排卵障礙性子宮出血的診治

1、功能失調(diào)性子宮出血的診治曲軍英2016413異常子宮出血的癥狀鑒別診斷排卵障礙性子宮出血的定義和臨床特點(diǎn)排卵障礙異常子宮出血的病因排卵障礙異常子宮出血的管理策略地屈孕酮在圍絕經(jīng)期控制月經(jīng)，保護(hù)內(nèi)膜的作用異常子宮出血的臨床表現(xiàn) 月經(jīng)過(guò)多 : 經(jīng)量80ml，或患者自覺(jué)經(jīng)量明顯多于平常 經(jīng)期延長(zhǎng): 經(jīng)期7天 月經(jīng)過(guò)少：經(jīng)量少于5ml 月經(jīng)頻發(fā)： 周期短于20天 月經(jīng)稀發(fā): 周期長(zhǎng)于40天 月經(jīng)不規(guī)則：周期無(wú)規(guī)律 不規(guī)則月經(jīng)過(guò)多： 周期不規(guī)律伴一次或多次月經(jīng)量80ml 經(jīng)間期出血 : 兩次月經(jīng)的間期有少量出血，包括排卵期異常子宮出血急性大量：崩漏狀，涌出， 流產(chǎn)/妊娠相關(guān)出血 損傷 青春期功血慢性月經(jīng)

2、過(guò)多或經(jīng)期延長(zhǎng)生殖道腫瘤子宮肌瘤，腺肌癥 子宮內(nèi)膜息肉，瘢痕憩室 黃體功能不良持續(xù)大量：滴瀝不盡 粘膜下肌瘤 更年期功血 凝血功能不良不規(guī)則大量出血：斷續(xù)不凈無(wú)排卵功血生殖道腫瘤不規(guī)則用藥年齡相關(guān)的月經(jīng)異常 青春期； 功血 更年期：內(nèi)膜增殖/惡變 不孕：PCOS月經(jīng)異常/出血 伴有疼痛 子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜炎/ 盆腔炎 黃體破裂/ 宮外孕/ 卵巢瘤扭轉(zhuǎn)異常子宮出血定義2009 FIGO 任何不符合生育年齡婦女的正常月經(jīng)周期參數(shù)的非妊娠子宮出血（AUB），可以是月經(jīng)頻率、月經(jīng)持續(xù)時(shí)間或者失血量的改變/-/media/For-Patients/faq095

3、.pdf?dmc=1&ts=20160213T0327540687 非妊娠育齡婦女AUB病因分類(lèi)及出血特點(diǎn)（PALM-COEIN系統(tǒng))有子宮器質(zhì)性病變：有明確的月經(jīng)周期出血由少變多，時(shí)間變長(zhǎng)，癥狀漸加重有影像學(xué)支持無(wú)器質(zhì)性病變可有明確病因：凝血、IUD有或無(wú)月經(jīng)周期，癥狀輕重起伏不定與年齡有關(guān)影像支持有限內(nèi)分泌檢測(cè)證據(jù)AUB-ODUB(Discarded)Munro MG, et al. Fertil Steril. 2011 Jun;95(7):2204-8, 2208.e1-3.AUB-EPALMCOEIN異常子宮出血COEINPALMAUB 有子宮結(jié)構(gòu)改變AUB 子宮內(nèi)膜息肉所致

4、AUB（AUB-P） 子宮腺肌病所致AUB（AUB-A） 子宮肌瘤所致AUB（AUB-L） 子宮內(nèi)膜惡變和不典型增生所致AUB（AUB-M）無(wú)子宮結(jié)構(gòu)改變（內(nèi)膜改變屬于對(duì)激素反應(yīng)） 全身凝血相關(guān)疾病所致AUB（AUB-C） 排卵功能障礙相關(guān)的AUB（AUB-O） 子宮內(nèi)膜局部異常所致AUB（AUB-E） 醫(yī)源性AUB（AUB-I） 未分類(lèi)AUB（AUB-N）Munro MG, et al. Fertil Steril. 2011功能失調(diào)性子宮出血功能失調(diào)性子宮出血(DUB(DUB) 定義： 是由下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)引起的異常子宮出血。 “功能性子宮出血 也包括那些并非由明顯的器質(zhì)性疾病

