抗惡性腫瘤藥物

1、第第4242章章 抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥物AntineoplasticAntineoplastic Drugs Drugs腫瘤的發(fā)生及影響因素：腫瘤的發(fā)生及影響因素：癌癌( (惡性腫瘤惡性腫瘤):):是細胞增殖和分化的控制失調(diào)的一是細胞增殖和分化的控制失調(diào)的一類疾病類疾病. .癌癥的發(fā)生與很多因素有關(guān)：如性別、年齡、種癌癥的發(fā)生與很多因素有關(guān)：如性別、年齡、種族、遺傳因素以及環(huán)境致癌因素，甚至生活習慣都族、遺傳因素以及環(huán)境致癌因素，甚至生活習慣都可能成為致癌因素（口腔癌在東南亞發(fā)病率高與嚼可能成為致癌因素（口腔癌在東南亞發(fā)病率高與嚼檳榔子的習慣有關(guān)）。檳榔子的習慣有關(guān)）。癌癥對人類健康的危

2、害及對策：癌癥對人類健康的危害及對策：據(jù)世界衛(wèi)生統(tǒng)計，世界每年原發(fā)性癌癥患者達據(jù)世界衛(wèi)生統(tǒng)計，世界每年原發(fā)性癌癥患者達590590萬人之多，而每年死于癌癥者約有萬人之多，而每年死于癌癥者約有430430萬人。癌在人萬人。癌在人類三大死因中居第二位（心臟病、癌、突發(fā)事故）。類三大死因中居第二位（心臟病、癌、突發(fā)事故）。控制癌癥仍是醫(yī)學界的一大難題控制癌癥仍是醫(yī)學界的一大難題抗腫瘤藥：凡能直接或間接地抑制或殺滅腫瘤細抗腫瘤藥：凡能直接或間接地抑制或殺滅腫瘤細胞，控制腫瘤的增長的藥物胞，控制腫瘤的增長的藥物治療惡性腫瘤的三大手段：治療惡性腫瘤的三大手段：藥物治療、藥物治療、外科手術(shù)、外科手術(shù)、放射治

3、療。放射治療?？箰盒阅[瘤藥正從傳統(tǒng)的細胞毒類藥物向針對機抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細胞毒類藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學的進步促進了腫瘤的治療向綜合治療腫瘤內(nèi)科學的進步促進了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展方向發(fā)展一、抗惡性腫瘤藥物的分類一、抗惡性腫瘤藥物的分類1.1.根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源分類根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源分類 烷化劑烷化劑 氮芥類氮芥類 抗代謝藥抗代謝藥 嘧啶嘧啶 嘌呤類嘌呤類 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 絲裂霉素絲裂霉素 博萊霉素類博萊霉素類 抗腫瘤植物藥抗腫瘤植物藥 長春堿類長春堿類 激素激素 腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素

4、雌、雄激素雌、雄激素 其它（鉑類、酶）其它（鉑類、酶） 鉑類配合物（卡鉑）鉑類配合物（卡鉑）2.2.根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分類根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分類 干擾核酸生物合成的藥物干擾核酸生物合成的藥物 影響影響DNADNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNARNA合成的藥物合成的藥物 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 影響激素平衡的藥物影響激素平衡的藥物 3.3.根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性：根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性： 細胞周期非特異性藥物細胞周期非特異性藥物 （cell cell cyclenonspecificcycle

5、nonspecific agentsagents，CCNSACCNSA） 細胞周期（時相）特異性藥物細胞周期（時相）特異性藥物 （cell cycle specific agents, CCSAcell cycle specific agents, CCSA）（一）生化機制（一）生化機制 二、抗腫瘤藥物的作用機制二、抗腫瘤藥物的作用機制 1 1. .干擾核酸生物合成干擾核酸生物合成 在不同環(huán)節(jié)阻止在不同環(huán)節(jié)阻止DNADNA的生物合成，屬抗代謝藥。的生物合成，屬抗代謝藥。 化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，屬作用于相似，屬作用于S

