主要組織相容性復(fù)合物(1)ppt課件

1、第六章第六章 主要組織相容性復(fù)合物主要組織相容性復(fù)合物Major histocompatibility complex，MHC鄧輝勝鄧輝勝20212021年年器器 官官 移移 植植George D. Snell 1940s 發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體內(nèi)可以長(zhǎng)期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不鼠體內(nèi)可以長(zhǎng)期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。非腫瘤細(xì)胞也具有一樣的特點(diǎn)。能生存。非腫瘤細(xì)胞也具有一樣的特點(diǎn)。自體移植自體移植(自系移植自系移植)：本身或同一自交系中不同個(gè)：本身或同一自交系中不同個(gè)體間進(jìn)展的移植，不出現(xiàn)排斥反響。體間進(jìn)展的移植，不出現(xiàn)排斥反響。同種異型：不同自交系個(gè)體

2、之間進(jìn)展移植，出現(xiàn)排同種異型：不同自交系個(gè)體之間進(jìn)展移植，出現(xiàn)排斥反響。斥反響。20042004年年3 3月月1919日，在美國(guó)，日，在美國(guó)，7 7個(gè)月女嬰一個(gè)月女嬰一次接受次接受8 8個(gè)器官移植個(gè)器官移植？1、這種排斥反響的本質(zhì)是什么？、這種排斥反響的本質(zhì)是什么？2、導(dǎo)致排斥反響發(fā)生的物質(zhì)是什么？、導(dǎo)致排斥反響發(fā)生的物質(zhì)是什么？3、這種排斥反響的發(fā)生能否與遺傳背景有關(guān)？、這種排斥反響的發(fā)生能否與遺傳背景有關(guān)？問(wèn)問(wèn) 題題 器官移植器官移植排斥反響排斥反響免疫反響免疫反響抗原抗原 一樣一樣 相近不同相近不同不排斥不排斥 弱排斥強(qiáng)排斥弱排斥強(qiáng)排斥組織相容性抗原組織相容性抗原(histocompat

3、ibility, Ag)主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原(分子分子) 主要組織相容性復(fù)合物主要組織相容性復(fù)合物(MHC)(major histocompatibility gene complex)基基 本本 概概 念念組織相容性抗原組織相容性抗原(histicompatibility antigen):代表個(gè)代表個(gè)體特異性的引起排斥反響的同種異型抗原，叫，也體特異性的引起排斥反響的同種異型抗原，叫，也稱移植抗原。稱移植抗原。主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起劇在眾多的組織相容性抗

4、原系統(tǒng)中，能引起劇烈而迅速排斥反響的抗原，稱為。烈而迅速排斥反響的抗原，稱為。主要組織相容性復(fù)合物主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex,MHC): 編碼主要組織相容性抗原的基因在同編碼主要組織相容性抗原的基因在同一染色體上呈一組嚴(yán)密連鎖的基因群，將這一連鎖群一染色體上呈一組嚴(yán)密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為。統(tǒng)稱為。 小鼠的小鼠的MHC H-2MHC H-2復(fù)合物復(fù)合物 人的人的MHC HLAMHC HLA復(fù)復(fù)合物合物 大鼠的大鼠的MHC H-1MHC H-1復(fù)合復(fù)合物物 黑猩猩的黑猩猩的MHC chLAMHC chLA復(fù)合物復(fù)合物 雞的雞的

5、MHC BMHC B復(fù)合復(fù)合物物各種動(dòng)物各種動(dòng)物MHCMHC的稱號(hào)的稱號(hào)第一節(jié)第一節(jié) 主要組織相容性抗原的構(gòu)造與功能主要組織相容性抗原的構(gòu)造與功能根本特點(diǎn)：根本特點(diǎn)：MHC分子廣泛分布于脊椎動(dòng)物一切有核細(xì)胞的外表，化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白；分子廣泛分布于脊椎動(dòng)物一切有核細(xì)胞的外表，化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白；MHC分子不僅參與移植排斥反響，而且在機(jī)體免疫應(yīng)對(duì)過(guò)程中具有重要的調(diào)理作用；分子不僅參與移植排斥反響，而且在機(jī)體免疫應(yīng)對(duì)過(guò)程中具有重要的調(diào)理作用；MHC分子位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反響、免疫應(yīng)對(duì)和免疫調(diào)理等功能。分子位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反響、免疫應(yīng)對(duì)和免疫調(diào)理

