肝癌靶向藥物治療的研究進(jìn)展

1、肝癌靶向藥物治療的研究進(jìn)展一、前沿：原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma, phc,以下簡稱肝癌)，是世界上常見的惡性腫 瘤之一。每年全球新患phc人數(shù)為62. 6萬人，因phc死亡者高達(dá)59. 8萬人，位居全球惡性 腫瘤發(fā)病率第6位，死亡原因第3位。而新發(fā)肝癌病例中55%發(fā)生于中國，并且肝癌病死率 在各種癌癥病死率中居第2位。對國民健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。由于肝癌起病隱襲，早期診斷困難，惡性度高、病情進(jìn)展快，大部分肝癌患者(>80%)就 醫(yī)時(shí)已經(jīng)為晚期，雖然介入栓塞化療、全身化療及射頻消融等各種治療手段被廣泛應(yīng)用于臨 床，但總體上還未取得令人滿意的臨床療效，手術(shù)切除

2、及肝移植被認(rèn)為是phc可能的治愈方法, 但只有約15%的患者能夠受益，即使可以手術(shù)切除的肝癌，2年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。晚期患 者常常陷入無藥可治的困境，在我國中位生存期(mst)僅36個(gè)月，而歐美患者也不過69 個(gè)月，預(yù)后很差。探索更為有效的治療方法是一個(gè)亟待解決的世界性問題。隨近年來腫瘤細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，加上對機(jī)體免疫系統(tǒng)的深入了解，腫瘤 的治療已進(jìn)入了分子靶向治療(molecular targeted therapy)新的時(shí)代。所謂分子靶向治療 就是針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵大分子，包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的細(xì)胞信號傳導(dǎo) 和其他生物學(xué)途徑的重要靶點(diǎn)(參與腫瘤細(xì)胞分化、周期調(diào)

3、控、凋亡、浸潤和轉(zhuǎn)移等過程中，從 dna至蛋白、酶水平的任何亞細(xì)胞分子)，通過特異性阻斷腫瘤細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),來控制其基因 表達(dá)和改變生物學(xué)行為，或是通過強(qiáng)力阻止腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖, 積極發(fā)揮抗腫瘤作用。肝癌的分子靶向治療具有較好的分子選擇性，能高效、高選擇性地 殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對正常組織地?fù)p傷。本文就近年來國內(nèi)外對phc具有分子靶向治療作用 的藥物研究進(jìn)展作一綜述。二、目前肝癌的靶向藥物治療主要有以下幾種:藥物種類藥物類型及靶點(diǎn)藥物名稱臨床試驗(yàn)以egfr為靶點(diǎn)egfr酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(gefitinib)已停止埃羅替尼(erlotinib)ii期結(jié)束egfr單

4、克隆抗體西妥昔單抗(cetuxim ab) 尼妥珠單抗(nimotuzum ab)i【期結(jié)束以抗血管生成vegf單克隆抗體貝伐單抗(bevacizum ab)i【期結(jié)束為靶點(diǎn)血管牛成抑制劑重組人血管內(nèi)皮抑制劑(endostar)內(nèi)皮細(xì)胞增工抑制劑沙利度胺(thai idomide)ii期結(jié)束多靶點(diǎn)抑制劑多激酶抑制劑索拉非尼(sorafenib)iii期陽性結(jié)果舒尼替尼(sunitinib)iii期進(jìn)行中拉帕替尼(lapatinib)ii期結(jié)束brivanib (bm s2582664)11期進(jìn)行中西地尼布(cediranib)tsu-68ii期進(jìn)行中abt-869i【期中期陽性結(jié)果其它葉酸類似

5、物洛拉 hr 克(nolatrexcd)iii期陰性結(jié)來tubu lin抑制劑t138067iii期陰性結(jié)果蛋白酶抑制劑硼替佐米(bortezom ib)ii期陽性結(jié)果抗代謝類藥物壞氧化酣-2抑制劑dna甲基抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段細(xì)胞周期控制藥物酪絲亮肽ii期進(jìn)行中1以表皮生長因子受體(egfr)為靶點(diǎn)：egfr酪氨酸激酶抑制劑egfr是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多種腫瘤中都存在過表達(dá),而且往往與腫瘤侵襲性高、進(jìn)展快和預(yù)后不良相關(guān)。研究表明，肝癌中存在egfr的高表 達(dá)，與肝癌的形成、發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)系。因此egfr可能成為肝癌治療的靶點(diǎn)之一。其 代表藥物為：1.