5、導(dǎo)致的周期外的子宮出血。” (Yen et al Reproductive Endocrinology Saunders 1999) 可能伴有子宮內(nèi)膜的病理改變（受激素影響，有周期性、反應(yīng)性、暫時(shí)性、反復(fù)性特點(diǎn)）卵巢激素分泌失調(diào)可能對(duì)子宮內(nèi)膜的影響月經(jīng)其內(nèi)膜增生期內(nèi)膜單純?cè)錾鷱?fù)雜增生萎縮性內(nèi)膜分泌不良無(wú)排卵型：周期長(zhǎng)短不定出血多少不定病程較長(zhǎng)，多有起伏突發(fā)大量出血（HMB）不能自止功血功血分類(lèi)及臨床表現(xiàn)有排卵型有規(guī)律周期或短或長(zhǎng)經(jīng)期延長(zhǎng)經(jīng)量變化不大多能自止 青春期 育齡期 更年期 急性 慢性功血的子宮內(nèi)膜病理表現(xiàn)無(wú)排卵型子宮出血：增生期子宮內(nèi)膜內(nèi)膜單純?cè)錾鷥?nèi)膜復(fù)雜性增生內(nèi)膜不典型增生萎縮性子宮

6、內(nèi)膜腺體增生伴有間質(zhì)蛻膜樣變間質(zhì)與腺體不同步有排卵型功血：分泌期子宮內(nèi)膜分泌不良分泌延遲間質(zhì)與腺體不同步增生期內(nèi)膜殘存腺體分泌期改變AUB-O的病因 主要由下丘腦一垂體一卵巢軸功能異常引起持續(xù)無(wú)排卵。 雌激素持續(xù)作用于內(nèi)膜，缺乏周期性孕酮對(duì)抗，引起雌激素突破性出血或撤退性出血。常見(jiàn)于青春期、絕經(jīng)過(guò)渡期。 有些患者可因多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能低減、高催乳素血癥、精神壓力、肥胖、厭食、減肥或過(guò)度運(yùn)動(dòng)以及甾體激素、酚噻嗪類(lèi)和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥等藥物引起。 黃體功能不足可引起經(jīng)間出血。張以文. 國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志. 2013;40(2):105-7.診斷依據(jù)診斷流程DUB診斷病史體格檢查輔助檢查確定出血部

7、位確定異常子宮出血的模式除外器質(zhì)性疾病鑒別有無(wú)排卵及無(wú)排卵的病因.診斷流程確定出血部位宮頸、陰道、尿道除外妊娠相關(guān) 有無(wú)規(guī)律 月經(jīng)前后（經(jīng)期延長(zhǎng)） 排卵期 月經(jīng)過(guò)多異常子宮出血功血確定是否排卵BBT內(nèi)膜診刮內(nèi)膜診刮性激素測(cè)定性激素測(cè)定超聲測(cè)卵泡超聲測(cè)卵泡除外器質(zhì)性疾病 妊娠試驗(yàn) 婦科檢查 月經(jīng)史、既往疾病、服藥史 血常規(guī)、凝血 盆腔B超 內(nèi)分泌激素測(cè)定 診斷或?qū)m腔鏡、病理檢查其他對(duì)癥治療其他內(nèi)分泌疾病治療除外卵巢外影響按時(shí)間分急性慢性 青春期無(wú)排卵婦女的激素變化青春期 圍絕經(jīng)期絕經(jīng)過(guò)渡期絕經(jīng)早期絕經(jīng)晚期圍絕經(jīng)期絕經(jīng)后1年1.張惜陰 主編. 實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)（第2版）.北京： 人民衛(wèi)生出版社，200

