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1、水楊酸類水楊酸類吡唑酮類吡唑酮類 在水楊酸的在水楊酸的5-位引入芳香環(huán),可以增加其抗炎活性,例如,引入二氟位引入芳香環(huán),可以增加其抗炎活性,例如,引入二氟苯基得到二氟尼柳(苯基得到二氟尼柳(Diflunisal),其抗炎和鎮(zhèn)痛活性均比阿司匹林強(qiáng)其抗炎和鎮(zhèn)痛活性均比阿司匹林強(qiáng)4倍,倍,體內(nèi)的維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)體內(nèi)的維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)812h,胃腸道的刺激性小,可用于關(guān)節(jié)炎,手術(shù)后,胃腸道的刺激性小,可用于關(guān)節(jié)炎,手術(shù)后或癌癥引發(fā)的疼痛的治療。或癌癥引發(fā)的疼痛的治療。阿阿司司匹匹林林A As sp pi ir ri in nOOHOCH3O2 2- -( (乙乙酰酰氧氧基基) )苯苯甲甲酸酸;2 2- -(
2、(A Ac ce et ty yl lo ox xy y) )b be en nz zo oi ic c a ac ci id d。 OHOHO+H3COOCH3OH2SO47 70 0 7 75 5OOHOOCH3COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO乙乙酰酰水水楊楊酸酸酐酐苯苯酚酚和和乙乙酰酰苯苯酯酯和和乙乙酰酰水水楊楊酸酸苯苯酯酯OCH3OOCH3OOO水水楊楊酸酸OHOHFe3+OOOHOFe3+OHOHOOHOHOHOOHOOOOHOHOHOHOOHOOOHOOHOHOO-OO+OHOO黃黃色色藍(lán)藍(lán)至至黑黑色色阿司匹林的代謝阿司匹林的代謝阿司匹林的作用
3、阿司匹林的作用中心的絲氨酸乙?;?,從而阻斷了酶的催中心的絲氨酸乙酰化,從而阻斷了酶的催化作用,乙?;y以脫落,酶活性不能恢復(fù),進(jìn)而抑制了化作用,乙酰基難以脫落,酶活性不能恢復(fù),進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。本品對(duì)血小板有特異性的抑制作用前列腺素的生物合成。本品對(duì)血小板有特異性的抑制作用,可抑制血小板中血栓素(,可抑制血小板中血栓素(TXA2)的合成。而)的合成。而TXA2具有具有血小板聚集作用,并可引起血管收縮形成血栓,因此,本血小板聚集作用,并可引起血管收縮形成血栓,因此,本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。 CH3NHOH3COCH3NHO CH3
4、NHOHON N- -( (4 4- -羥羥基基苯苯基基) )乙乙酰酰胺胺N N- -( (4 4- -H Hy yd dr ro ox xy yp ph he en ny yl l) )a ac ce et ta am mi id de e醋醋氨氨酚酚(A Ac ce et ta am mi in no op ph he en n)撲撲熱熱息息痛痛對(duì)乙酰氨基酚(Paracetamol)HONHCH3O對(duì)對(duì)乙乙酰酰氨氨基基酚酚HONCH3OOH葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸結(jié)結(jié)合合物物硫硫酸酸酯酯結(jié)結(jié)合合物物N-羥羥基基乙乙酰酰氨氨基基酚酚ONHCH3OONHCH3OGluSOHOO主主要要主主要要少少
5、量量ONCH3ON-乙乙酰?;鶃唩啺钒孵裙入纂赘矢孰碾腍ONHCH3O谷谷胱胱甘甘肽肽以以硫硫醚醚氨氨酸酸或或半半胱胱氨氨酸酸結(jié)結(jié)合合物物形形式式經(jīng)經(jīng)腎腎臟臟排排泄泄HONHCH3OSHOOHNCH3ON-乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸HONHCH3O肝肝蛋蛋白白肝肝壞壞死死腎腎衰衰竭竭肝肝蛋蛋白白 。(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs) 3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類NNH3COONNH3COOOHNNH3COOO一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷
6、二酮類NHNHROOHNHNHROO_+H+NHNHROOH_。為了降低。為了降低3,5-吡唑二酮類化合物的酸性,將吡唑二酮類化合物的酸性,將-位氫用琥珀酸酯類位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用,對(duì)胃腸道的刺激作結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用,對(duì)胃腸道的刺激作用僅為保泰松的用僅為保泰松的1/10。在結(jié)構(gòu)修飾中,采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔。在結(jié)構(gòu)修飾中,采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔法酯中的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中,得到非普拉宗可明顯減法酯中的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中,得到非普拉宗可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其他副作用
7、。在吡唑酮的少對(duì)胃腸道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳雜環(huán)得到阿雜丙位引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗宗,其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng),且毒性降低,用于治療各種風(fēng)濕性疾病其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng),且毒性降低,用于治療各種風(fēng)濕性疾病NNH3COONNH3COOCOH2COHOOCNNNH3COOH3CCH3一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類 一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類NHRRROOHX藥物名稱藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic
8、AcidCHHCF3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl單氯那芬那酸單氯那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3HNHHONH2NHHONH2COOH酸代謝水平較高,希望能在吲哚衍生物中發(fā)酸代謝水平較高,希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在現(xiàn)抗炎藥物。在2020世紀(jì)世紀(jì)5050年代,考慮到年代,考慮到5-5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì),質(zhì),5-5-羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有
