IA方案治療初發(fā)AML_蘇州

1、IA方案治療初發(fā)急性髓細(xì)胞白血病療效及安全性研究（SZIA-09方案）1. 研究背景和目的研究背景：自1976年建立白血病的FAB分型以來(lái)，隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫分型、分子遺傳學(xué)以及最近開展的基因表達(dá)譜分析等領(lǐng)域的進(jìn)展，使我們對(duì)急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）的本質(zhì)認(rèn)識(shí)越來(lái)越深刻。同時(shí)在臨床治療方面也取得了相當(dāng)?shù)某晒?。蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）是成人AML誘導(dǎo)治療的經(jīng)典方案，在<60歲的青壯年患者，該方案可取得65左右的完全緩解率（CR）。如何進(jìn)一步提高AML誘導(dǎo)緩解率？成為AML誘導(dǎo)治療的研究熱點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)外所采用的方案有1，改進(jìn)誘導(dǎo)化療方案；2，采用新的化療藥物，如改變化療藥物結(jié)構(gòu)

2、；3，加大化療劑量；4，加用靶向藥物如抗CD33單抗等。去甲氧柔紅霉素（IDA）是由柔紅霉素（DNR）衍生而來(lái)的一種新的蒽環(huán)類藥物，在柔紅霉素糖苷基C4位置上甲氧基團(tuán)被氫原子取代而形成的新的衍生物，這一變化使IDA的親脂性增強(qiáng)，較其它蒽環(huán)類藥物更易被細(xì)胞攝取，在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，半衰期也較DNR延長(zhǎng)，因此IDA較DNR具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。國(guó)內(nèi)外對(duì)該藥進(jìn)行了大量試驗(yàn)和療效評(píng)估。國(guó)外一系列研究表明，IA方案(IDA 12 mg/ m2/d，d13，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7)能夠更有效的提高誘導(dǎo)緩解率、延長(zhǎng)完全緩解時(shí)間及生存時(shí)間。英國(guó)AML協(xié)作組總結(jié)了5項(xiàng)臨床試驗(yàn)，比較了

3、IDA與DNR以及其他蒽環(huán)類藥物治療初治AML的療效，IDA組的完全緩解率明顯高于DNR組(分別為62 和53，P<001)，應(yīng)用IDA和DNR組的5年生存率分別為13和9(P<005)。Estey等比較IA(IDA+阿糖胞苷)、FA(氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷)及TA(拓?fù)涮婵?阿糖胞苷)三種方案治療初治AML、RAEB-t和RAEB的療效。結(jié)果IA、FA和TA的完全緩解率分別為77 、59 和55 ；在緩解患者中，三者的中位無(wú)事件生存(EFS)期分別為63，4O和36周，證明IDA組療效優(yōu)于其他兩組。國(guó)內(nèi)也有不少單位嘗試應(yīng)用IA方案誘導(dǎo)治療AML，IDA劑量大多數(shù)為610mg/ m2/

4、d×3 d。有報(bào)道IDA 6mg/ m2/d組由于劑量偏小未顯示出比DNR的優(yōu)越性，另外國(guó)內(nèi)也有2家單位報(bào)道采用足量(IDA 12 mg/ m2/d，d13，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7)誘導(dǎo)治療初治AML，完全緩解率分別為90.0%(共10例)和75%(28例),感染發(fā)生率相對(duì)比較高。由于中國(guó)的國(guó)情，經(jīng)濟(jì)條件落后于西方國(guó)家，另外普遍認(rèn)為亞洲人群的個(gè)體耐受性的較差，采用的劑量較國(guó)外相對(duì)較少而且劑量使用不統(tǒng)一，因此有必要摸索適合國(guó)內(nèi)的IDA用量，評(píng)估IA方案對(duì)初治AML患者的誘導(dǎo)緩解率以及長(zhǎng)期生存情況。對(duì)于低中危AML，以往研究證明在CR后給予中高劑量Ara-C為主

5、的強(qiáng)化鞏固治療可明顯提高長(zhǎng)期生存率，氟達(dá)拉賓聯(lián)合中劑量阿糖胞苷（FLAG）方案被用于難治復(fù)發(fā)AML有較高的再誘導(dǎo)緩解率（華東地區(qū)為65%），為進(jìn)一步的移植治療提供了契機(jī)。但尚無(wú)報(bào)道FA方案用于鞏固治療，本單位在過(guò)去2年中采用FA方案多療程鞏固治療AML患者26例，獲得了較好結(jié)果，2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率在40%左右。因此本研究采用IA方案誘導(dǎo)治療初診AML，緩解后采用中高劑量FA方案鞏固，預(yù)期對(duì)低中危AML可延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間。研究目的：本課題擬進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究，以IDA+ Ara-c方案代替?zhèn)鹘y(tǒng)的DA方案進(jìn)行初治AML的誘導(dǎo)治療，同時(shí)選擇三種IDA劑量進(jìn)行臨床對(duì)照研究，觀察化療后的緩解率、長(zhǎng)期生

