手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成α-氨基膦酸酯的研究碩士論

1、.論文作者簽名：壘垂歪指導(dǎo)教師簽名：論文評(píng)閱人1：塞4占搓3副數(shù)援浙江太堂化堂丕評(píng)閱人2：曇起3副數(shù)援3浙江太堂他堂系評(píng)閱人3：夏魚(yú)3數(shù)援!逝江理王太堂絲堂丕評(píng)閱人4：評(píng)閱人5：答辯委員會(huì)主席：夏斂!數(shù)握!浙江理工太堂他堂系圣魚(yú)茲一鵲)委員1：崔型!趙嬰宜員!逝江太堂藥堂院委員2：工塞縫!硒宜員!逝江太堂他堂丕委員3：撻坦縫3副教握!浙江太堂焦堂系委員4：委員5：;答辯日期：2Q!蘭生3月墨目Aul山ors si弘咖拋：Supe吶ors signatll弛：EXtemal Reviewers：Examining Committee Chai叩erson：Examining Co砌mittee

2、Menlbers：Date of oral defence：浙江大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的研究成果，也不包含為獲得浙江大學(xué)或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書(shū)而使用過(guò)的材料。與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均己在論文中作了明確的說(shuō)明并表示謝意。學(xué)位論文作者簽名：玨秀厄 簽字日期： 勿字年歹月2 J日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書(shū)本學(xué)位論文作者完全了解浙江大學(xué)有權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門(mén)或機(jī)構(gòu)送交本論文的復(fù)印件和磁盤(pán)，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)浙江大學(xué)可以將學(xué)

3、位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索和傳播，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編學(xué)位論文。(保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)書(shū))學(xué)位論文作者簽名：忽彥乏新虢襪假有簽字日期：明年歹月易日簽字日期：矽杉年歲月J日浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文致謝致謝光陰荏苒，時(shí)間如白駒過(guò)隙，轉(zhuǎn)眼間三年的碩士學(xué)習(xí)生涯即將結(jié)束。欣喜之余，更多的是對(duì)在這里所遇見(jiàn)的每位老師每位同學(xué)的感激。真誠(chéng)感謝我的導(dǎo)師林旭鋒副教授在我完成畢業(yè)論文的過(guò)程中給予我的無(wú)私教導(dǎo)和嚴(yán)厲的敦促。感謝林老師，三年里，對(duì)我在犯錯(cuò)時(shí)的寬容、迷茫時(shí)的指點(diǎn)和鼓勵(lì)，讓我一次次在遇到困難時(shí)可以不泄氣的繼續(xù)開(kāi)展課題，而不是停滯不前。感謝林老師，生活上對(duì)待我

4、們的和藹可親、親切關(guān)懷。在此，謹(jǐn)向林老師致以誠(chéng)摯的謝意和美好的祝愿!感謝王彥廣教授、呂萍教授、雷鳴老師給予的熱心幫助。感謝徐方曦師兄、黃丹師姐、毛偵軍師兄、李雪健師兄在實(shí)驗(yàn)技能上給予我的細(xì)心教導(dǎo)以及科研心 得的無(wú)私分享。感謝沈陽(yáng)、蔡淑穎、姜政、尹光偉、朱元?jiǎng)?、李瑤等師兄師姐給 予的指導(dǎo)和幫助。感謝屈海軍、田婉、陳迪、沈小明、全麗麗、莫凡等兄弟姐妹 給予我美好的友誼和真誠(chéng)的支持幫助，讓我這三年的時(shí)光溫暖而美好。感謝我的父母，是你們一直陪伴在我身邊，給予我無(wú)盡的關(guān)愛(ài)和鼓勵(lì)。我的每一點(diǎn)成長(zhǎng)、每一分成熟無(wú)不浸透著你們的心血，祝愿你們健康快樂(lè)!感謝我的好朋友們，轉(zhuǎn)眼我們相識(shí)己經(jīng)十年，十年來(lái)你們給了我太多