6、等功能。根據(jù)分子構(gòu)造與功能主要分為三類：根據(jù)分子構(gòu)造與功能主要分為三類：MHC-I類分子類分子MHC-II類分子類分子MHC-III類分子類分子*MHCMHC分子的分類分子的分類一分布一分布 1. 1.存在于有核細(xì)胞存在于有核細(xì)胞( (含血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞含血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞) )外表。外表。淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 腎、肝臟、心臟腎、肝臟、心臟 神經(jīng)組織、成熟神經(jīng)組織、成熟的滋養(yǎng)細(xì)胞的滋養(yǎng)細(xì)胞 2. 2.存在方式存在方式 (1) (1)膜結(jié)合：有核細(xì)胞外表膜結(jié)合：有核細(xì)胞外表 (2) (2)可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中?？扇苄裕捍嬖谟谘濉⒊跞楹湍蛞旱润w液中。一、一、MHC -MHC -類

7、分子類分子 鏈(重鏈)44kD 367個(gè)aa 2m 12kD 99個(gè)aa (二二) 構(gòu)造構(gòu)造 二條多肽鏈二條多肽鏈(非共非共價(jià)鍵銜接的糖蛋白價(jià)鍵銜接的糖蛋白) 1.鏈(重鏈) 340個(gè)氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-類基因編碼，具有高度多態(tài)性。 胞外區(qū) (3*90aa) 跨膜區(qū)(25aa) 胞漿區(qū)(30aa) 2.2-微球蛋白(2m) 分子量12kDa，由15號(hào)染色體基因編碼。肽結(jié)合區(qū)肽結(jié)合區(qū)抗原結(jié)合部位抗原結(jié)合部位 免疫球蛋白樣區(qū)免疫球蛋白樣區(qū)CD8分子結(jié)合部位分子結(jié)合部位1 1、肽結(jié)合區(qū)、肽結(jié)合區(qū)(1(1、22，各，各9090個(gè)個(gè)aa)aa) 溝槽大?。簻喜鄞笮。?.52.5* *1

8、.01.0* *1.1nm1.1nm MHC MHC呈遞的抗原不是完好的，是肽片段呈遞的抗原不是完好的，是肽片段、免疫球蛋白樣區(qū)、免疫球蛋白樣區(qū) ( (類類I I樣區(qū)樣區(qū)) ) (1) 3 90 (1) 3 90個(gè)個(gè)aaaa與與CD8CD8結(jié)合，起粘附作結(jié)合，起粘附作用用 (2) 2m 99 (2) 2m 99個(gè)個(gè)aa 12kD aa 12kD ( (在人類定位于在人類定位于1515號(hào)號(hào)染色體染色體) )4 4、胞漿區(qū)、胞漿區(qū)( (胞內(nèi)區(qū)胞內(nèi)區(qū)) ) 30 30個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸, , 含較含較多蘇氨酸、多蘇氨酸、 酪氨酸、酪氨酸、絲氨酸，發(fā)生磷酸化絲氨酸，發(fā)生磷酸化、跨膜區(qū)、跨膜區(qū)25個(gè)氨基酸

9、構(gòu)成個(gè)氨基酸構(gòu)成 -螺旋螺旋,使使類分子固定在細(xì)胞膜類分子固定在細(xì)胞膜上上 1. 1.參與內(nèi)源性抗原的遞呈參與內(nèi)源性抗原的遞呈( (誘導(dǎo)對(duì)病毒感染細(xì)誘導(dǎo)對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷和溶解胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷和溶解) )； 2. 2.作為作為CD8+TCD8+T細(xì)胞的識(shí)別分子細(xì)胞的識(shí)別分子(CD8(CD8的配體的配體) )； 3. 3.參與胸腺內(nèi)參與胸腺內(nèi)CD8+TCD8+T細(xì)胞的分化、發(fā)育；細(xì)胞的分化、發(fā)育； 4. 4.抑制抑制NKNK細(xì)胞的殺傷活性；細(xì)胞的殺傷活性； 5. 5.誘導(dǎo)同種移植排斥反響。誘導(dǎo)同種移植排斥反響。三三 生物學(xué)功能生物學(xué)功能( (一一) )分布分布 1.1.抗原呈遞細(xì)胞

10、抗原呈遞細(xì)胞(APC)(APC)：B B細(xì)胞、單核細(xì)胞、單核/ /巨噬細(xì)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞；胞和樹突狀細(xì)胞； 2.2.其他：激活的其他：激活的T T細(xì)胞，精子和血管內(nèi)皮細(xì)胞。細(xì)胞，精子和血管內(nèi)皮細(xì)胞。 二、二、MHC -MHC -類分子類分子 鏈：3234kD 鏈：2932 kD (二二)構(gòu)造構(gòu)造 構(gòu)造構(gòu)造: 兩條異質(zhì)多肽鏈兩條異質(zhì)多肽鏈(非共價(jià)鍵銜接的糖蛋非共價(jià)鍵銜接的糖蛋白，白，Ig超家族成員超家族成員)： 鏈：鏈：1和和 2功能區(qū)功能區(qū) (2*90aa) 鏈：鏈：1和和 2功能區(qū)功能區(qū) (2*90aa) 1和和1：抗原肽結(jié)合部位，決議：抗原肽結(jié)合部位，決議類類分子多態(tài)性；分子多態(tài)性；