6、S期的周期特異性藥。期的周期特異性藥。 二氫葉酸還原酶抑制藥；甲氨蝶呤二氫葉酸還原酶抑制藥；甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制劑；胸苷酸合成酶抑制劑； 氟脲嘧啶氟脲嘧啶 嘌呤核苷酸互變抑制藥；嘌呤核苷酸互變抑制藥； 巰嘌呤巰嘌呤 核苷酸還原酶抑制劑；核苷酸還原酶抑制劑； 羥基脲羥基脲 DNADNA多聚酶抑制藥；多聚酶抑制藥； 阿糖胞苷阿糖胞苷2.2.直接影響直接影響DNADNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物 烷化劑烷化劑 破壞破壞DNADNA的鉑類配合物；順鉑的鉑類配合物；順鉑 破壞破壞DNADNA的抗生素類；絲裂霉素；的抗生素類；絲裂霉素；博萊霉素博萊霉素 拓撲異構(gòu)酶抑制劑；喜樹堿類拓撲異構(gòu)酶抑制

7、劑；喜樹堿類3.3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNADNA合成藥物合成藥物 藥物嵌入到藥物嵌入到DNADNA堿基對之間，阻止堿基對之間，阻止RNARNA尤其尤其mRNAmRNA的的合成。屬周期非特異性藥。如：多柔比星合成。屬周期非特異性藥。如：多柔比星4.4.抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 微管蛋白活性抑制藥如：長春堿類、微管蛋白活性抑制藥如：長春堿類、紫杉醇紫杉醇 干擾核蛋白體功能藥物干擾核蛋白體功能藥物如：如： 三尖杉生物堿類三尖杉生物堿類 影響氨基酸供應(yīng)的藥物如：影響氨基酸供應(yīng)的藥物如：L-L-天門冬酰胺酶天門冬酰胺酶5.5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物調(diào)節(jié)體內(nèi)

8、激素平衡的藥物（二）細胞生物學機制（二）細胞生物學機制 腫瘤細胞的共同特點：腫瘤細胞的共同特點： 與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活， 與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制。與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制。 故誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或?qū)е鹿收T導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用。死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤的作用。 腫瘤細胞群包括增殖細胞群、靜止細胞群（腫瘤細胞群包括增殖細胞群、靜止細胞群（G G0 0期期）和無增殖能力細胞群和無增殖能力細胞群 生長比率（生長比率（growth growth fractionfraction

9、，GFGF）：增殖細胞：增殖細胞群與群與全部腫瘤細胞群的比值。全部腫瘤細胞群的比值。GFGF 腫瘤細胞分裂經(jīng)歷的四個時相腫瘤細胞分裂經(jīng)歷的四個時相 DNA DNA合成前期（合成前期（ G1G1期）期） DNA DNA合成期（合成期（ S S期）期） DNA DNA合成后期（合成后期（ G2G2期）期） 有絲分裂期（有絲分裂期（ M M期）期）抗癌藥對細胞周期的影響有兩種不同情況抗癌藥對細胞周期的影響有兩種不同情況 周期非特異性藥物：主要殺滅增殖細胞群中各周期非特異性藥物：主要殺滅增殖細胞群中各期細胞，甚至包括期細胞，甚至包括G G0 0期細胞。與期細胞。與DNADNA發(fā)生共價或發(fā)生共價或非共價

10、結(jié)合，阻礙其復制和轉(zhuǎn)錄功能的藥物非共價結(jié)合，阻礙其復制和轉(zhuǎn)錄功能的藥物 特點：劑量依賴性特點：劑量依賴性 周期特異性藥物：僅對增殖周期中的某一期有周期特異性藥物：僅對增殖周期中的某一期有較強的作用，較強的作用， G G0 0期細胞不敏感期細胞不敏感 特點：給藥時機依賴性特點：給藥時機依賴性無增殖力無增殖力CS期期G1期期G2期期M期期周期非特異性藥周期非特異性藥烷化劑烷化劑抗生素抗生素抗代謝藥抗代謝藥長春堿類長春堿類G0期期C死亡死亡增殖細胞群增殖細胞群非增殖細胞群非增殖細胞群1.1.二氫葉酸還原酶抑制劑二氫葉酸還原酶抑制劑-甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX） 機制：化學結(jié)構(gòu)類似葉酸，與葉酸競