6、1吉非替尼(gefitinib,商品名：iressa,易瑞沙)吉非替尼是一個(gè)小分子苯胺唆哇咻化合物，選擇性地抑制egfr酪氨酸激酶,可降低腫瘤組 織中egfr、akt、erk及細(xì)胞增殖標(biāo)志k1267的表達(dá)，并可通過上調(diào)p27表達(dá)起到促凋亡作用。 臨床上主要應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。然而，在2006年第42屆美國臨床腫瘤學(xué)會年 會(asc0)上，gruenwald 51等報(bào)告了美國東部腫瘤協(xié)作組(ec0g)的一項(xiàng)吉非替尼治療晚期肝 癌的臨床研究(e1203) o由于第一階段沒有達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)，已停止了進(jìn)一步的研究。因此，臨 床應(yīng)用吉非替尼治療肝癌還需要推敲。1. 2埃羅替尼(厄洛替尼(erl

7、otinib,商品名：tarceva,特羅凱)厄洛替尼是一種小分子的唾哇i林家族復(fù)合物，通過在細(xì)胞內(nèi)與atp競爭性結(jié)合受體酪氨酸 激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻斷向下游增殖信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體 依賴的her21 /egfr的活性，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。臨床研究提示其對多種實(shí)體腫瘤, 如非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤及胰腺癌均具一定療效。2005年9月philip等報(bào)道了一項(xiàng)厄洛替尼治療肝癌的ii期臨床研究，研究結(jié)果初 步顯示了厄洛替尼對肝癌的生長有一定控制作用。而thomas等在另一項(xiàng)ii期臨床研究中, 發(fā)現(xiàn)患者egfr表達(dá)程度與治療效果無明顯相關(guān)性。厄洛替尼單藥或聯(lián)合其他

8、藥物治療肝癌中 均需進(jìn)一步的研究。1. 3西妥昔單抗(cetuximab, imc2225,商品名：erbitux,愛必妥)西妥昔單抗是一種iggl單克隆抗體，由鼠抗egfr抗體和人iggl的重鏈與輕鏈的恒定 區(qū)域組成。西妥昔單抗可以競爭性抑制egfr及其配體的結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從 而干擾腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞修復(fù)和血管發(fā)生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。zhu等對30例晚期肝癌患者應(yīng)用西妥昔單抗單藥治療。雖然此項(xiàng)ii期研究中,西妥昔 單抗治療肝癌的療效不夠理想，但安全性良好,患者能很好的耐受。多項(xiàng)試驗(yàn)均為單藥研究,而治療大腸癌的成功經(jīng)驗(yàn)是imc2225必須與化療聯(lián)合使用時(shí)才能 獲得

9、較好的效果。2005年，秦叔逵等曾報(bào)告奧沙利鉗為主的f0lf0x方案治療晚期原發(fā)性肝 癌有效。2007年，louafi等【時(shí)又報(bào)告西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱與奧沙(gem0x)方案聯(lián)合西 妥昔單抗治療晚期肝癌的h期臨床研究。此后asnacio等“門一項(xiàng)多中心ii期臨床研究中使用gem0x治療晚期進(jìn)展期肝癌患者， 45例未接受過治療的患者給予西妥昔單抗，首次劑量400mg/m2,然后gem0x方案每2周 一次。其中40%患者疾病穩(wěn)定無進(jìn)展，中位pfs和0s分別是4.7個(gè)月和9.5個(gè)月，1年生 存率為40%。3/4度的血液學(xué)毒性反應(yīng)主要有血小板減少癥(24%)、中性粒細(xì)胞減少癥(20%) 和貧血(4%