5、的感動(dòng)和鼓勵(lì)，我的成長(zhǎng)也有你們的功勞。再次感謝給予我?guī)椭?，所有的老師、同學(xué)以及朋友們!趙彥彥2013年3月于浙大玉泉浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文摘要摘要光學(xué)活性的a氨基膦酸及其酯作為具有生物活性的天然氨基酸的相似物，己被發(fā)現(xiàn)具有抗生素、抗病毒、抗HIV等生物活性，吸引了藥物化學(xué)界的廣泛關(guān)注。本論文首先綜述了u氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展，然后主要研究了手性螺環(huán)磷酸催化亞胺和亞磷酸酯的不對(duì)稱磷酰化反應(yīng)，高效、高對(duì)映選擇性地合成了一批光學(xué)活性的0【氨基膦酸酯，最后研究了分子碘催化多組分反應(yīng)高效合成四氫吡啶衍生物。研究?jī)?nèi)容如下：1總結(jié)化學(xué)計(jì)量的不對(duì)稱合成、過(guò)渡金屬手性配體和手性有機(jī)小分子不對(duì)稱催化三種合

6、成途徑，綜述了0L氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展。2利用卅芐基辛克尼丁氯化物對(duì)螺環(huán)二酚消旋體進(jìn)行了包結(jié)拆分。以光學(xué)純的螺環(huán)二酚為原料，經(jīng)酚羥基的MOM保護(hù)、鄰位碘代以及脫MOM保護(hù)合成出6,6二碘代物，然后在PdC的催化下與相應(yīng)的芳基硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)，以優(yōu)秀的產(chǎn)率得到6,6位芳基衍生化產(chǎn)物，最后通過(guò)磷酸化制備出5個(gè)手性螺環(huán)磷酸衍生物。3通過(guò)手性螺環(huán)磷酸催化亞胺與亞磷酸酯的不對(duì)稱加成反應(yīng)合成0L氨基膦酸酯的研究，發(fā)現(xiàn)以10的手性螺環(huán)磷酸為催化劑、二甲苯作溶劑、室溫的最優(yōu)條件下，肉桂醛衍生的亞胺能夠取得最好的對(duì)映選擇性：可以最高96的收率和最高98的ee值得到了一系列光學(xué)活性的0L氨基膦酸

7、酯，并確定了產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型，提出了手性螺環(huán)磷酸催化該反應(yīng)的可能機(jī)理，豐富了手性磷酸化學(xué)。4用分子碘催化苯甲醛、苯胺、與D酮酯的一鍋法多組分反應(yīng)，制備出6個(gè)高度官能團(tuán)化的四氫吡啶類化合物。關(guān)鍵詞：0【氨基膦酸酯，手性螺環(huán)磷酸，不對(duì)稱有機(jī)催化，磷酰化反應(yīng)IIasymmetricABSTRACT1enatiossynyields(phNb49hasaffordofpwgfunctionalized32FQAs浙IIIondit-heeenldehrombpmi8xighly6)3reetrahydropyridinesvuldlticbsve江-benzylusduposedMolWeketoe大h

8、eticgurwv-blesmtsnoca，HIVrs學(xué)n01mpughpure-，cullic：v-In碩，aphtalyzednsnentgTh，weters，aminesinchonidmi士arectiVities(upatesA學(xué)The位論g文 uim浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文ABSTRACTstudiedKeywords：0L-amino phosphonate ester,chiral spirocyclic phosphoric acid，asymmetric organocatalysis，hydrophosphonylation浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文目錄目錄致謝 I摘要 IIABS

9、TRACT IIIf；I：豪 V第一章or氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展 111 c氨基膦酸酯的化學(xué)計(jì)量的不對(duì)稱合成 1 12過(guò)渡金屬一手性配體催化n氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成 2 13有機(jī)小分子催化u氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成 5 14本章小結(jié) 10 15參考文獻(xiàn) 一1 1第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成a一氨基膦酸酯的研究 1421引言：有關(guān)手性螺環(huán)磷酸化學(xué)的進(jìn)展 1422實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 1923手性螺環(huán)磷酸的合成實(shí)驗(yàn) 1924手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成a氨基膦酸酯的研究 24241反應(yīng)條件的優(yōu)化 24242底物普適性的研究 26243氨基膦酸酯的脫保護(hù) 27244產(chǎn)物構(gòu)型的確定及反應(yīng)機(jī)理推測(cè) 2725