6、存率以及副作用，并確定合適的IDA劑量。同時(shí)觀察多療程氟達(dá)拉賓聯(lián)合中劑量阿糖胞苷用于低中危AML的鞏固治療的長(zhǎng)期生存率。2. 試驗(yàn)病例選擇及入組數(shù)初治除M3以外的AML病例200例，隨機(jī)分成2組，隨機(jī)采用兩組劑量IA方案（IDA 8mg/ m2/d， IDA 10mg/ m2/d)，進(jìn)行誘導(dǎo)化療。有條件單位選擇性入組IDA 12mg/ m2/d。3. 病例入組時(shí)間入組時(shí)間：2009.5-2011. 5隨訪時(shí)間：2014.54預(yù)處理對(duì)于初診時(shí)高白細(xì)胞患者，WBC50×109/L者化療前行預(yù)處理，白細(xì)胞清除和羥基脲口服，并水化、堿化，WBC50×109/L開始正規(guī)誘導(dǎo)治療。5化

7、療相關(guān)檢查1）急性白血病的診斷流程病史反復(fù)出現(xiàn)的感染、出血/瘀斑；化療或放射線接觸史；患者有無(wú)MDS病史，有無(wú)MDS/AML的家族史體檢皮膚粘膜蒼白、感染表現(xiàn)、瘀點(diǎn)、瘀斑；淋巴結(jié)、齒齦、脾臟腫大；胸骨壓痛外周血計(jì)數(shù)及涂片外周血計(jì)數(shù)及涂片骨髓形態(tài)檢查+POX染色骨髓活檢白血病免疫分型T系：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、cCD3B系：CD10、CD19、CD20、CD22、CD79a髓系： CD13 、CD14、CD15、CD33、MPONK：CD16/56、CD56干祖細(xì)胞：CD34、HLA-DR、CD117骨髓染色體分析R或G顯帶多重PCR以及定量PCR先行多重PCR篩選陽(yáng)性

8、融合基因，再行特異融合基因的定量檢測(cè)FISH檢測(cè)染色體結(jié)構(gòu)沒(méi)有異常、染色體分析無(wú)分裂相、分裂相不足20個(gè)的患者(RT-PCR融合基因陽(yáng)性的患者)，應(yīng)進(jìn)行FISH的分析證實(shí)融合基因存在。基因檢測(cè)NPM1，c-KIT，F(xiàn)LT3突變, WT1檢測(cè)2）化療前常規(guī)做生化全套，心電圖，心臟超聲檢查了解心臟EF值，化療過(guò)程中每周一次查生化全套了解肝腎功能，每次化療前查心電圖ECG，每二療程復(fù)查心臟超聲波了解心臟EF值。3）.MRD檢測(cè): 染色體有特異易位行定量PCR或FISH檢測(cè)殘留病灶。染色體有數(shù)目異常采用FISH檢測(cè)殘留病灶，染色體無(wú)特異易位和數(shù)目異常定量PCR檢測(cè)WT1或采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)MRD。 6

9、 誘導(dǎo)化療方案A IA方案(IDA 8mg/ m2/d，d13，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7)B IA方案(IDA 10mg/ m2/d，d13，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7)C 有條件單位選擇性入組(IDA 12mg/ m2/d，d13，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7)在誘導(dǎo)治療中于骨髓抑制期（?；熀蟮?天）、血象恢復(fù)期（?；煹?1天左右）復(fù)查骨髓以調(diào)整治療誘導(dǎo)治療后的骨髓監(jiān)測(cè)及對(duì)策：A：第二療程IAB：中劑量Ara-C為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案（FLAG）C：小劑量化療D：等待觀察（1）骨髓抑制期存在明顯的殘留白血病細(xì)胞（10%），進(jìn)行雙