10、)。5例患者(11%)出現(xiàn)了奧沙利鉗引起的3度神經(jīng)毒性，7例患者(16%)有3度皮 膚毒性。由此可知gem0x治療安全性較低，效果有待進(jìn)一步研究。1. 4尼妥珠單抗(nimotuzumab,商品名：泰欣生)尼妥珠單抗系是針對egfr的特異性人源化單克隆抗體?；A(chǔ)研究表明尼妥珠單抗可在體 外抑制egfr依賴性腫瘤細(xì)胞生長，抑制異種移植模型中腫瘤的生長;臨床前異種移植試驗(yàn)結(jié)果 顯示，在抑制腫瘤細(xì)胞生長上尼妥珠單抗與西妥昔單抗療效相當(dāng)。目前報(bào)道的臨床研究主要集 中于頭頸部鱗癌和腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤，在我國已獲國家藥品食品監(jiān)督管理局(sfda)批準(zhǔn)聯(lián)合放療 治療晩期鼻咽癌，于2007年9月正式上市。尼妥珠單抗

11、對結(jié)/直腸癌、胰腺癌和肝癌的臨床研 究正在深入開展中。古巴學(xué)者正在開展尼妥珠單抗聯(lián)合adm、液碘油肝動脈化療栓塞(tace) 治療肝癌的1/ii期臨床研究?，F(xiàn)已入組5例患者，均可評價(jià)療效，初步結(jié)果顯示，5例患者治 療后均存活1年以上，目前3例患者仍然存活，其中1例正等待肝移植手術(shù)，另外2例也高質(zhì) 量生存。2以抗血管生成為靶點(diǎn)：抗血管內(nèi)皮生長因子(vegf)藥物早在1971年，folkman教授就提出腫瘤生長依賴于血管形成的學(xué)說，并認(rèn)為腫瘤的血管 發(fā)生有可能成為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)。如今，folkman教授的理論已被學(xué)術(shù)界廣泛接受和不斷 證明，關(guān)于腫瘤血管生成機(jī)制以及通過抑制血管生成治療腫瘤的研究已

12、成為腫瘤治療的研究 熱點(diǎn)。肝癌是典型的富血管腫瘤，肝內(nèi)豐富的血管及血管分支為肝癌細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤血管生 成促進(jìn)因子發(fā)揮誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖及生成腫瘤血管作用提供了良好的基礎(chǔ),同時(shí)殘 留在肝癌組織內(nèi)的血管通過“腫瘤化”而產(chǎn)生的新生腫瘤血管數(shù)目也較多。因此，抗腫瘤血管 生成對于phc治療具有很大的實(shí)用性。具體藥物如：2. 1 貝伐單抗(bevacizumab，商品名：avastin)貝伐單抗能選擇性地抑制vegf,從而阻止vegf與vegfr21. vegfr22受體結(jié)合而激活下游 信號,抑制新生血管形成。vegf參與調(diào)節(jié)的腫瘤血管新生對于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都是必須的, 抑制這個(gè)過程就可抑制腫瘤

13、的生長，因此針對vegf的抗血管生成治療是肝癌分子靶向治療的 一個(gè)重要方向。schwartz等121在2005年asco上報(bào)告了一項(xiàng)貝伐單抗單藥治療晚期hcc的臨床研究，研 究表明貝伐單抗能明顯控制肝癌生長，并且耐受較好。貝伐單抗聯(lián)合化療也是目前的研究熱點(diǎn)。zhu等【山于2006年在jco雜志上報(bào)告了的一 項(xiàng)ge2mox2b方案治療晚期肝癌ii期臨床研究,該方案有一定的抗腫瘤活性,6個(gè)月的spf率較 高,值得進(jìn)一步的研究.sun1141采用xel0x方案聯(lián)合貝伐單抗治療進(jìn)展期肝癌，同時(shí)hsu等151 報(bào)道了一項(xiàng)xeloda聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期肝癌的ii臨床研究，結(jié)果顯示這兩個(gè)聯(lián)合方案 對難