11、爭性抑制二氫機制：化學結(jié)構(gòu)類似葉酸，與葉酸競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸還原酶，使FHFH2 2 FHFH4 4 5 5，10-10-甲酰四甲酰四氫葉酸氫葉酸DNADNA合成受阻；合成受阻；也能干擾嘌呤核苷也能干擾嘌呤核苷酸的合成酸的合成蛋白質(zhì)合成障礙。蛋白質(zhì)合成障礙。 臨床：用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌臨床：用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌 不良反應(yīng)：骨髓抑制不良反應(yīng)：骨髓抑制第二節(jié)第二節(jié) 常用抗腫瘤藥物常用抗腫瘤藥物（一）影響核酸生物合成的藥物（一）影響核酸生物合成的藥物 這類藥物的化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉這類藥物的化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝

12、藥，屬作用酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作用于于S S期的周期特異性藥。期的周期特異性藥。2.2.胸苷酸合成酶抑制劑胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracilfluorouracil，5-FU5-FU）細胞內(nèi)氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸抑制脫氧尿苷酸脫氧胸苷酸合成酶脫氧胸苷酸甲基化阻止臨床：對消化系統(tǒng)癌癥和乳腺癌療效較好臨床：對消化系統(tǒng)癌癥和乳腺癌療效較好不良反應(yīng)：對骨髓和消化道毒性較大不良反應(yīng)：對骨髓和消化道毒性較大影響DNA合成 3. 3.嘌呤核苷酸互變抑制藥嘌呤核苷酸互變抑制藥 巰嘌呤（巰嘌呤（mercaptopurinemercaptopurine，6-

13、MP6-MP）巰嘌呤酶催化嘌呤前體硫代肌苷酸肌苷酸腺核苷酸鳥核苷酸* * *（干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻）對對S S期最顯著；對期最顯著；對G1G1期有延緩作用期有延緩作用 臨床：主要用于急性淋巴細胞白血病的維持治臨床：主要用于急性淋巴細胞白血病的維持治療，大劑量對絨毛膜上皮癌有效。療，大劑量對絨毛膜上皮癌有效。不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道黏膜損害。不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道黏膜損害。 羥基脲（羥基脲（hydroxycarbamidehydroxycarbamide，HUHU）胞苷酸胞苷酸脫氧胞苷酸脫氧胞苷酸DNADNA合成合成羥基脲羥基脲核苷酸還原酶核苷酸還原酶抑制抑制阻止阻止抑制抑制對對S

14、S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細胞集中在期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細胞集中在G1G1期，故可期，故可用做同步化治療。用做同步化治療。對慢性粒細胞性白血病療效顯著對慢性粒細胞性白血病療效顯著毒性為骨髓抑制，消化道反應(yīng)毒性為骨髓抑制，消化道反應(yīng)4.4.核苷酸還原酶抑制劑核苷酸還原酶抑制劑5. 5. DNADNA多聚酶抑制藥多聚酶抑制藥 阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabinecytarabine，Ara-CAra-C） 脫氧胞苷脫氧胞苷激酶催化激酶催化阿糖胞苷阿糖胞苷二或三二或三磷酸胞苷磷酸胞苷DNADNA多聚多聚酶活性酶活性影響影響DNADNA合成合成DNADNA分子中分子中摻入摻入干擾復制干

