，姚金水,戴罡等.n-boc保護(hù)基脫除的原理與方法簡介j.山東輕工業(yè)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,23(2):6-7.4唐玫，吳日含,張愛英等.抗腫瘤藥pomalidomide的合成j.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(10):721-723.陳來中，李乾斌，朱華偉等.以氨肽酶n為靶點(diǎn)的n取代25毗咯烷二酮類肽的設(shè)計(jì)合成及活性研 究j.中

12、國藥物化學(xué)雜志,2009,19(3):174-180.6 luc rocheblave, et al synthesis and antiviral activity of new anti-hiv amprenavir bioisosteres,j. med. chem. 2002, 45, 3321-33247 覃顯燦，虞正鵬環(huán)(l組l脯)二肽的合成j.海南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2008,21(2): 173-175.8 萬志龍，柴蕓，劉明亮等.吉米沙星關(guān)鍵中間體4-氨甲基毗咯烷-3-8b-o-甲基脖二鹽酸鹽的合成方法 改進(jìn)j1沖國藥物化學(xué)雜志,2009,19(2):109-111.9 馬銀玲，趙鋒，張愷等拉科酰胺的合成j.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(9):641-643.10 張敏杰，袁修華，