14、治的肝癌同樣有效性較好,可以良好耐受，值得進(jìn)一步觀察。siegel等【叩一項(xiàng)ii期臨床 試驗(yàn)共入組46例無法手術(shù)切除的晚期肝癌患者，該研究提示bevacizumab對于無轉(zhuǎn)移的 hcc患者確實(shí)有臨床及生物學(xué)效應(yīng)。最近的jco中公布了索拉非尼和貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用治療晚期卵巢癌和腎癌的研究結(jié)果, 發(fā)現(xiàn)兩種分子靶向藥物聯(lián)合后療效增加，單藥劑量可降低，相關(guān)研究也將在晚期肝癌中進(jìn) 行。2.2重組人血管內(nèi)皮抑素(endostar, yh216,商品名：恩度)血管內(nèi)皮抑素(endostatin, es)作為一種內(nèi)部源性最強(qiáng)的血管生成抑制劑，用于抗腫瘤 治療具有廣譜、低毒、不產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)而備受關(guān)注。經(jīng)過臨床

15、試驗(yàn)，證實(shí)yh216聯(lián)合np 方案化療能明顯提高晚期非小細(xì)胞肺癌的客觀療效并延長生存時(shí)間,業(yè)已獲得國家sfda批準(zhǔn) 為生物制品一類新藥上市。由于恩度的廣譜抗腫瘤作用，目前許多學(xué)者正在試用于肺癌以外的 其他腫瘤，我們也應(yīng)用恩度來治療hcc ,苗頭可喜，值得進(jìn)一步關(guān)注。2.3沙利度胺(駄咪哌喘酮，thalidomide,反應(yīng)停)近年來，由于實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其具有抑制血管生成等作用而具有抗腫瘤的潛能，因此又重新 受到重視。臨床研究顯示，沙利度胺對多發(fā)性骨髓瘤單藥即有明顯療效,聯(lián)合地塞米松后效果 更加顯著，另外對于惡性黑色素瘤、急性髓性白血病、結(jié)直腸癌以及愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤 都有一定的抗瘤活性。多個(gè)臨

16、床試驗(yàn)討論了沙利度胺對無法手術(shù)切除或進(jìn)行其他局部治療的hcc患者的 療效：沙利度胺客觀反應(yīng)率約為5%,有10%30%的患者在沙利度胺單藥治療后疾病穩(wěn)定持續(xù) 達(dá)2個(gè)月。郝明志等【研究認(rèn)為沙利度胺聯(lián)合tace治療原發(fā)性肝癌可以延長患者中位生存期。而袁孝 兵等1201研究提示沙利度胺聯(lián)合tace治療晚期肝癌較單用tace治療可能無明顯優(yōu)勢，但研究 中發(fā)現(xiàn)有4例沙利度胺用量達(dá)400 mg / d以上的患者生存期明顯延長，其原因需進(jìn)一步研究。 3多靶點(diǎn)激酶抑制劑多靶點(diǎn)激酶抑制劑是一種口服地多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲 氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，包括raf激酶、vegfr22、

17、vegfr23、血小板源性生長因 子受體b ( pdgfr2b)、干細(xì)胞因子受體(kit)、fms樣酪氨酸激酶3 ( flt3)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系來源的親神經(jīng)因子受體(ret) o因此一方面可以抑制受體酪氨酸激酶kit和flt23以及raf /mek/erk途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶,抑制腫瘤細(xì)胞增生;另一方面,通過上游抑制受體酪氨酸激酶vegfr和pdgfr,及下游抑制raf /mek/erk途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶,抑制腫瘤血管生成，可同時(shí)起到抗血管生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。代表藥物如下:3. 1索拉非尼(sorafenib,商品名:nexavar,多吉美)索拉菲尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多

18、激酶抑制劑。索拉非尼不但可以阻斷raf/mek/erk通 路介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，還可以抑制多種受體酪氨酸激酶，包括與促新生血管有關(guān)的vegfr-2. vegfr-3與pdgfr-b以及與腫瘤生長相關(guān)的c-kit與fit-3等，索拉非尼可阻斷肝癌細(xì)胞內(nèi)的 新生血管生成并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。多項(xiàng)研究證實(shí)索拉非尼顯著延長晚期hcc患者的生存時(shí)間。2008年7月,llovet教授在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)告了 sharp研究211,即索拉非尼與安慰 劑對照治療晚期hcc的歐美國家多中心、iii期臨床研究的最終結(jié)果：索拉非尼組較對照組的 生存改善了 44% ,mos分別為1017和719個(gè)月，索拉非尼組的ttp也較對照