10、實(shí)驗(yàn)部分 28251實(shí)驗(yàn)儀器及試劑 28252醛亞胺的合成方法 28253消旋體的合成 29254手性螺環(huán)磷酸催化a氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成的一般步驟 30 255(1-氨基膦酸酯的脫保護(hù)實(shí)驗(yàn) 30 26手性螺環(huán)磷酸及n氨基膦酸酯的表征數(shù)據(jù) 3 127本章小結(jié) 4528參考文獻(xiàn) 46第三章碘催化四氫吡啶類化合物的合成 4831引言 一4832碘催化的高度官能團(tuán)化的四氫吡啶類化合物的合成 48321實(shí)驗(yàn)儀器及原料試劑 48322碘催化高度官能團(tuán)化的四氫吡啶類化合物的合成方法 49323反應(yīng)機(jī)理 4933四氫吡啶類化合物產(chǎn)物數(shù)據(jù)表征 一5034參考文獻(xiàn) 一54化合物一覽表 56附圖 58作者簡(jiǎn)歷 7

11、8V浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章旺-氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展第一章I氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展光學(xué)活性的d氨基膦酸和0【-氨基膦酸酯作為具有生物活性的天然氨基酸的 含磷相似物，是近幾十年來(lái)有機(jī)磷化學(xué)的重要組成部分，在現(xiàn)代藥物化學(xué)領(lǐng)域引 起了廣泛的關(guān)注。發(fā)現(xiàn)其具有重要的生理功能，如抗HIV病毒、抑制細(xì)菌增長(zhǎng)、 抗腫瘤功能以及抑制酶的活性等。迫切需要多種伐氨基膦酸及其酯來(lái)更深入的研 究伐氨基膦酸酯類化合物的生物活性【l，21。傳統(tǒng)上，手性僅氨基膦酸衍生物的制備主要是依靠分離消旋體，以及采用化學(xué)計(jì)量的光學(xué)純的原料或手性輔劑誘導(dǎo)合成，這些已經(jīng)取得了一定的令人滿意的結(jié)果【3】。但是分離消旋體的工

12、作量比較大，而化學(xué)計(jì)量的誘導(dǎo)合成需要消耗相當(dāng)數(shù)量的手性試劑，所以近年來(lái)，人們發(fā)展了用手性催化劑不對(duì)稱催化合成0【氨基膦酸酯的方法。該方法只需要用少量的手性催化劑即可獲得光學(xué)純度很高的q氨基膦酸酯，顯示出了手性催化劑在0【氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成方面廣闊的應(yīng)用前景【2a。0c氨基膦酸不對(duì)稱催化主要采用兩種催化劑：過(guò)度金屬手性配體催化劑和有機(jī)小分子催化劑f4Sl。本文簡(jiǎn)單的舉例0c氨基膦酸酯化學(xué)計(jì)量的不對(duì)稱誘導(dǎo)合成后，主要對(duì)a氨基膦酸酯不對(duì)稱催化合成進(jìn)展進(jìn)行綜述。11伍-氨基膦酸酯的化學(xué)計(jì)量的不對(duì)稱合成首次光學(xué)活性的0【氨基膦酸的不對(duì)稱合成，由Gilmmore61于1972年報(bào)道。首先苯甲醛與光學(xué)純

13、的(-)0【-甲基芐胺縮合制備成亞胺，再在140。C下與亞磷酸二乙酯加成，經(jīng)濃鹽酸水解而后用H2Pd(OH)2體系催化氫化得到右旋的旋光度為m】25D+181。(C 20 1 N NaOH)的a-氨基膦酸，換用(|回一(+)一儀-甲基芐胺時(shí)得到的是左旋的-氨基膦酸(Scheme 11)。后經(jīng)Sorokat71等證實(shí)兩種異構(gòu)體的比例為2：1。：卟采 慧一丫孫 嘻：孫Scheme 11首次a氨基膦酸合成路線浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章旺氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展Smithta等改進(jìn)了此方法，改用LiPO(OEt)2與亞胺進(jìn)行加成，把異構(gòu)體的比例提高到5：1，但是分離大規(guī)模異構(gòu)體的工作量很大【2】

14、。Smith于1995年【9】，針對(duì)c【氨基膦酸的合成，又提出了一種比較具有商業(yè)應(yīng)用價(jià)值的方法。用商業(yè)易得的光學(xué)活性的0【氨基酸為起始原料，首先將氨基酸酯化，而后與醛加成制備亞胺，再在Lewis酸MgBr2和ZnCl2以及質(zhì)子酸TFA的催化下與亞磷酸二乙酯生成旋光性的0【氨基膦酸，此法雖然加快了反應(yīng)速度，但是并沒(méi)明顯提高反應(yīng)的對(duì)映選擇性。當(dāng)用旋光性的氨基醇為手性助劑，由正丁基鋰的作用，在溫和的室溫條件下與亞磷酸二乙酯加成，驚喜地得到了化學(xué)產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都比較理想的產(chǎn)物。催化氫化后得到產(chǎn)率為94，ee值為96的手性儀氨基膦酸。此方法合成路線簡(jiǎn)單，原料來(lái)源廣泛且價(jià)格便宜，是一種合成手性0【氨基膦