11、2：CD4分子結(jié)合部位。分子結(jié)合部位。1、肽結(jié)合區(qū)、肽結(jié)合區(qū)(1, 1) 兩條螺旋末端開放可結(jié)合兩條螺旋末端開放可結(jié)合14-18個(gè)個(gè)aa,最長(zhǎng)最長(zhǎng)可達(dá)可達(dá)30個(gè)個(gè)aa2.免疫球蛋白樣區(qū)免疫球蛋白樣區(qū) (類類I樣區(qū)樣區(qū))(2, 2)能與能與CD4結(jié)合結(jié)合3.跨膜區(qū)跨膜區(qū) 25個(gè)疏水性個(gè)疏水性aa4.胞漿區(qū)胞漿區(qū) 1015個(gè)個(gè)aa 1.參與外源性抗原的遞呈；參與外源性抗原的遞呈； 2.作為作為CD4+T細(xì)胞的識(shí)別分子細(xì)胞的識(shí)別分子(CD4的配體的配體)； 3.參與胸腺內(nèi)參與胸腺內(nèi)CD4+T細(xì)胞的分化、發(fā)育；細(xì)胞的分化、發(fā)育； 4.參與免疫應(yīng)對(duì)調(diào)理參與免疫應(yīng)對(duì)調(diào)理Ir基因產(chǎn)物調(diào)理；基因產(chǎn)物調(diào)理； 5

12、.誘導(dǎo)同種移植排斥反響誘導(dǎo)同種移植排斥反響(宿主抗移植物或移植物抗宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反響宿主排斥反響)。( (三三) ) 生物學(xué)功能生物學(xué)功能MHCMHC分子肽結(jié)合區(qū)構(gòu)造比較分子肽結(jié)合區(qū)構(gòu)造比較類分子類分子類分子類分子MHCMHC分子的分子的根本功能是根本功能是將抗原呈遞將抗原呈遞給給T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞三、肽與三、肽與MHCMHC分子結(jié)合的構(gòu)造根底分子結(jié)合的構(gòu)造根底 HLA抗原抗原 分子構(gòu)造分子構(gòu)造 肽結(jié)合肽結(jié)合 表達(dá)特點(diǎn)表達(dá)特點(diǎn) 組織分布組織分布 功能功能 構(gòu)造域構(gòu)造域 類類 鏈鏈45KD 1+ 2 共顯性共顯性 一切有核一切有核 識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽原肽

13、 2m12KD 細(xì)胞外表細(xì)胞外表 與輔助受體與輔助受體CD8結(jié)合，結(jié)合， 對(duì)對(duì)CTL的識(shí)別起限制造的識(shí)別起限制造用用 類類 鏈鏈35KD 1+1 共顯性共顯性 APC,活化活化 識(shí)別和提呈外源性抗識(shí)別和提呈外源性抗原肽原肽 鏈鏈28KD 的的T細(xì)胞細(xì)胞 與輔助受體與輔助受體CD4結(jié)合結(jié)合, 對(duì)對(duì)Th的識(shí)別起限制造用的識(shí)別起限制造用 HLA -類和類和類抗原的構(gòu)造、組織分布和功能特點(diǎn)類抗原的構(gòu)造、組織分布和功能特點(diǎn)作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)肽與肽與MHCMHC分子以非共價(jià)鍵結(jié)合分子以非共價(jià)鍵結(jié)合, ,解離常數(shù)：解離常數(shù)：Kd=Kd= 10-6mol/L( 10-6mol/L(抗原和抗體作用的解離常數(shù)抗原和

14、抗體作用的解離常數(shù): Kd=: Kd= 10-710-11mol/L) 10-710-11mol/L)每個(gè)每個(gè)MHCMHC分子同一時(shí)間只能與一個(gè)肽結(jié)合分子同一時(shí)間只能與一個(gè)肽結(jié)合, ,多種肽多種肽可與一樣的可與一樣的MHCMHC分子結(jié)合分子結(jié)合. .不同肽與同一種不同肽與同一種MHCMHC分子結(jié)合可以構(gòu)成不同表位分子結(jié)合可以構(gòu)成不同表位T T細(xì)胞特異性識(shí)別細(xì)胞特異性識(shí)別MHCMHC分子上特異性抗原表位分子上特異性抗原表位. .第二節(jié)第二節(jié) MHC MHC的基因構(gòu)造及遺傳的基因構(gòu)造及遺傳MHC可分為三類：可分為三類：MHC-I類類MHC-II類類MHC-III類類特點(diǎn)：復(fù)等位基因共顯性表達(dá)。特點(diǎn)