19、組延長,分別為515 和218個(gè)月，dcr也較高，分別為43%和32%;但是,兩組的ttsp無顯著差異；同時(shí)，兩組的嚴(yán)重 不良反應(yīng)的發(fā)生率相似(52% vs. 54% )o2008年6月，第44屆美國臨床腫瘤學(xué)會(asc0)年會上，sharp研究課題組的多位學(xué)者 還報(bào)告了 sharp研究亞組分析的結(jié)果一刃,無論患者的ecog評分如何、有無大血管侵犯(mv i) 和/或肝外播散(ehs)、有無濫用酒精病史和既往治療情況如何,索拉非尼均可顯著改善晚期 hcc患者的0s和ttp;索拉非尼的療效與安全性結(jié)果與sharp研究總?cè)巳旱慕Y(jié)果一致。而oriental研究(bay 11849)是另一項(xiàng)在亞洲進(jìn)行

20、的多中心、隨機(jī)對照、iii期臨床研究。 入組的主要是我國大陸和臺灣地區(qū)、韓國的患者【沏。該研究地結(jié)論認(rèn)為索拉非尼同樣安全有 效，索拉非尼在不同人種和不同地域的hcc患者治療中均顯示臨床獲益。另外，索拉非尼聯(lián) 合其他治療方式治療pll有一定療效。魏小勇，饒榮生實(shí)驗(yàn)初步證實(shí)索拉非尼聯(lián)合經(jīng)皮肝 動脈化療栓塞術(shù)(tace)治療晚期原發(fā)性hcc患者與單純tace治療比較可提高臨床獲益率及 1年生存率，為晚期hcc的治療提供了新的思路與方法。由此可知：索拉非尼的兩項(xiàng)重要的研究sharp和oriental研究雖然針對不同人種和不同 地域，但卻得到了高度一致的結(jié)果，是目前hcc臨床研究中循證級別最高的治療依據(jù)

21、。兩項(xiàng) 研究使索拉非尼成為第一個(gè)能改善晚期hcc生存的藥物，目前已在全球70多個(gè)國家成功應(yīng)用。 3. 2舒尼替尼(sunitinib,商品名sutent,索坦)舒尼替尼(sunitinib)是一個(gè)多靶點(diǎn)作用的酪氨酸激酶受體小分子抑制劑，通過干擾信 號傳導(dǎo)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞分裂和生長的作用。sunitinib已于2006年1月獲得fda批準(zhǔn), 2007年11月獲得sfda批準(zhǔn)，適應(yīng)證為胃腸間質(zhì)瘤(gist)和晚期腎癌。faivre等【呦報(bào)道了一項(xiàng)開放性ii期臨床研究的結(jié)果表明舒尼替尼具有一定抗肝癌活性, 值得開展進(jìn)一步的臨床研究，特別是需要探索最佳的給藥劑量及選擇合適的患者。另外，“頭 對頭”地

22、比較舒尼替尼與索拉非尼治療晚期hcc患者的大型國際多中心的iii期臨床研究已 經(jīng)開始，初治的晚期hcc患者按1 ： 1的比例隨機(jī)接受索拉非尼(400 mg, bid)或舒尼替尼(37. 5mg, qd)治療，計(jì)劃入組1 200例，主要觀察終點(diǎn)是0s,次要觀察終點(diǎn)包括pfs, ttp和安全性。 研究的最終結(jié)果將幫助我們明確舒尼替尼治療肝癌的確切療效。3. 3拉帕替尼(lapatinib,商品名tykerb)拉帕替尼(lapatinib)是葛蘭素史克公司研發(fā)的一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能夠同 時(shí)有效地抑制erbbl和erbb2酪氨酸激酶活性。ramanathan等291在2006年的asco年會