15、酸的理想方法(Scheme 12)HOOcv呂hN等O燦HTHF盧KHTHF OR蘭迦LNH2c-CBHllCHO2·_l··-，680C三0250CMel orMOMBr!Ph毫盧h h囂18。20hOYRPhH己C6H11囂k Pd(OH)2C一z州v黽c6n11POh(OEl)2Scheme 12光活性的u氨基酸為原料合成路線繼Smith之后，由光學(xué)活性原料或手性輔劑不對(duì)稱誘導(dǎo)合成手性u(píng)氨基酸酯的方法蓬勃發(fā)展。主要有通過(guò)CP鍵【10】、CN鍵【ll】、CC鍵【12】和CH鍵【13】的形成來(lái)實(shí)現(xiàn)光學(xué)活性q氨基酸酯的合成，己經(jīng)取得了較為滿意的結(jié)果(2b】。12過(guò)

16、渡金屬一手性配體催化伍凄C基膦酸酯的不對(duì)稱合成1995年，Sasai等【141首次運(yùn)用鑭系元素鉀雜環(huán)雙金屬與BINOL的配合物L(fēng)nPB(Lanthanum-potassium-BINOL)為催化)芹lJ(Figure 11)，催化亞磷酸二甲酯和亞胺的不對(duì)稱加成反應(yīng)，合成手性的0【氨基膦酸酯。在室溫，LnPB用量為10，溶劑為甲苯：四氫呋喃=7：1的最優(yōu)條件下得到70的收率和最高96的ee值。由此開(kāi)創(chuàng)了一種全新的不對(duì)稱合成光活性的0L氨基膦酸的方法。浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章n氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展一K卜<叫飛琴K二】，V?、一n驢n11LnPB配合物1996年，Groger等【1

17、5】發(fā)展了上述方法，首次進(jìn)行了環(huán)狀亞胺2,2，5，5四甲基噻唑啉11的不對(duì)稱磷?；磻?yīng)研究。以Ti或手性雜環(huán)雙金屬鑭系絡(luò)合物L(fēng)nPB為催化劑，催化底物合成具有藥用價(jià)值的4四氫噻唑膦酸酯12(Scheme 13)。研究發(fā)現(xiàn)，采用YbPB催化效果最好。在室溫、催化劑用量20、溶劑甲苯：四氫呋喃=7：1的最優(yōu)條件下，得到當(dāng)時(shí)不對(duì)稱磷酰化領(lǐng)域的最高98的ee值，收率也有86。產(chǎn)物的立體構(gòu)型仍為型。=N魚(yú)豁OH一OMe憐；吵s；睪NHor舊su必s戈而(竹LnPB贏Ti(iOrPH)3Scheme 13 LnPB催化12的合成路線1998年，Groger等16,17將之前做的環(huán)狀亞胺的底物進(jìn)行擴(kuò)展，又對(duì)

18、條件進(jìn)一步優(yōu)化以良好的收率和優(yōu)秀的ee值得到了5種環(huán)狀的手性0t氨基膦酸酯(Scheme 14)。并對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行探討，提出了催化劑的結(jié)構(gòu)模型。(R)-YbPB(5moI)0。R1效R1姒R2珊R2R2丑鼉QIu(H3C0)PHODq77；：。畏廣鬯R，2一。As氣一Scheme 14(句-YbPB催化環(huán)狀u-氨基膦酸酯的合成2004年，Kobayashi等【18I主lCu(OTf)2和手性二胺混合得到Cu(II)配合物的催浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章n氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展化劑，催化肛酰基噸亞胺基膦酸酯和烯醇硅烷的反應(yīng)，合成出了一系列0【氨基膦酸酯的衍生物(Scheme 15)。酰

