心力衰竭的藥物治療指南及進展 心衰繼續(xù)建議項目

1、心衰藥物治療指南及其進展福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院福建省冠心病研究所福建省冠心病研究所洪華山洪華山Fighting CVD11/29/20211心衰指南 2001年ACC/AHA/2001年ESC心衰指南 2002年中國慢性收縮性心衰治療建議 新西蘭、澳大利亞等各國都發(fā)布心衰的指南，現(xiàn)在世界各國已經(jīng)開始重視并進行標準正規(guī)的治療，并取得良好的療效。11/29/20212背景 世界各國加大對心衰的研究力度 全國各大城市和各大醫(yī)院相繼成立了“心衰門診” “心衰門診”在協(xié)和醫(yī)院開展了2年多，對病人進行正規(guī)標準治療，收到很好效果，病人從大心臟變小心臟，生活質(zhì)量明顯提高。 11/29

2、/20213心力衰竭(心衰) 心衰是由器質(zhì)性或功能性心臟病引起心室充血或噴血能力損害而導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活和進行性心室重構(gòu)并由此形成惡性循環(huán)的復(fù)雜臨床綜合征。11/29/20214How many drugs are enough for heart failure? 2001 ACEI Blocker 利尿劑 地高辛 醛固酮受體拮抗劑（安體舒通）11/29/202152005版藥物進展 利尿劑 ACEI/ARB Blocker(只能選三種之一：比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾緩釋片) 醛固酮受體拮抗劑（安體舒通、依普利酮） 地高辛（IIa） 如果病人不適合應(yīng)用ACEI/ARB,或Blocker

3、可試用硝酸酯類和血管擴張劑11/29/20216心力衰竭避免使用的藥物 2001 有癥狀心衰(NYHAII)應(yīng)避免下列三類藥物的使用： 抗心律失常藥（氨碘酮除外） 鈣拮抗劑（CCB，除氨氯地平外，PRAISE試） 非甾體抗炎藥（NSAIA，如消炎痛） 盡量少用靜脈用的正性肌力藥11/29/20217心力衰竭避免使用的藥物 2005 非甾體類抗炎藥(NsAIDS)和昔布類 (coxibs)， I類抗心律失常藥 鈣拮抗劑(異搏定、地爾硫唑、 短效二氫吡啶衍生物) 三環(huán)類抗抑郁藥 皮質(zhì)類固醇 鋰11/29/20218基因模型2000年？11/29/2021911/29/202110心室重構(gòu)心室重構(gòu)是

4、由于一系列復(fù)雜的分子和細胞機制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和是由于一系列復(fù)雜的分子和細胞機制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。表型的變化。 包括：包括：心肌細胞心肌細胞: :肥大、凋亡肥大、凋亡 胚胎基因和蛋白的再表達胚胎基因和蛋白的再表達心肌纖維細胞：增殖心肌纖維細胞：增殖心肌細胞外基質(zhì)心肌細胞外基質(zhì)(ECM)(ECM)量和組成的變化量和組成的變化臨床表現(xiàn)為：臨床表現(xiàn)為：心肌肌重、心室容量的增加和心室形狀的改變心肌肌重、心室容量的增加和心室形狀的改變( (橫徑增加橫徑增加球狀球狀) )Colucci ws 199811/29/202111功能11/29/20211211/29/202113心衰小結(jié) 神經(jīng)

5、激素過度激活 左室進行性重構(gòu) 惡性循環(huán) （炎癥、免疫、氧化、內(nèi)皮？）11/29/202114心衰治療的策略 如何拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活？ 如何防止心室的重構(gòu)？ 如何切斷惡性循環(huán)？是當今心衰藥物治療的策略和重點！ 循證醫(yī)學(xué)：雙有效個體化 標準規(guī)范治療11/29/202115心功能的分級心功能的分級 心功能的分級（心功能的分級（NYHANYHA，19281928） I級 活動不受限 II級 一般活動輕度受限（100米，上3層樓） III級 活動明顯受限，動則氣促 IV級 平靜時出現(xiàn) 目前的心衰臨床試驗均NYHA心功能分級為依據(jù)11/29/202116AHA/ACC 2001心衰指南的心力衰竭4階