9、關(guān),而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高,羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān),而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高,研究者希望在研究者希望在5-5-羥色胺,即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型羥色胺,即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型,篩選了合成得到的,篩選了合成得到的350350個(gè)吲哚類衍生物,從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛個(gè)吲哚類衍生物,從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛, 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5 5倍,比保泰松強(qiáng)倍,比保泰松強(qiáng)2.52.5倍,這引起了人們極大倍,這引起了人們極大的興趣,接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),吲哚美辛
10、的抗炎的興趣,接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT5-HT,而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣,作用于環(huán),而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣,作用于環(huán)氧合酶,抑制前列腺素的合成。氧合酶,抑制前列腺素的合成。 。舒林酸的代謝舒林酸的代謝吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacinlndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲?;缺郊柞;?-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸;乙酸;1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid吲
11、哚美辛合成吲哚美辛合成1,NaNO2,HCl2,Na2SO3NH2H3CONH3CON SO3NaZn / HClNHNHSO3NaH3COClCOClNH3COCOClHN SO3NaNH3COOClNH220% NaOHNH3COOHOCH3OClH3COHOOHAc吲哚美辛代謝吲哚美辛代謝吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系 將將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核,即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯,即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?;?,得到了托美丁鈉(甲酰基,得到了托美丁鈉(Tolmetin Sodium)。本品經(jīng)動(dòng)物
12、試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用,其。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用,其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的313倍和倍和815倍。人體口服吸收迅速完全,倍。人體口服吸收迅速完全,2060 min可達(dá)血可達(dá)血漿峰濃度,漿峰濃度,8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。NaOCH3OOH3CN。CH3OCH3OHONH ClHNONaClO Diclofenac SodiumClOHCl
13、NH2NHClClClCH2COClNClClONaOHNHClClONaOClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOHH3COOCH3萘萘丁丁美美酮酮(N Na ab bu um me et to on ne e)OOOH芬芬布布芬芬(F Fe en nb bu uf fe en n)名稱 結(jié)構(gòu)式 抑制鹿角菜水腫 (Indomethacin = 1) pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4.2 非諾洛芬 Fenoprofen O
14、HCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 萘普生 Naproxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛芬 Pirprofen NOHCH3OCl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen NOHCH3OO 2 - 洛索洛芬鈉 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 。 OHOH3CCH3CH3H3CCH3CH3H3COCH3H3CCH3CH3CH3COClClCH2COOC2H5EtONaOOC2H5OAlCl3OH3CCH3HCH3OH3C
15、CH3OHCH31, NaOH2, HCl1, AgNO3, OH-2, H+OHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3CH3OOHHOH2CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3O( (+ + ) )布布洛洛芬芬OHOH SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHOOHO ONSSNCH3NHOOHO OSNCH3 NHSNCH3OOOH OONCH3NHSNCH3OOOH OSNSNCH3NHNOOO OOOOCH3H3CSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOO OSNCH3NNHOOO O-A BSN NaOOO+ClOCH3ODMFSNOOOOCH3OC2H5ONaSNHOHO OOOCH3SNOHO OOOCH3CH3二甲苯NNH2SNCH3NHNOOHO O(CH3)2SO4NaOHSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OOHSNCH3O ONNOSNCH3OHOOHO OSNCH3OO OSNHO OO吡吡羅羅昔昔康康人人體體內(nèi)內(nèi)主主要要代代謝謝物物狗狗中中主主要要代代謝謝物物少少量量HO COX-1 COX-2 OOH2NSFFFCH3NN。NNFFFSH2NO O與523位的纈氨酸結(jié)合4-位以氟取代最佳此部分變化最大,多數(shù)
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