15、擾復制細胞死亡細胞死亡抑制抑制臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 成人急性粒細胞性白血病成人急性粒細胞性白血病 單核細胞白血病。單核細胞白血病。不良反應(yīng)不良反應(yīng): : 骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)1.1.烷化劑（烷化劑（alkylatingalkylating agents agents）機制：所含烷基與細胞的機制：所含烷基與細胞的DNADNA、RNARNA或蛋白質(zhì)中的親核基團起或蛋白質(zhì)中的親核基團起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤，使烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤，使DNADNA鏈斷裂，鏈斷裂，下次復制時又可使堿基配對錯碼，造成下次復制時又可使堿基配對錯碼，造成DNADNA結(jié)構(gòu)和功結(jié)構(gòu)和功能損害。屬

16、細胞周期非特異性藥。能損害。屬細胞周期非特異性藥。常用烷化劑：常用烷化劑： 氮芥類：氮芥、環(huán)磷酰胺（氮芥類：氮芥、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamidecyclophosphamide，CTXCTX） 乙烯亞胺類：噻替哌（乙烯亞胺類：噻替哌（thiotepathiotepa，TSPATSPA） 亞硝脲類：卡莫司?。▉喯蹼孱悾嚎就。╟armustinecarmustine） 甲烷磺酸酯類：白消胺（甲烷磺酸酯類：白消胺（busulfanbusulfan）二二 影響影響DNADNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物氮芥：雙功能基團烷化劑；用于惡性淋巴瘤；骨髓抑氮芥：雙功能基團烷化劑；用于惡性淋

17、巴瘤；骨髓抑制制環(huán)磷酰胺：經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進環(huán)磷酰胺：經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進入腫瘤細胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用?？沽鋈肽[瘤細胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用?？沽鲎V廣，主要用于惡性淋巴瘤。骨髓抑制譜廣，主要用于惡性淋巴瘤。骨髓抑制噻替哌：機制類似氮芥，抗瘤譜廣，骨髓抑制噻替哌：機制類似氮芥，抗瘤譜廣，骨髓抑制白消胺：慢性粒細胞性白血病療效顯著，骨髓抑制。白消胺：慢性粒細胞性白血病療效顯著，骨髓抑制。卡莫司?。焊叨戎苄裕高^血腦屏障。原發(fā)或顱內(nèi)卡莫司?。焊叨戎苄裕高^血腦屏障。原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腦瘤，骨髓抑制。轉(zhuǎn)移腦瘤，骨髓抑制。2. 2. 破壞破壞DNADNA的鉑類配

18、合物的鉑類配合物 順鉑（順鉑（cisplatincisplatin） 屬周期非特異性藥。與屬周期非特異性藥。與DNADNA鏈上的堿基交叉鏈上的堿基交叉連接，破壞連接，破壞DNADNA的結(jié)構(gòu)和功能?？沽鲎V廣，對的結(jié)構(gòu)和功能。抗瘤譜廣，對非精原細胞性睪丸瘤最有效。消化道反應(yīng)、非精原細胞性睪丸瘤最有效。消化道反應(yīng)、骨髓抑制。骨髓抑制。 卡鉑（卡鉑（carboplatincarboplatin） 二代鉑類。機制似順鉑，抗瘤活性強，毒性二代鉑類。機制似順鉑，抗瘤活性強，毒性低。低。3.3.破壞破壞DNADNA的抗生素類的抗生素類 絲裂霉素（絲裂霉素（mitomycin Cmitomycin C） 機制：

19、具有烷化作用，與機制：具有烷化作用，與DNADNA雙鏈交叉連接，抑制雙鏈交叉連接，抑制DNADNA復制，也使部分復制，也使部分DNADNA鏈斷裂，屬周期非鏈斷裂，屬周期非特異性藥。特異性藥。 藥理臨床：抗瘤譜廣；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、藥理臨床：抗瘤譜廣；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤等慢性粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤等 不良反應(yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng)不良反應(yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng) 博萊霉素（博萊霉素（bleomycinbleomycin，BLMBLM） 機制：與銅或鐵離子絡(luò)合機制：與銅或鐵離子絡(luò)合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNADNA鏈斷裂鏈斷裂阻止阻止DNA