8、42.郁琦. 絕經(jīng)相關(guān)激素治療的歷史、現(xiàn)狀和展望. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. 2011;27(5):325-7.3.郁琦, 等. 絕經(jīng)過(guò)渡期的特點(diǎn)和治療策略.中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)絕經(jīng)學(xué)術(shù)會(huì)議暨絕經(jīng)相關(guān)問(wèn)題學(xué)習(xí)班. 2011. 初潮雌激素不足，突破性出血，內(nèi)膜修復(fù)困難缺乏孕激素，突破性出血，內(nèi)膜剝脫不全炎性介質(zhì)，MMP 內(nèi)膜剝脫崩解血管收縮子宮出血子宮出血( (月經(jīng)月經(jīng)) )的機(jī)制的機(jī)制出血FDP二聚體(+)月經(jīng)血 暗紅色,不凝的 COX2-PGF2、PGI2溶酶體酶釋放纖溶酶-活化內(nèi)凝血因子釋放E P小結(jié) 急性大量出血多發(fā)生于無(wú)排卵型功血，難以自止 出血早期控制依賴于血管收縮、血栓形成 新生上皮修復(fù)

9、需要“創(chuàng)面”清潔，并受雌激素誘導(dǎo) 青春期功血雌激素相對(duì)不足 更年期功血孕激素缺乏出血早期的緊急止血（1）原則抑制致炎因子產(chǎn)生抑制前列腺素產(chǎn)生抗纖溶促進(jìn)血栓形成促進(jìn)子宮血管收縮常用藥：甲滅酸消炎痛氨甲環(huán)酸氨甲苯酸縮宮素注意：消化道反應(yīng)血栓風(fēng)險(xiǎn)功血的緊急止血（2）青春期止血1、雌激素止血法雌激素遞減方案2、COC止血法COC 321 方案建立周期青春期患者沒(méi)有后續(xù)治療，可以不到下個(gè)月就再次大出血常用藥物： 補(bǔ)佳樂(lè) 克齡蒙 芬嗎通圍絕經(jīng)期功血的特殊問(wèn)題異常子宮出血繼發(fā)貧血子宮內(nèi)膜癌圍絕經(jīng)期排卵障礙異常子宮出血的管理止血-藥物止血？ or 診刮止血？ 診刮止血-目的及效果迅速止血了解有無(wú)內(nèi)膜增生病變

10、診刮止血-指針年齡40歲，出血量多病程半年內(nèi)膜厚度12mm 或回聲異常功血失調(diào)性子宮出血診治規(guī)范推薦：對(duì)于絕經(jīng)過(guò)渡期及病程長(zhǎng)的育齡期患者首先考慮使用刮宮術(shù)緊急止血（3）更年期1、診斷性刮宮！2、孕激素止血藥物性刮宮3、OC止血4、混合激素止血X、雌激素止血圍絕經(jīng)期期功血的后續(xù)治療排除子宮內(nèi)膜惡性病變、內(nèi)膜息肉、宮腔異物推薦宮腔鏡檢查2、后續(xù)治療目的： 控制出血 規(guī)律月經(jīng) 保護(hù)內(nèi)膜 平穩(wěn)過(guò)渡3、常用方法： 孕激素補(bǔ)充 OC 強(qiáng)化孕激素治療轉(zhuǎn)化萎縮內(nèi)膜 中重度量出血 炔諾酮為例：5mg q12h-q8h，血止后逐步減至維持量5mg qd，共服20天；若加用小劑量雌激素可減少孕激素用藥量。 用藥20