10、誘導(dǎo) 化療后7天（2）殘留白血病細(xì)胞10%，但無(wú)增生低下 可再給以第二療程IA（3）增生低下，殘留白血病細(xì)胞10% 等待恢復(fù)按誘導(dǎo)失敗對(duì)待（1）存在明顯的殘留白血病細(xì)胞（10%）化療后21天預(yù)激化療（2）殘留白血病細(xì)胞10%，但無(wú)增生低下左右 等待恢復(fù)（3）增生低下，殘留白血病細(xì)胞10%7支持治療成分輸血，粒細(xì)胞刺激因子，粒缺期真菌預(yù)防。有條件的患者在去甲氧柔紅霉素之前可用右丙亞胺保護(hù)心臟，減輕蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。8試驗(yàn)設(shè)計(jì)初治成人AML誘導(dǎo)IA 8mg/ m2/d 10mg/ m2/d 12mg/ m2/dPR CR NR 尋找供體IA第二療程 CR AAG FLAG （60y） （60y

11、）NR /PR CR 退出實(shí)驗(yàn) NR/PR退出實(shí)驗(yàn) 無(wú)供體 同胞、無(wú)關(guān)或半相合 無(wú)供體非移植組 異基因移植組 自體移植組 低、中危組 中、高危組 低、中危組FA×4次 FA×1次 FA×4次停藥觀察或繼續(xù)FA×2次 異基因移植 自體移植 觀察5年DFS, RFS, OS, 如果FA鞏固治療過(guò)程中病情進(jìn)展，退出試驗(yàn)選擇其他藥物治療成人AML的診斷步驟接診病例血細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類 (疑診AML) 骨髓穿刺 留存標(biāo)本(骨髓或周血單個(gè)核細(xì)胞，備用) M I C M細(xì)胞形態(tài)學(xué) 免疫分型(流式細(xì)胞儀) 細(xì)胞遺傳學(xué) 分子生物學(xué)(盡量行病理學(xué)檢查) 確診 (多重融合基

12、因篩查) (包括NPM1，c-KIT，F(xiàn)LT3突變,WT1) 陽(yáng)性 陰性染色體異常者 (特異異常，有基因異常)熒光原位雜交(FISH) （可選項(xiàng)） 實(shí)時(shí)定量PCR(RQ-PCR)*9試驗(yàn)終點(diǎn)：5年（2014年）或至病人死亡隨訪時(shí)間：至少2年隨訪項(xiàng)目：1.CR率 2 DFS 3. RFS 4. OS 10鞏固治療 根據(jù)染色體預(yù)后不同分組分層：染色體差【包括-5/5q-或-7/7 q-；t(8;21) 伴9q-或復(fù)雜核型；inv(3q)；11q23異常；20q；21q；9q-；t(6;9)；t(9;22)；17p異常；復(fù)雜染色體核型（3條畸變）】：異基因移植或臨床試驗(yàn) 染色體中等【包括正常核型；+

13、8；-Y； +6；del(12p)；其他克隆性異常（<3條染色體畸變）】：異基因移植, 多療程中、大劑量劑量Ara-C 染色體好 【包括t(8;21)不伴9q-或復(fù)雜核型；inv(16)或 t(16;16)，單一或合并有其它異?！浚憾喁煶讨?、大劑量劑量Ara-C或自體移植或標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療復(fù)查：包括形態(tài)，殘余病灶（流式細(xì)胞檢測(cè)），染色體，特定融合基因定量PCR ，每3個(gè)月復(fù)查一次。有條件單位加入分子突變的檢測(cè)，根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子突變AML的危險(xiǎn)度分層-，根據(jù)危險(xiǎn)度分層治療，方法同染色體預(yù)后不同分組治療危險(xiǎn)分層遺傳學(xué)分子突變低危Inv(16), t(8;21)不伴9q-或復(fù)雜核型 , t(1

14、6;16)正常核型伴單獨(dú)NPM1突變中危正常, +8， -Y, t(9;11)，其他核型不在好和差組（<3異常） C-KIT 在t(8;21) 或 inv(16)高危-5/5q-或-7/7 q-；t(8;21) 伴9q-或復(fù)雜核型；inv(3q)；11q23異常；20q；21q；9q-；t(6;9)；t(9;22)；17p異常；復(fù)雜染色體核型（3種結(jié)構(gòu)+數(shù)目） 正常核型伴單獨(dú)FLT3突變11鞏固方案FA方案: 福達(dá)華 30 mg/ m2/d ivgtt (d1-3)，阿糖胞苷 2.0g/ m2/d ivgtt (d1-3)（福達(dá)華后4小時(shí)），連用46個(gè)療程。對(duì)于MRD水平高（流式法MRD