20、DNA復制，干擾細胞分裂繁復制，干擾細胞分裂繁殖。屬細胞周期非特異性藥，但對殖。屬細胞周期非特異性藥，但對G G2 2期作用強。期作用強。 臨床：用于鱗狀上皮癌、淋巴瘤的聯(lián)合治療臨床：用于鱗狀上皮癌、淋巴瘤的聯(lián)合治療 不良反應(yīng)：發(fā)熱、脫發(fā)、肺毒性嚴重。不良反應(yīng)：發(fā)熱、脫發(fā)、肺毒性嚴重。4.4.拓撲異構(gòu)酶抑制劑拓撲異構(gòu)酶抑制劑 喜樹堿類喜樹堿類 藥物：喜樹堿（藥物：喜樹堿（CPTCPT） 羥喜樹堿羥喜樹堿 拓撲替康拓撲替康 依林特肯依林特肯 機制：作用靶點是機制：作用靶點是DNADNA拓撲異構(gòu)酶拓撲異構(gòu)酶（TOPOTOPO- -），），干擾干擾DNADNA的結(jié)構(gòu)和功能。的結(jié)構(gòu)和功能。 周期非特異

21、性藥周期非特異性藥 對對S S期作用期作用G1G1、G2G2 臨床：胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性及臨床：胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性及慢性粒細胞性白血??；膀胱癌、大腸癌、肝慢性粒細胞性白血病；膀胱癌、大腸癌、肝癌等有效癌等有效 不良反應(yīng)：喜樹堿不良反應(yīng)大，泌尿道刺激、消化不良反應(yīng)：喜樹堿不良反應(yīng)大，泌尿道刺激、消化道反應(yīng)，骨髓抑制、脫發(fā)等。道反應(yīng)，骨髓抑制、脫發(fā)等。鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物 藥物：依托泊苷、替尼泊苷：藥物：依托泊苷、替尼泊苷：機制：抑制機制：抑制DNADNA拓撲異構(gòu)酶拓撲異構(gòu)酶，干擾，干擾DNADNA的結(jié)構(gòu)和功的結(jié)構(gòu)和功能，周期非特異性藥，主要作用于能，周期

22、非特異性藥，主要作用于S S期和期和G2G2期。期。臨床：肺癌、睪丸腫瘤；惡性淋巴瘤；替尼泊苷對臨床：肺癌、睪丸腫瘤；惡性淋巴瘤；替尼泊苷對腦瘤有效腦瘤有效不良反應(yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng)。不良反應(yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng)。放線菌素（放線菌素（dactinomycindactinomycin，更生霉素，更生霉素，DACTDACT）機制：嵌入到機制：嵌入到DNADNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與基之間，與DNADNA結(jié)合成復合體，阻礙結(jié)合成復合體，阻礙RNARNA多聚酶多聚酶的功能，阻止的功能，阻止RNARNA尤其尤其mRNAmRNA的合成。屬周期非的合成。

23、屬周期非特異性藥。對特異性藥。對G1G1作用強，阻止作用強，阻止G1G1期向期向S S期轉(zhuǎn)變。期轉(zhuǎn)變。藥理：抗瘤譜窄，與放療聯(lián)合應(yīng)用，可提高腫瘤對放藥理：抗瘤譜窄，與放療聯(lián)合應(yīng)用，可提高腫瘤對放射線的敏感性。射線的敏感性。臨床：用于惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、惡性淋巴瘤、臨床：用于惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、惡性淋巴瘤、骨骼肌肉癌及神經(jīng)母細胞瘤等較好。骨骼肌肉癌及神經(jīng)母細胞瘤等較好。不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)，骨髓抑制。不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)，骨髓抑制。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNARNA合成藥物合成藥物 多柔比星多柔比星（doxorubicindoxorubicin，adriamyc