15、：復(fù)等位基因共顯性表達(dá)。一、一、 MHC MHC的遺傳和多態(tài)性的遺傳和多態(tài)性1.1.單元型單元型( (單倍型單倍型) )遺傳：同一條染色體上遺傳：同一條染色體上嚴(yán)密連鎖的一系列等位基因的特殊組合。嚴(yán)密連鎖的一系列等位基因的特殊組合?；蛐团c表型一樣，如基因型與表型一樣，如A1A2B8B12A1A2B8B12。2.2.連鎖不平衡：連鎖不平衡：MHCMHC的個(gè)基因中，某些嚴(yán)密的個(gè)基因中，某些嚴(yán)密連鎖，另一些不完全連鎖在一同。連鎖，另一些不完全連鎖在一同。如漢族人如漢族人:HLA-A2:0.30, HLA-B46:0.05預(yù)期：基因型預(yù)期：基因型A2B46的頻率為的頻率為0.015,而實(shí)測(cè)為而實(shí)測(cè)為

16、 0.04連鎖不平衡參數(shù)連鎖不平衡參數(shù)=0.04-0.015=0.025.如北歐白人：如北歐白人： HLA-A1: 0.17, HLA-B8: 0.11預(yù)期：預(yù)期：A1B8基因型的頻率為基因型的頻率為0.019，而實(shí)測(cè)為，而實(shí)測(cè)為0.088連鎖不平衡參數(shù)連鎖不平衡參數(shù)0.0880.0190.0693.3.基因的多態(tài)性基因的多態(tài)性編碼三類編碼三類MHCMHC分子分子每一類基因都有許多基因座位每一類基因都有許多基因座位每個(gè)基因座位有許多等位基因每個(gè)基因座位有許多等位基因HLAHLA為共顯性基因?yàn)楣诧@性基因基因突變基因突變環(huán)境中抗原的多樣性環(huán)境中抗原的多樣性機(jī)制：內(nèi)源性抗原突變或外源性抗原的多樣性機(jī)

17、制：內(nèi)源性抗原突變或外源性抗原的多樣性促進(jìn)了促進(jìn)了MHC分子多態(tài)性的構(gòu)成分子多態(tài)性的構(gòu)成二、小鼠的二、小鼠的MHC(H-2)MHC(H-2)基因構(gòu)造基因構(gòu)造 1935年年Gorer RBC , , 1936年年 Snell 小鼠的小鼠的MHC(H-2)定位于定位于17號(hào)染號(hào)染色體短臂色體短臂 小鼠的小鼠的MHC(H-2)MHC(H-2)構(gòu)造表示圖構(gòu)造表示圖著絲點(diǎn)著絲點(diǎn)17號(hào)號(hào) K IA IE S D LMHC-MHC- MHC-MHC-基因的特點(diǎn)基因的特點(diǎn)類基因各含類基因各含20個(gè)以上的復(fù)等位基因個(gè)以上的復(fù)等位基因類基因與免疫應(yīng)對(duì)和免疫調(diào)理有關(guān)。類基因與免疫應(yīng)對(duì)和免疫調(diào)理有關(guān)。類基因包括類基因

18、包括6個(gè)基因座位：個(gè)基因座位： C4 C2 Bf sIP TNF HSP三、人類的三、人類的MHC(HLA)MHC(HLA)基因構(gòu)造基因構(gòu)造 人類人類MHCHLA6 6號(hào)染色體短臂號(hào)染色體短臂著絲點(diǎn)著絲點(diǎn) DP DQ DR CW B C A 6號(hào)短臂號(hào)短臂3000-4000kB、類基因類基因31個(gè)座位個(gè)座位三個(gè)經(jīng)典座位三個(gè)經(jīng)典座位 A B C6121251 、 類基因類基因30 個(gè)座位個(gè)座位 經(jīng)典基因經(jīng)典基因:DP(151)、DQ(41)、DR(70) LMP:蛋白酶體基因蛋白酶體基因 TAP:抗原肽運(yùn)載體基因抗原肽運(yùn)載體基因 DM分子分子 LMP基因基因(Large multifuncial protease):蛋白酶體基因，蛋白酶體基因，普遍存在于真核生物。由普遍存在于真核生物。由LMP2基因和基因和LMP7基因編碼基因編碼(219aa+208aa)。非溶酶體降解蛋白作用。非溶酶體降解蛋白作用。 TAP基因基因(Transporter associated with antigen processing): 抗原肽運(yùn)載提基因，抗原肽運(yùn)載提基因，ABC超基因家族成員，超基因家族成員，由由TAP1 基因和基因和TAP2基因編碼基因編