19、基噸亞胺基膦酸酯有較強(qiáng)的Lewis堿性，與Cu(II)配合物的催化劑脫離困難，從而影響反應(yīng)的對(duì)映選擇性。他們發(fā)現(xiàn)加入HFIP(六氟異丙醇)和分子篩(MS，3 A)可以降低這一作用從而明顯的提高反應(yīng)的產(chǎn)率Flee值。此外，把反應(yīng)物緩慢的加入反應(yīng)體系也有利于產(chǎn)率和對(duì)映選擇性的提高。最優(yōu)條件下得到7088的產(chǎn)率317596的ee值。OOCu(OTf)2diamine(10m01)E即tO-，i咨丫1R苗kN、T眥+·-MS，3A HTIP(2eq)13NH ODCM瀘CTroc"14Scheme 1S Cu(OTf)2diamine催化一氨基膦酸酯合成2007年，Saito等【1

20、9】用常規(guī)的方法制備出光學(xué)活性的金屬鋁配合物15，并將其應(yīng)用于亞胺的不對(duì)稱磷?；磻?yīng)，制備出Ct氨基膦酸酯類化合物。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)孜餅榉枷阕鍋啺窌r(shí)具有最高91的收率和最高大于98的ee值(Scheme 16)。此外，當(dāng)催化脂肪族的醛、芳香族苯胺、亞磷酸二甲酯一鍋法反應(yīng)時(shí)，仍然得到86'-94的ee值高對(duì)映選擇性的產(chǎn)物(Scheme 17)。ArQN一，Arcatalyst(1 0m01)HNOIIR人陟Me【，-+r黛THF，1 5。C24h吼呂AF以Scheme 16 15催化芳香族亞胺與亞磷酸二甲酯加成反應(yīng)p R1A or B,MS 4A曠碲掣e catalyst(10m01 )H

21、NTHF，rt3·4hTHF一1 50c24hR人P一OoMMeeI|O州Q呲削_：Scheme 17 1S催化一鍋法反應(yīng)2008年，Yamamoto課題組【20】將其課題組己有的有機(jī)小分子配體16(TBOxH)與二乙基氯化鋁合成出金屬Al的配合物17，應(yīng)用于催化亞磷酸酯4浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章E氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展和亞胺的Pudovik反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)僅用lm01的催化劑17，室溫的溫和條件下，即制備出一系列的a氨基膦酸酯類化合物(Scheme 181。并且該反應(yīng)具有8500-98的高收率和ee值為880o98的很高的對(duì)映選擇性。另外，他們將制備的n氨基膦酸酯水解還原成a氨

22、基膦酸(Scheme 19)?；鶆?lì)UtBu勘U 一 日一D 一噸岱1etBu階冷跗審階5竺委A一訃重mC一，、 玎耕冷嘲審盧寫(xiě)之=LON·P： PPhhO-'fi'OC H2C F3(局Al cat(1 m01)飄HR 兒H Ph+H，-、。cH2cF31 eq12 eqR入岔_OocC HH22cC FF33O。Scheme 18 17催化旺氨基膦酸酯的合成：k墅HNHz亨OH曠如弋凸IOCHH：2CcFF3。950C12h91yield96eeScheme 19Q-氨基膦酸酯的水解13有機(jī)小分子催化洳氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成有機(jī)小分子催化劑與手性金屬絡(luò)合物相比具有結(jié)

23、構(gòu)穩(wěn)定，對(duì)水和空氣不敏感，毒性低，反應(yīng)的操作方便簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，并且來(lái)源廣泛，易于修飾【21】。下面對(duì)有機(jī)小分子催化a氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成做一下總結(jié)。2004年，Jacobsen等【22】第一次采用有機(jī)小分子催化劑來(lái)催化光學(xué)活性的旺氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成(Scheme 110)。采用硫脲18做催化劑，首先篩選出效果最好的亞磷酸酯然后與各種亞胺加成，發(fā)現(xiàn)脂肪族和芳香族的亞胺均具有優(yōu)秀浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章洳氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展的產(chǎn)率(90以上)和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性(ee最高達(dá)99)。最后利用PdC做催化劑氫氣還原a氨基膦酸酯為0【氨基膦酸，ee值基本保持。療a，qA Rl-Bu沁O1B