15、高于5×10-3，或者融合基因定量檢測(cè)在102以上者FA方案延長(zhǎng)到5天）。FA方案: 福達(dá)華 30 mg/ m2/d ivgtt (d1-5)，阿糖胞苷 2.0g/ m2/d ivgtt (d1-5)。12中樞預(yù)防CR后檢查CSF并鞘內(nèi)注射Ara-C 40mg，DXM 5mg與MTX 15mg，DXM 5mg 交替，如CSF正常，每月鞏固一次，共4次；如對(duì)CSF蛋白高者或CSF找到幼稚細(xì)胞者，CSF鞘內(nèi)注射Ara-C 40mg，MTX 15mg，DXM 5mg三聯(lián)鞘內(nèi)注射，每周兩次，直至正常，再每月鞏固一次，共4次。CSF檢查：常規(guī)、生化、找幼稚細(xì)胞，對(duì)CSF蛋白高者加做相對(duì)應(yīng)的融合

16、基因或流式檢測(cè)微小病灶。入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn) 是 否1、獲得患者或家屬簽署的知情同意書。 2、初治AML患者 3、年齡14-59歲 。 4、肝、腎功能正常：血膽紅素35mol/L，AST/ALT在正常值上限2倍以下， 血肌肝150mol/L。 5、心功能正常。 6、體力評(píng)分02級(jí)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）。 體力狀況評(píng)分（WHO標(biāo)準(zhǔn)）。 O級(jí)：活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無(wú)任何差異。 級(jí)：能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng)。 級(jí)：能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于1半時(shí)間可以起 床活動(dòng)。 級(jí)：生活僅能部分自理，日間一半時(shí)間臥床休息或坐

17、輪椅。 級(jí)：臥床不起。 排除標(biāo)準(zhǔn) 是 否1、復(fù)治患者。 2、化療中合并使用本方案外的其它抗瘤藥物。 3、肝腎功能明顯異常，超出入組標(biāo)準(zhǔn)。 4、嚴(yán)重心臟病，包括心肌梗塞、心功能不全。 5、同時(shí)患有其它臟器惡性腫瘤。 6、結(jié)核病患者。 7、繼發(fā)性白血病。 8、同時(shí)患有其它血液系統(tǒng)疾病。 9、懷孕或哺乳期婦女。 10、不能理解或遵從研究方案。 11、既往對(duì)同類藥物不耐受或過(guò)敏史。 12、13歲以下或60歲以上患者（含13歲與60歲）附：WHO急性和亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)器官和系統(tǒng)分度0度1度2度3度4度血液系統(tǒng)血紅蛋白（克）11.09.5±10.98.09.46.57.96.5白細(xì)胞（千）

18、4.03.03.92.02.91.01.91.0粒細(xì)胞（千）2.01.51.91.01.40.50.90.5血小板（萬(wàn)）10.07.59.95.07.42.54.92.5出血（萬(wàn)）無(wú)瘀點(diǎn)輕度出血嚴(yán)重出血導(dǎo)致衰竭胃腸道膽紅素1.25N*1.262.50N2.65.0N5.110.0N10N谷丙轉(zhuǎn)氨酶1.25N1.262.50N2.65.0N5.110.0N10N堿性磷酸酶1.25N1.262.50N2.65.0N5.110.0N10N口腔無(wú)異常紅斑，疼痛紅斑，潰瘍，可進(jìn)食潰瘍，只能進(jìn)不能進(jìn)食惡心嘔吐無(wú)惡心暫時(shí)性嘔吐嘔吐，需治療難控制的嘔吐腹瀉無(wú)短暫（2天）能忍受（2天）不能忍受，需血性腹瀉腎、膀

19、胱尿素氨 血尿素1.25N1.262.5N2.65.0N5.110.010N肌酐1.25N1.262.5N2.65.0N5.110.010N蛋白尿無(wú)+,0.3克/100+,+,0.3+,1.0克腎病綜合征血尿無(wú)鏡下血尿嚴(yán)重血尿嚴(yán)重血尿，帶泌尿道梗阻肺無(wú)癥狀癥狀輕微活動(dòng)后呼吸困難休息時(shí)呼吸困難需完全臥床發(fā)熱（藥物性）無(wú)38384040發(fā)熱伴低血壓過(guò)敏無(wú)水腫不需注射治療需注射治療皮膚無(wú)紅斑干性脫皮濕性脫發(fā)剝脫性皮炎頭發(fā)無(wú)輕度脫發(fā)中度，斑狀脫發(fā)完全脫發(fā)，可再生脫發(fā)，不能再生感染（特殊部位）無(wú)輕度感染中度感染重度感染度感染伴低血心臟節(jié)率正常竇性心動(dòng)過(guò)速,單灶PVC，房多灶性PVC室性心律不齊心功能正常無(wú)癥狀，但有異短暫的心功不有癥狀，心