24、inadriamycin） 機制：嵌入到機制：嵌入到DNADNA堿基對間，結(jié)合到堿基對間，結(jié)合到DNADNA上，阻止上，阻止RNARNA轉(zhuǎn)錄過程，抑制轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNARNA合成；也能阻止合成；也能阻止DNADNA復制。復制。 藥理：屬周期非特異性藥。對藥理：屬周期非特異性藥。對S S期作用強?？沽鲎V廣，期作用強?？沽鲎V廣，療效高。療效高。 臨床：主要用于耐藥的急性淋巴細胞白血病或粒細臨床：主要用于耐藥的急性淋巴細胞白血病或粒細胞白血病、惡性淋巴肉瘤等。胞白血病、惡性淋巴肉瘤等。 不良反應(yīng)：心肌退行性病變和心肌間質(zhì)水腫；消化不良反應(yīng)：心肌退行性病變和心肌間質(zhì)水腫；消化道反應(yīng)；骨髓抑制；色素沉

25、著道反應(yīng)；骨髓抑制；色素沉著 柔紅霉素柔紅霉素（daunorubicindaunorubicin，rubidomycinrubidomycin）四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.1.微管蛋白活性抑制藥微管蛋白活性抑制藥 長春堿類長春堿類 藥物：長春堿（藥物：長春堿（vinblastine,VLBvinblastine,VLB） 長春新堿（長春新堿（vincristin,VCRvincristin,VCR） 長春地辛（長春地辛（vindesine,VDSvindesine,VDS） 長春瑞賓（長春瑞賓（vinorebine,NVBvinorebine,NVB） 作用

26、機制：作用機制： 與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。有絲分裂停止于中期。屬周期特異絲的形成。有絲分裂停止于中期。屬周期特異性藥，作用于性藥，作用于M M期；也能干擾蛋白質(zhì)合成和期；也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNARNA多聚酶，對多聚酶，對G G1 1期也有作用。期也有作用。 應(yīng)用：應(yīng)用： 長春堿：急性白血病、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮長春堿：急性白血病、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌癌 長春新堿：兒童急性淋巴細胞白血病長春新堿：兒童急性淋巴細胞白血病 長春地辛：肺癌、惡性淋巴瘤等長春地辛：肺癌、惡性淋巴瘤等 長春瑞賓：肺癌、乳腺癌、卵巢癌等長春瑞賓：肺癌

27、、乳腺癌、卵巢癌等 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 骨髓抑制、神經(jīng)毒性消化道反應(yīng)、脫發(fā)等。骨髓抑制、神經(jīng)毒性消化道反應(yīng)、脫發(fā)等。 紫杉醇類紫杉醇類 藥物：紫杉醇（藥物：紫杉醇（paclitaxelpaclitaxel） 紫杉特爾（紫杉特爾（taxoteretaxotere） 作用機制：作用機制： 促進微管聚合，同時抑制微管解聚促進微管聚合，同時抑制微管解聚防錘體失防錘體失去正常功能去正常功能 細胞有絲分裂停止。細胞有絲分裂停止。 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 對卵巢癌和乳腺癌療效好對卵巢癌和乳腺癌療效好 對肺癌、食管癌、大腸癌、淋巴癌等有效對肺癌、食管癌、大腸癌、淋巴癌等有效 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 骨髓抑制、神

28、經(jīng)毒性、心臟毒性、過敏反應(yīng)骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性、過敏反應(yīng) 藥物：三尖杉紫堿（藥物：三尖杉紫堿（harringtonineharringtonine） 高三尖杉紫堿（高三尖杉紫堿（homoharringtoninehomoharringtonine） 機制：抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。機制：抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。釋出新生肽鏈。周期非特異性藥，對釋出新生肽鏈。周期非特異性藥，對S S期細胞期細胞作用明顯。作用明顯。臨床：對急性粒細胞白血病較好臨床：對急性粒細胞白血病較好 急性單核細胞白血病及慢性粒細胞白血病。急性單核細胞白血病及慢性粒細胞白血病。 惡性淋巴