24、u0 NPh H+人1-12(1 atmlPdC(20m01)。_和-+MeOH24-72h23qCNH2。-。少篁I丫1Dn、IrScheme 110 18催化醛亞胺與亞磷酸酯加成反應(yīng)及u氨基膦酸酯的還原2005年，Akiyama課題組【23】以手性聯(lián)萘二酚衍生物(R)一BINOL)為原料與三氯氧磷加成合成出一系列手性BINOL磷酸的催化劑，發(fā)現(xiàn)當(dāng)3，3位為3，5-=氟甲基取代時(shí)，催化效果最好。利用19催化亞磷酸酯與亞胺進(jìn)行磷酰化反應(yīng)，在室溫下，間二甲苯作溶劑，亞磷酸二異丙酯與肉桂醛和對(duì)甲氧基苯胺衍生的亞胺加成生成0【氨基膦酸酯(Scheme 111)，取得理想的收率和良好到優(yōu)秀的對(duì)映選擇性

25、(最高ee 90)。但是當(dāng)?shù)孜餅橛杀郊兹╊悂啺窌r(shí)效果不是很好，ee值較低(ee為50)。一vDm竺h一孔一一¨舊|× 伯一眥deN11coir叫嗆阿mR掣<p2要L|呲CFaScheme 111 19催化醛亞胺與亞磷酸二乙酯加成2009年，Yamanaka課題組【24】對(duì)手性聯(lián)萘磷酸催化醛亞胺與二烴基亞磷酸酯的加成反應(yīng)進(jìn)行了DFT計(jì)算(BHandHLYP631G*)推測(cè)反應(yīng)機(jī)理。在此反應(yīng)中，手性磷酸作為Bronsted酸和Lewis堿的雙功能催化劑，手性磷酸的浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章靜氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展Bronsted酸和Lewis堿部分分別活化醛亞胺的

26、雙鍵和亞磷酸酯，從而形成一個(gè)九 元環(huán)的兩性離子的過(guò)渡態(tài)。由于手性磷酸3，3位芳基基團(tuán)與大位阻亞磷酸的排 斥作用，反應(yīng)更容易從,Re面進(jìn)攻。當(dāng)用苯甲醛衍生的亞胺時(shí)，由于,Re面進(jìn)攻的 過(guò)渡態(tài)狀態(tài)不穩(wěn)定而使ee值降低，這與測(cè)試結(jié)果也相符。同年，Akiyama25】也 做了相似的機(jī)理研究。2008年，List課題組126】利用與Akiyama課題組相類似的手性布朗斯特酸催化劑直接催化儀支鏈醛、芳香胺和亞磷酸二異戊酯三組分的KabachnikFields反 應(yīng)，得到相對(duì)應(yīng)的0【氨基膦酸酯(Scheme 111)，反應(yīng)速度和對(duì)映選擇性都很良好 其中，選用催化劑為位阻很大的催化劑110時(shí)，dr高達(dá)16：1

27、，el"高達(dá)96：4，產(chǎn)率為 86。此外，當(dāng)R為異丙基(dr為17：1，el"為95：5)、環(huán)己基(dr鹽J16：1，el"為95：5)時(shí) 也均具有很好的非對(duì)映選性和對(duì)映選擇性。最后得到的產(chǎn)物經(jīng)水解反應(yīng)以較高的 收率獲得相應(yīng)的0【氨基膦酸(Scheme 112)，ee值依舊保持。p。NHPMP焉一 RF瞞(R ¨ n110Scheme 112 110催化n氨基膦酸酯的合成1CANCHaCNHaO2TMSBr。DCM54Scheme 113 CAN水解還原Ot氨基膦酸酯2006年，Pettersen等【27】報(bào)道了一種簡(jiǎn)單而高效合成高對(duì)映選擇性的0L一氨基

28、膦酸酯的方法，即以奎寧111做催化劑，催化N-Boc亞胺與亞磷酸二乙酯的不對(duì)稱催化氫化磷?；磻?yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，低溫200C比起200C的ee值有較大的提高。在最優(yōu)條件下以中等到優(yōu)秀的收率和最高94的ee值得到旺一氨基膦酸酯(其合成路線見(jiàn)Scheme 113)。他們還提出了奎寧催化的反應(yīng)機(jī)理模型。亞胺與奎寧上的OH浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展形成氫鍵，雙鍵被活化。亞磷酸酯也在堿性的條件下轉(zhuǎn)變?yōu)橛H核試劑亞磷酸的形式，從而與奎寧上的N形成氫鍵。反應(yīng)對(duì)映選擇性的提高，是由奎寧的剛性骨架使得親核試劑從亞胺雙鍵的一側(cè)進(jìn)攻比較有利來(lái)決定的(見(jiàn)Scheme 114)。NBocOIJ