6、段分法11/29/202117心功能的分期（AHA/ACC 2001 AHA/ACC 2001 ） A A階段階段 （心衰高危病人心衰高危病人） B B階段階段 無器質(zhì)性心臟病和無器質(zhì)性心臟病和 器質(zhì)性心臟病器質(zhì)性心臟病 心衰癥狀的高危病人心衰癥狀的高危病人 無心衰癥狀無心衰癥狀 ExamplesExamples 高血壓 MI史 冠心病 LV收縮功能失調(diào) 糖尿病 無癥狀性瓣膜病 用心臟毒性藥物 家族性心肌病11/29/202118心功能的分期（AHA/ACC 2001 AHA/ACC 2001 ） C階段階段 心衰階段心衰階段 D階段階段 有器質(zhì)性心臟病 難治性心衰， 現(xiàn)/前有心衰的癥狀 需要

7、特殊的干預(yù)治療 如： 已知的器質(zhì)性病人 接受最充分治療后 心臟病和氣短、乏力 如病人反復(fù)住院或沒有 運動耐量下降等癥狀 特殊輔助治療不能安全出院 休息時仍有明顯癥狀 、11/29/202119心功能分期心功能分期（AHA/ACC 2001 GuidelineAHA/ACC 2001 Guideline） Stage C Stage DStage C Stage D 器質(zhì)性心臟病心衰史 器質(zhì)性心臟病 或現(xiàn)有心衰癥狀 難治性心衰需 特殊干預(yù)治療 ExamplesExamples 已知的心臟病 在最大限度的 SOB、疲乏、 醫(yī)學(xué)治療下， 運動耐力下降 休息狀態(tài)下出現(xiàn)明顯的癥狀11/29/202120

8、心衰4階段分期的意義 （術(shù)語的改變：心力衰竭 不叫充血性心力衰竭） 是NYHA分級的補充，不是替代NYHA 強調(diào)心衰的危險因素及其控制 心衰防治防線前移 早期干預(yù)和預(yù)防的重要性 到出現(xiàn)心衰癥狀時，為期已晚，但有效，同時藥物治療有一定療效，很多病人可逆轉(zhuǎn)。 心衰防治的方向：早干預(yù)、早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療。11/29/202121心衰分階段治療方案 A階段 B階段 危險因素的控制 A階段的所有措施 （如高血壓、高血脂） ACEI（必要時） 戒煙、酒 BetaBlocker 規(guī)則運動 （必要時） ACEI（必要時）11/29/202122心衰分階段治療方案 C 階段 D階段 Stage A的所有措施

9、 Stage A、B、C的所有措施 常規(guī)應(yīng)用： 機械輔助泵裝置 利尿劑 心臟移植 ACEI 持續(xù)應(yīng)用靜脈用正性肌力藥 Betablocker 住院治療 洋地黃 限鹽 11/29/202123治療 緩解癥狀緩解癥狀的治療可改善血液動力學(xué)但的治療可改善血液動力學(xué)但 并不能改善患者的長期預(yù)后和降低死亡率并不能改善患者的長期預(yù)后和降低死亡率。 治療的目的治療的目的 治療措施治療措施 提高運動耐量 病因治療 改善生活質(zhì)量 調(diào)節(jié)心衰的代償機制 防止心肌損害 拮抗神經(jīng)體液因子的激活 進一步加重 降低死亡率 延長病人的生命11/29/202124藥物治療藥物治療2001 傳統(tǒng)治療：利尿、擴血管、強心（老3樣）

10、 現(xiàn)代治療現(xiàn)代治療：新：新5樣樣 利尿劑 ACEI（心衰治療的基石） 受體阻滯劑（心衰治療的里程碑） 洋地黃制劑 抗醛固酮11/29/202125心衰治療的歷史演變心衰治療的歷史演變 40年代 60年代 80年代液體潴留泵功能障礙神經(jīng)激素異常洋地黃利尿劑血管擴張劑正性肌力藥的應(yīng)用ACEI受體阻滯劑（抗醛固酮）11/29/202126心衰藥物的分類 2個基石： 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 正確合理使用利尿劑 1個里程碑： Beta受體阻滯劑 1個原則：雙有效（藥物劑量）和 個體化11/29/202127治療心衰藥物分類 改善癥狀的藥物： 利尿劑 洋地黃（地高辛） 延長生命的藥物： ACE