29、瘤惡性淋巴瘤不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 骨髓抑制消化道反應(yīng)、脫發(fā)骨髓抑制消化道反應(yīng)、脫發(fā)2.2.干擾核蛋白體功能藥物干擾核蛋白體功能藥物-三尖杉生物堿類三尖杉生物堿類3.3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物影響氨基酸供應(yīng)的藥物藥物：藥物：L-L-天門冬酰胺酶天門冬酰胺酶 機制：可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細胞得不到供機制：可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細胞得不到供應(yīng)，生長受抑制。應(yīng)，生長受抑制。臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 急性淋巴細胞性白血病急性淋巴細胞性白血病不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物雌激素類：治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雌激素類：治療

30、前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類：晚期乳腺癌雄激素類：晚期乳腺癌甲羥孕酮酯：腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌甲羥孕酮酯：腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌 他莫昔芬：雌激素受體的部分激動劑，抗雌激素藥；他莫昔芬：雌激素受體的部分激動劑，抗雌激素藥；乳腺癌乳腺癌氨魯米特：特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化氨魯米特：特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍Ｓ糜诮^經(jīng)后晚期酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌。乳腺癌。糖皮質(zhì)激素類：糖皮質(zhì)激素類：第三節(jié)第三節(jié) 抗腫瘤藥的存在問題和應(yīng)用原則抗腫瘤藥的存在問題和應(yīng)用原則一、抗惡性腫瘤藥物一、抗惡性腫瘤藥物- -毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)近期毒性：近

31、期毒性： 共有的毒性反應(yīng)共有的毒性反應(yīng) 出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速的組織，骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等。的組織，骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等。 特有的毒性反應(yīng)特有的毒性反應(yīng) 出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長期大量用出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長期大量用藥后，累及重要臟器。藥后，累及重要臟器。遠期毒性：遠期毒性： 見于長期生存的患者，有第二原發(fā)惡性腫瘤、不見于長期生存的患者，有第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸。育、致畸。 心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTXCTX 肝臟毒性：肝臟毒性：

32、MTXMTX、羥基脲、羥基脲、CTXCTX、鬼臼毒素類、鬼臼毒素類 腎和膀胱毒性：腎和膀胱毒性：CTXCTX、順鉑、順鉑 神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶 過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇二、耐藥性機制二、耐藥性機制 天然耐藥性（天然耐藥性（natural resistancenatural resistance） 獲得耐藥性（獲得耐藥性（acquired resistanceacquired resistance） 多藥耐藥性（多藥耐藥性（multidrugmultidrug resistanceresi

33、stance，MDRMDR） 耐藥性的遺傳學基礎(chǔ)耐藥性的遺傳學基礎(chǔ) 腫瘤細胞在增殖過程中腫瘤細胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可導致耐藥性菌有較固定的突變率，每次突變都可導致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機會越大。機會越大。耐藥的生化機制耐藥的生化機制 多個方面：瘤細胞內(nèi)活性藥物減少（攝取減少，活化降低，多個方面：瘤細胞內(nèi)活性藥物減少（攝取減少，活化降低，滅活增加，外排增加）、藥物作用受體或靶酶的改變、利滅活增加，外排增加）、藥物作用受體或靶酶的改變、利用更多的替代代謝途徑、瘤細胞的用更多的替代代謝途徑、瘤細胞的DNADNA修復增加修復增加多藥耐藥性的共同特點：多藥耐藥性的共同特點：一般為親脂性藥物，藥物進入細胞是被動擴散，耐藥細胞一般為親脂性藥物，藥物進入細胞是被動擴散，耐藥細胞中的藥物蓄積少于敏感細胞。耐藥細胞膜上常有一種稱為中的藥物蓄積少于敏感細胞。耐藥細胞膜上常有一種