29、+II10m01Ar人尸：HP(OEt)2Ar，upto 94eeSckme 114111催化u氨基膦酸酯的合成H氣II二kme 115 11l催化反應(yīng)機(jī)理模型2011年，Jon CAntiUa等【281以手性聯(lián)萘二酚衍生的手性磷酸與Mg(OtBu)2原位制備出磷酸鎂鹽的催化劑112，催化亞胺和亞磷酸二苯酯的加成反應(yīng)，以7298的高收率和7499ee的高對(duì)映選擇性合成了手性的0【氨基膦酸酯(Scheme 115)。發(fā)現(xiàn)經(jīng)不同處理的手性聯(lián)萘磷酸對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性的影響顯著，不經(jīng)鹽酸洗滌而是過(guò)硅膠柱的磷酸對(duì)反應(yīng)有更好的立體選擇性，另外磷酸的鎂鹽比鈣鹽又具有更好的對(duì)映選擇性。二苯并環(huán)庚烯衍生的亞胺(

30、ee 99)與二苯甲基(ee 96)的相比有更好的對(duì)映選擇性和更廣的底物適用范圍(即對(duì)脂肪族的浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展醛亞胺也具有較好的立體選擇性)。R一RHNcatalyt：Mg(1 a)29咐+Ph2P(O)HRPPhP、o-+MgRlIIPhJ nO胙夯Ph。rR29一anthryI112Mg(1a)2Scheme 116 112催化醛亞胺與亞磷酸二苯酯加成2009年，Nakamura等29】用2 m01的氫化奎寧113催化酮亞胺和亞磷酸酯的加成反應(yīng)，以9399的優(yōu)秀收率和>90ee值的高對(duì)映選擇性，合成出了光活性的(S)Ct氨基膦酸酯。當(dāng)換用氫化奎

31、寧定114催化時(shí)以同樣高的收率和ee值獲得了(R)噸氨基膦酸酯。發(fā)現(xiàn)只有加入K2C03反應(yīng)才可以進(jìn)行，當(dāng)用Na2C03代替K2C03時(shí)，可以顯著提高反應(yīng)的對(duì)映選擇性，在低溫200C也有利于ee值的提高(其合成路線見(jiàn)Scheme 116)。將Ot氨基膦酸酯還原成Ot氨基膦酸時(shí)，ee值保持不變(其合成路線見(jiàn)Scheme 117)。，oC02sM：R毒您。1 。R1鍇"弋鼻R磐toluene2-20scheme 117 113和114催化a氨基膦酸酯合成、HM南，e，s尸S002(OPh)：竺!生HzN欠P。(OPh)2、一I zP州h父CR。HP，TFA忑thioa二nisole，2h二

32、碟 nk，Scheme 118 Q氨基膦酸酯的還原10分應(yīng)發(fā)和劑酯及生第浙【江一重用現(xiàn)有主的其理大章4要需目機(jī)方酯活學(xué)洳本氨碩的求前小有法與性氨士基章意，適分過(guò)主外學(xué)膦位小義因用子渡要消而論酸。此于兩金有旋成文結(jié)酯和探合類屬化的為旺不索成學(xué)相生對(duì)新光同手計(jì)比物稱氨的學(xué)催性量具化合基成不活化配有學(xué)膦研對(duì)性劑體更和究酸稱0方和好藥進(jìn)【酯合面手誘的物展作成綜性導(dǎo)生化氨為方述有合理學(xué)基天法了機(jī)成功領(lǐng)膦然以不小和能域酸氨高對(duì)分不。的酯基對(duì)稱子目研合酸映催兩稱前究成的選化大催，熱方含擇合類化點(diǎn)法磷性成。合之有類地僅本成光一限似獲論，學(xué)。，物得氨文不活光滿，u基從對(duì)性學(xué)足具膦過(guò)稱的活氨不有酸渡催伍性基了十酯

33、金化的膦僅分的屬所氨0酸【重研用基酯氨要究手催膦具基氨的。性化酸有膦基可配及十酸膦以體其酯酸的浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研宄進(jìn)展15參考文獻(xiàn)【1】(a)P Kafarski，B LejczakPhosphorus Sulfur Silicon RelatElem，1991，63，193215；(b)V D Romanenko，V P KukharChemRev，20116，106，3868-3965；(c)RF PrattScience,1989，246，917-919；(d)A Peymen，W Stahl，K Wagner，D Ruppert，K，H BudtBioo