11、I Beta受體阻滯劑 醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯，依普利酮） 11/29/202128治療心衰藥物分類 快作用的藥物 利尿劑（數(shù)小時數(shù)天） 慢作用的藥物 ACEI（13個月） Beta受體阻滯劑（13個月） 醛固酮受體拮抗劑（13個月） 地高辛（13周） 11/29/202129利尿劑 有水鈉潴留病人的心衰 “水災(zāi)”，因此首先要排澇，而最為有效作用最快的是利尿劑。11/29/202130利尿劑在心衰的臨床實驗利尿劑在心衰的臨床實驗 短期短期 中期中期 遠期遠期 改善體液儲留改善體液儲留 改善心臟功能改善心臟功能 無無 癥狀、和運動癥狀、和運動 利尿劑對心衰利尿劑對心衰 耐力耐力 的發(fā)病率和的發(fā)

12、病率和 死率影響未知死率影響未知 。 11/29/202131利尿劑注意事項利尿劑注意事項1 利尿劑減輕癥狀(呼吸困難、水腫)最快，數(shù)小時-數(shù)天 而其他3類則需數(shù)周數(shù)月才能有明顯的效果。2 利尿劑在治療心衰中是唯一能適當控制心衰體液儲留的藥物。3 利尿劑不能單獨用于治療心衰11/29/202132利尿劑注意事項利尿劑注意事項4 利尿劑的最佳應(yīng)用是成功治療心衰的基石(cornerstone)。 利尿劑劑量不足，將引起體液儲留，從而減少ACEI的作用和增加受體阻滯劑治療的危險性； 利尿劑劑量過大，可能導(dǎo)致應(yīng)用ACEI和血管擴張劑增加低血壓和ACEI及AT1受體拮抗劑增加腎功能不全的危險性。11/2

13、9/202133用利尿劑的注意事項5 密切監(jiān)測尿量、體重、血K等電解質(zhì) 稱體重：體重增加1kg1升體液儲留 早餐前、穿相同的衣服稱， 開始用利尿劑時體重應(yīng)減少0.5-1kg, 天天記尿量：每天尿量增加5001000ml, 達目標劑量（解除心衰癥狀和體征） 限鹽： 3g 限制攝入水量：一般1000ml/d11/29/202134ACEI 作用機制作用機制 1 ACE的抑制作用 2 增加Kinins（激肽）的作用和增強激肽介導(dǎo)的前列腺素的作用 11/29/202135ACEI 對心衰的作用對心衰的作用 臨床實驗證實：ACEI利尿劑/洋地黃制劑治療心衰能: 緩解癥狀緩解癥狀 改善臨床狀態(tài)改善臨床狀態(tài)

14、 降低心衰死亡的危險降低心衰死亡的危險 降低住院率降低住院率11/29/202136ACEI適應(yīng)癥和禁忌癥適應(yīng)癥和禁忌癥 ACEI適應(yīng)癥：適應(yīng)癥： 除有禁忌癥或不能耐受的所有心衰病人。 ACEI禁忌癥禁忌癥： 1 危及生命的副作用（血管性水腫或無尿性腎 功能衰竭） 2 懷孕（Pregnant） 3 SBP3mg % 5 雙側(cè)腎動脈狹窄 6 血鉀5.5mmol/L 7 不能耐受的咳嗽的副作用11/29/202137ACEI 用法：用法： 小劑量開始，逐漸加量，長期使用， 劑量沒有臨床實驗的證據(jù)，一般控制在中等劑量 11/29/202138ACEI ACEI治療心衰的常用劑量 藥物 起始劑量 最大

15、劑量 卡托普利 6.25mg tid 50mg tid 依那普利 2.5mg bid 10-20mg bid 福辛普利 5-10mg qd 40mg qd 賴諾普利 2.5-5mg qd 20-40mg qd 雷米普利 1.25-2.5mg qd 10mg qd 培哚普利 2mg qd 4mg qd 苯那普利 2.5mg qd 5-10mg bid 11/29/202139射血分數(shù)減低的心衰患者常用的RAAS 阻滯劑 2005 ACEI 起始每日劑量 最大劑量 卡托普利 6.25mg tid 50mg tid 依那普利 2.5mg bid 10-20mg bid 福辛普利 5-10mg qd

16、40mg qd 賴諾普利 2.5-5mg qd 20-40mg qd 培哚普利 2mg qd 8-16mg qd 喹那普利 5mg bid 20mg bid 雷米普利 1.25mg-2.5mg qd 10mg qd 群多普利 1mg qd 4mg qd 11/29/202140血管緊射血分數(shù)減低的心衰患者常用的RAAS 阻滯劑 2005 ARB 起始每日劑量 最大劑量 坎地沙坦 4-8mg qd 32mg qd 氯沙坦 25-50mg qd 50-100mg qd 纈沙坦 25-40mg qd 160mg bid 11/29/202141受體阻滯劑受體阻滯劑 在心衰中的作用：在心衰中的作用：