11、天停藥，可使內(nèi)膜萎縮減少藥物撤退出血量。 少量出血 地屈孕酮10-20mg/d，或甲羥孕酮10mg/d，共10-14天（若加用小劑量雌激素可加速血止） 停藥出現(xiàn)藥物撤退性出血，也稱藥物性刮宮。注: COC, 避孕藥. 中重度量出血 COC 1# q12h，血止后逐步減至維持量1# qd，共服20天； 用藥20天停藥（視患者體質(zhì)情況）。 少量出血 COC 1# qd 共21天 停藥出現(xiàn)藥物撤退性出血。孕激素控制月經(jīng)周期達(dá)芙通10mg/bid1112528達(dá)芙通10mg/bid52528撤退月經(jīng)撤退月經(jīng)1 孕激素撤退性月經(jīng)時(shí)間一般發(fā)生在孕激素停藥后 孕激素撤退性月經(jīng)量取決于孕激素用藥天數(shù)及停藥時(shí)間

12、內(nèi)膜厚度 孕激素用藥時(shí)間超過(guò)14天有促進(jìn)內(nèi)膜萎縮作用，當(dāng)子宮內(nèi)膜過(guò)厚或者上一次出量較多時(shí)，調(diào)整周期可以選用第二種全周期用藥 孕激素發(fā)揮作用必須在有足夠雌激素影響的基礎(chǔ)上孕激素控制月經(jīng)周期 孕激素可使雌激素作用的子宮內(nèi)膜從增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期，并使間質(zhì)形成穩(wěn)定的蛻膜前結(jié)構(gòu)，及使子宮內(nèi)膜獲得正常月經(jīng)流血自限機(jī)制。停藥后子宮內(nèi)膜脫落較完全，出現(xiàn)類(lèi)似正常月經(jīng)的出血 孕激素用藥時(shí)間，天數(shù)及停藥時(shí)間可起到控制周期，出血天數(shù)和經(jīng)量的作用 用藥時(shí)間超過(guò)14天有促進(jìn)內(nèi)膜萎縮作用，可控制藥物撤退后的經(jīng)量。孕激素預(yù)防子宮內(nèi)膜異常增生孕激素可使雌激素作用的子宮內(nèi)膜從增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期，并對(duì)抗雌二醇誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，抑

13、制癌基因的表達(dá)用藥時(shí)間超過(guò)14天有促進(jìn)內(nèi)膜萎縮作用，并對(duì)異常增生的子宮內(nèi)膜具轉(zhuǎn)化作用缺乏孕激素會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（ACOG）于2015年發(fā)布的ACOG實(shí)踐指南（No.149)：子宮內(nèi)膜癌中指出：無(wú)孕激素拮抗的雌激素（無(wú)論是內(nèi)源性或外源性的）長(zhǎng)期作用，均與型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病有關(guān)。與未接受激素替代治療的患者相比，持續(xù)使用孕激素的患者，其子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更低。ACOG, SGO. Obstet Gynecol. 2015;125(4):1006-26 連用連用12-14天時(shí)的每日劑量天時(shí)的每日劑量炔諾酮（婦康片）炔諾酮（婦康片）0.35 mg醋酸甲羥孕酮醋酸甲羥孕酮,MPA（安

14、宮黃體（安宮黃體酮）酮）5 mg 地屈孕酮（達(dá)芙通）地屈孕酮（達(dá)芙通）10 mg口服微?；S體酮口服微?；S體酮200 mgKing RJ, Whitehead MI Fertil Steril. 1986 Dec;46(6):1062-6. 比較不同的口服孕激素促使子宮內(nèi)膜達(dá)到分泌期的劑量 常用孕激素制劑之間的差異常用孕激素制劑之間的差異達(dá)芙通達(dá)芙通甲羥孕酮甲羥孕酮(安宮黃體安宮黃體酮酮)炔諾酮炔諾酮(婦康片婦康片)雄激素效應(yīng)雄激素效應(yīng)否否是是/否否是是雌激素效應(yīng)雌激素效應(yīng)代謝物代謝物糖皮質(zhì)激素效糖皮質(zhì)激素效應(yīng)應(yīng)否否是是否否高密度脂蛋白高密度脂蛋白無(wú)效無(wú)效 (降低降低) (雄激素效應(yīng)雄激素效