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38、平手性Bronsted酸催化含氟旺-氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成及生物活性研究，學(xué)位論文中國(guó)貴州貴陽(yáng)，貴州大學(xué)，2008，l-576】Gilmore W F，Mcbride H A，AmChemSoc，1972，94，4361【7】Glowiak T，Sawka-Dobrowolska W，Kowalik J et a1Tet rah edron Left，1977，45，11XChem，Th&zy中YKMRAkiyamaJacobsen【209863829，1PGW85FuchibeItoNDEgSaa1HBTZLeftXuO第浙1，rogAbe78iyoh-】1753ltkamura，R

39、tt，655837。一江ritasaiis23lS1586,6558；(a)Jasz國(guó)mamototsukibardgerTArYOSG6kePNKChiImaZN6mMKOrgTBl】BH4(a)Kob0；(C)GrdmChem：Asymmetry,20Sac25，K92ng-章大，Am王ens1ha77208yl】浙ylshi，H，2005，7，25E學(xué)Y9gdroSub1-T徐SaMOrgYya19氨碩江l-keNWLev20Y9294,35，基士方勢(shì)T)K，OrgMitx,21999Tet10杭encDavis59膦學(xué)舛Ch曦ngyashielmd88酸位dnevR3，dm州Chema

40、hedron伽酯論12Z新4818Chem6656的文H，lal,53dm鍛諺乃學(xué)不型，3081，S，2003，3774724-對(duì)位ChemSac4825手1995只-稱y6657Z性9；(b)Bernardi合1757；(b)；(C)Davis，16,38幻成螺-，20M，3103。研環(huán)lSac究中2005磷進(jìn)國(guó)酸展織浙，2004，126，4102。的3設(shè)江計(jì)29；(b)Burk杭87合州成30及浙其江在105大不學(xué)對(duì)1，2稱4103催化12，15反3應(yīng)中的133應(yīng)用浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章n氨基膦酸醋的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展【24】M Yamanaka，T Hirata，OrgChem，20

41、凹，74，32663271【25】T Akiyama，H Morita，P Bachu，K Mori，M YamanakaTetrahedron,2009，65，49504956【26】X Cheng，R Goddard，G Buth，B ListAnge彬ChemInt脫2008，47，50795081【27】D Pettersen，M Marcolini，L Bemardi，F(xiàn) Fini，R P Herrera，V Sgarzani，OrgChem，2006，7 1，6269【28】G Ingle，Y Liang，M Mormino，G Li，F(xiàn) R Fronczek，J C Antill

42、aLett2011，1 3，2054-2057【29】S Nakamura，M Hayashi，Y Hiramatsu，N Shibata，Y Funahashi，T Toru，AmChemXoc29，13l，182401824113浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成0t氨基瞵酸酯的研究第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成小氨基膦酸酯的研究21引言：有關(guān)手性螺環(huán)磷酸化學(xué)的進(jìn)展一種有機(jī)小分子可以高效的催化一系列不同的化學(xué)反應(yīng)，這是不對(duì)稱有機(jī) 催化的特色之-I】。手性磷酸作為一種有機(jī)小分子催化劑，有其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特 點(diǎn)，已在不對(duì)稱催化反應(yīng)中取得了一定的輝煌成果【l，2】，特別是基于BINOL和 H8B1NOL骨架的手性磷酸取得了巨大的成功【3】。l，l螺二氫茚7，7二醇(簡(jiǎn)稱螺 環(huán)二酚)的分子結(jié)構(gòu)與BINOL有一定的相似性，是一種具有一個(gè)G對(duì)稱軸的軸 手性分子。但不同的是其手性來(lái)自其季碳中心，兩個(gè)五元環(huán)接近相互垂直，使其 與BINOL骨架相比具有很強(qiáng)的剛性和熱穩(wěn)定性。鑒于以上考慮，我們率先設(shè)計(jì) 合成出螺環(huán)二酚衍生的手性螺環(huán)磷酸催化劑，已經(jīng)以高產(chǎn)率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性 催化了一些不對(duì)稱反應(yīng)，從而表現(xiàn)出了手性螺環(huán)磷酸獨(dú)特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)。短短幾年 間，除我們課題組外，也已有其他5個(gè)課題組報(bào)道手性螺環(huán)磷酸催化劑優(yōu)秀的不 對(duì)稱催化效果，先