17、1 心衰長期受體阻滯劑的治療有如下益處：（有無合并冠心病、糖尿病等） 減輕癥狀減輕癥狀 改善病人的臨床狀況改善病人的臨床狀況 改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量 降低病死率和住院率降低病死率和住院率 2 ACEI受體阻滯劑治療心衰的益處能產(chǎn)生疊加作用 11/29/202142受體阻滯劑 適應(yīng)癥適應(yīng)癥： 除有禁忌癥和不能耐受治療外，穩(wěn)定的所有左室收縮功能失調(diào)的心衰病人 禁忌癥禁忌癥： 哮喘 明顯的心動過緩 嚴重的房室傳導(dǎo)阻滯 雷洛氏病 11/29/202143受體阻滯劑注意事項1 從極小劑量用， 2W左右逐步加量，至目標劑量，長期使用。2 治療23月后才能收到較明顯的效果。3 聯(lián)合應(yīng)用利尿劑ACEI洋地黃

18、制劑4 治療的危險性 體液儲留和心衰惡化：應(yīng)注意體重的變化和心衰癥狀，調(diào)整利尿劑的劑量 疲乏：心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯，低血壓 哮喘、外周血管痙攣，低血糖、中樞神經(jīng)反應(yīng)等11/29/202144BetaBlockers 2001 治療心衰常用Blocker的劑量， 藥物 起始劑量 最大劑量 Bisoprolol 1.25mg qd 10mg qd Carvedilol 3.125mg bid 25mg bid Metoprolol Tartrate 6.25mg bid 75mg bid Metoprolol succinate 12.5-25mg qd 200mg qd extended re

19、lease2W倍增11/29/202145治療心衰常用Blocker的劑量2005 藥物 起始劑量 最大劑量 Bisoprolol 1.25mg qd 10mg qd Carvedilol 3.125mg bid 25mg bid Metoprolol succinate 12.5-25mg qd 200mg qd extended release 心率依賴性11/29/202146應(yīng)用beta受體阻滯劑的時機 無論癥狀的嚴重程度，下列病人不宜使用： 1 需要在ICU的住院治療的病情不穩(wěn)定的病人 2 有體液儲流或血容量不足者 3 確需靜脈應(yīng)用正性肌力藥者上述3種情況經(jīng)積極治療后，需要重新評估。

20、11/29/202147醛固酮受體拮抗劑 2001 醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯等 RALES試驗：NYHA III-IV 死亡率 30 試驗提前結(jié)束 螺內(nèi)酯20mg q d 注意高鉀血癥的發(fā)生：01ESC指南指出 用螺內(nèi)酯前及后3天測血鉀，如果比基線增高30，則減量為10mg(12.5mg),如比基線增加50，則停用螺內(nèi)酯。11/29/20214805醛固酮受體拮抗劑 對于中重度或重度對于中重度或重度HF患者及患者及LVEF降低降低但可以嚴密監(jiān)測腎功能及鉀濃度而保持但可以嚴密監(jiān)測腎功能及鉀濃度而保持這次的患者，加用醛固酮拮抗劑。這次的患者，加用醛固酮拮抗劑。 但是應(yīng)符合下列情況：肌肝但是應(yīng)符合下列

21、情況：肌肝2.5mg/dL（男）或（男）或2.0mg/dL（女），鉀（女），鉀5.0mEq/L。在不能監(jiān)測高鉀或腎功能。在不能監(jiān)測高鉀或腎功能紊亂的情況下，其風險可能大于醛固酮紊亂的情況下，其風險可能大于醛固酮拮抗劑帶來的好處拮抗劑帶來的好處(證據(jù)級別：證據(jù)級別：B)11/29/20214905心衰指南 1 腎功能受損是醛固酮拮抗劑治療期間發(fā)生高鉀血癥的一個高危因素。高鉀血癥的危險性進行性增高。高齡或其他肌重輕（血清肌酐不能精確反映腎小球濾過率）的患者，建議提高腎小球濾過率或肌酐清除率30ml/min 2基線血鉀5.0mEq/L的患者，不應(yīng)當使用醛固酮拮抗劑 3建議螺內(nèi)酯和依普利酮的起始劑量分