15、應(yīng))葡萄糖代謝葡萄糖代謝無(wú)效無(wú)效葡萄糖耐受葡萄糖耐受 葡萄糖耐受葡萄糖耐受乳房乳房用于治療乳房疼痛用于治療乳房疼痛乳房乳房疼痛疼痛 組織生長(zhǎng)發(fā)育組織生長(zhǎng)發(fā)育中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 焦慮焦慮 抑郁抑郁影響情緒影響情緒; 高劑量時(shí)經(jīng)前高劑量時(shí)經(jīng)前期綜合癥癥候群期綜合癥癥候群“達(dá)芙通”不影響代謝（1）地屈孕酮對(duì)代謝無(wú)不良影響地屈孕酮并未抵消雌激素對(duì)胰島素敏感性、LDL-C、HDL-C的潛在有利影響16.3%-10.7%*P0.01 vs 基線*P0.001 vs 基線時(shí)間（月）一項(xiàng)納入29例絕經(jīng)婦女的為期24個(gè)月的前瞻性研究，自身做對(duì)照，予以口服17-雌二醇2mg/d+地屈孕酮10mg/d（第14

16、-28天）。結(jié)果顯示24個(gè)月后，HDL-C升高16.3%，LDL-C下降10.7%，空腹葡萄糖濃度未見(jiàn)改變，空腹胰島素濃度大幅下降41.6%。地屈孕酮并未抵消雌激素對(duì)胰島素敏感性、LDL-C、HDL-C的潛在有利影響，聯(lián)合17-雌二醇+地屈孕酮治療絕經(jīng)后婦女（尤其是有心血管或糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的人群）有利。Crook D, et al. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104(3):298-304.與基線比變化（%）0 6 12 24100 -10-20 -30 -40-50空腹葡萄糖空腹胰島素時(shí)間（月）*P0.05 vs 基線*-41.6%“地屈孕酮與口服避孕藥相比致血栓風(fēng)險(xiǎn)低

17、1, 2激素治療對(duì)發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)（95%CI）0.7（0.3-1.9）0.9（0.4-2.3）3.9（1.5-10.0）（包括地屈孕酮）地屈孕酮致靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)低1ESTHER研究從1999-2005年隨訪634例絕經(jīng)后婦女的激素補(bǔ)充治療，評(píng)估激素的選擇與發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。2.9（2.2-3.8）6.6（5.6-7.8）6.2（5.6-7.0）6.4（5.4-7.5）不同口服避孕藥對(duì)發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)（95%CI）注: * LNG為左炔諾孕酮，DSO為去氧孕烯，GSD為孕二烯酮，DRSP為屈螺酮.服用口服避孕藥顯著增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)2丹麥隊(duì)列研究從2001-2009年隨訪8010290例

18、婦女，觀察不服用口服避孕藥（OC）和服用不同成分OC（其中含炔雌醇30-40 g）引起血靜脈栓的風(fēng)險(xiǎn)。1. Canonico M, et al. Circulation 2007;115(7):8405.2. Lidegaard , et al. BMJ. 2011;343:d6423.“口服避孕藥顯著增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)1.7（1.4-2.0）2.2（1.8-2.7）不同口服避孕藥對(duì)發(fā)生血栓性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)（95%CI）丹麥歷史隊(duì)列研究15年隨訪1626158例婦女，觀察不服用口服避孕藥（OC）和服用不同成分OC（其中含炔雌醇30-40 g）引起血栓性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。注: * LNG為左炔諾孕酮，DSO為去氧孕烯，DRSP為屈螺酮.1.6（1.2-2.2）口服避孕藥顯著增加血栓性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)2.0（1.6-2.5）2.1（1.5-2.8）不同口服避孕藥對(duì)發(fā)生心梗的風(fēng)險(xiǎn)（95%CI）1.7（1.0-2.6）口服避孕藥顯著增加心梗的風(fēng)險(xiǎn)Lidegaard , et al. N Engl J Med. 2012;366(24):2257-66.指南推薦使用“達(dá)芙通”對(duì)無(wú)排卵型功血患者進(jìn)行治療婦產(chǎn)