22、別為12.5mg和25mg，然后螺內(nèi)酯的劑量可以增加到25mg，依普利酮的劑量可增加到50mg11/29/20215005心衰指南 4高鉀血癥的危險隨著聯(lián)合應(yīng)用大劑量ACEI（卡托普利75mg/d，依鈉普利或賴諾普利10 mg/d）而增高 5 應(yīng)避免使用非類固醇類類抗炎藥和COX-2抑制劑 6 應(yīng)當停止或減少補鉀 7 需要密切監(jiān)測血清鉀，開始治療后1周內(nèi)應(yīng)當每3天檢查一次鉀水平和腎功能，前3個月至少每月檢測一次 8應(yīng)當即刻評估腹瀉或脫水的其他原因 11/29/202151ACEIARB醛固酮受體拮抗劑？ 還沒有充分證明ACEI，ARB和醛固酮拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用的安全性，因此，不主張這種聯(lián)合應(yīng)用。1

23、1/29/202152洋地黃 輕中度心衰病人應(yīng)用13月的地高辛： 能改善 癥狀 生活質(zhì)量 運動耐力 但長期應(yīng)用25年對病死率無影響 11/29/202153洋地黃 Na-K ATP ase抑制劑抑制劑心肌細胞 非心肌細胞 正性肌力作用 迷走神經(jīng)的傳入纖維 腎 增加壓力感受器的敏感性 腎小管鈉的重吸收 導(dǎo)致CNS的交感N傳出減少 抑制腎臟分泌腎素 11/29/202154洋地黃 常用藥物：地高辛 適應(yīng)癥：沒有禁忌癥的各種心衰。 禁忌癥： 1 急性心梗伴心衰，（除合并房顫或心臟擴大） 2 肺心病伴急性呼衰，易導(dǎo)致心律失常 3 二尖瓣狹窄伴竇率者，加重肺瘀血，使癥狀惡化 4 肥厚型心肌病引起的舒張性

24、心衰，（除非伴房顫，洋地黃用于減慢心率） 5 明顯的竇性心動過緩 6 明顯房室傳導(dǎo)阻滯 11/29/202155洋地黃 用法： 聯(lián)合應(yīng)用：ACEI受體阻滯劑利尿劑 維持量法：0.25mg qdx7, 可達血藥穩(wěn)態(tài)濃度（T1/2、=1.6D），0.125mg-0.25mg QD 地高辛血藥濃度的測定，在心衰病人中的血藥濃度和治療效果之間幾無聯(lián)系，在心衰治療過程中，大劑量的地高辛可能沒有小劑量的效果好。11/29/202156洋地黃制劑治療的危險性 危險性、副作用與劑量相關(guān)，大劑量易引起副作用和中毒； 常見的副作用常見的副作用： 1 心律失常心律失常：室早，二聯(lián)律最為多見；快速型心律失常伴房室傳導(dǎo)

25、阻滯是洋地黃中毒的特征性改變；洋地黃可引起STT改變，但不能據(jù)此診斷洋地黃中毒。 2 消化道癥狀消化道癥狀： 食欲不振，惡心、嘔吐 3 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：視力模糊、黃視、倦??；十分少見11/29/2021572005 地高辛2001年指南以來沒有應(yīng)用洋地黃的新資料和試驗，但從安全和有效性而言，洋地黃還不能于ACEI、ARB、醛固酮這樣的藥物比擬，臨床試驗顯示危險與收益比率很窄（尤其應(yīng)用于老年患者時），洋地黃毒甙的建議級別從類變?yōu)閍類。根據(jù)目前有限的資料，建議達到血漿藥物濃度的地高辛劑量為0.51.0ng/mL，并且多數(shù)保守觀點認為地高辛濃度1.0ng/mL并不會提高治療效果。11/29/202158小結(jié) 心衰是各種心臟病引起的神經(jīng)激素（細胞炎癥因子的）過度激活，導(dǎo)致左室的進行性重構(gòu)，它們互相之間又形成惡性循環(huán)而引起癥狀性綜合征。 治療采用以拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌激活的藥物以降低死亡率并延長生命11/29/20215911/29/202160心衰藥物的治療 劑量一般不變的藥物 地高辛:0.125mg qd 醛固酮受體拮抗劑:螺內(nèi)酯20mg qd 需要逐步加量的藥物 ACEI 受體阻滯劑