23、上 報(bào)告了一項(xiàng)lapatinib治療肝膽惡性腫瘤的ii臨床研究:研究分為膽囊、膽管癌(btc)和肝細(xì) 胞肝癌(hcc)兩組，lapatinib都是1 500mg/天連續(xù)口服，每8周評價(jià)療效;入組患者均為肝功 能ch訂d a級、ecog評分02分;共入組了 49例患者，其中btc組19例，未見到明確的抗腫 瘤活性；hcc組患者30例患者，觀察到了 2例pr和8例sd,中位pfs為114個(gè)月。btc組已經(jīng) 關(guān)閉，而hcc組由于見到明顯的抗腫瘤作用，繼續(xù)進(jìn)行并即將完成研究，結(jié)果值得期待。而 markowitz 等"小在 2008 年的 aacr (american association

24、for cancerresearch)年會上也 報(bào)告了一項(xiàng)ii期臨床研究的結(jié)果。作者認(rèn)為有部分特定的肝癌患者對拉帕替尼治療有效，很 可能與k2ras基因的突變狀態(tài)有關(guān)，需要進(jìn)一步的分子生物學(xué)研究來明確。3.4 brivanib( bm s2582664)brivanib是百施美施貴寶(bms)公司研發(fā)的選擇性的多激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷vegfr22 和成纖維細(xì)胞生長因子受體(fgfr) 21受體酪氨酸激酶的活化，抑制vegf和fgf信號傳導(dǎo)途 徑,從而具有抑制腫瘤細(xì)胞生長和新生血管形成的雙重作用。臨床前研究提示，它可以減少 vegfr22受體酪氨酸激酶磷酸化，增加凋亡，降低微血管密度，抑制腫瘤

25、細(xì)胞增殖，下調(diào)細(xì)胞周 期調(diào)節(jié)因子;對人的肝癌細(xì)胞系sk2hep1, hep g2和5種人類肝癌異種移植模型的生長均有顯 著抑制作用。brivanib單藥治療肝癌的ii期研究卩"正在進(jìn)行之中。初步的結(jié)果顯示brivanib對索拉 非尼和沙利度胺治療失敗后患者耐受性良好。3.5 西地尼布(cediranib, azd2171,商品名 recen2tin)西地尼布是由阿斯利康(astrazeneca)制藥公司研發(fā)的vegfr受體酪氨基酸激酶的強(qiáng)效抑制 劑，也是多激酶抑制劑，其靶點(diǎn)包括vegfr21,vegfr22,vegfr23, pdgfr和c2kit。西 地尼布通過抑制vegfr從而抑

26、制腫瘤新血管生成、減少血管密度、直徑和滲透性，導(dǎo)致腫瘤 新生毛細(xì)血管退化，最終抑制腫瘤血管生成,因此也是一種新型抗血管生成類分子靶向藥物。alberts等321報(bào)告了西地尼布治療肝癌ii期臨床研究的中期分析時(shí)有關(guān)不良反應(yīng)的情況初步結(jié)果顯示，最常見的不良反應(yīng)是乏力、高血壓和厭食;盡管沒有4度的毒性出現(xiàn)，但3度毒 性反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)84%,并且在治療失敗的患者中有29%是因?yàn)槌霈F(xiàn)嚴(yán)重乏力而拒絕繼續(xù)治療。 研究下一步計(jì)劃減低西地尼布劑量以提高治療的耐受性和患者的依從性。3.6 tsu-68tsu-68也是一種多激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)包括vefgr、pdgfr和fgfr。kanai等仮】應(yīng)用tsu268

27、治療了 35例復(fù)治的晩期肝癌,.由于安全性良好，特別是對于反 復(fù)、多次治療后的晚期患者，腫瘤控制率仍然令人鼓舞，因而備受關(guān)注。3. 7 abt-869abt-869是美國雅培制藥公司和基因泰克公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型靶向抗腫瘤藥物，主要 作用于vegf和pdgf家族的受體酪氨酸激酶，通過阻斷新生血管生成，切斷腫瘤的血液供應(yīng)而 抑制腫瘤生長。治療hcc的ii期研究的中期結(jié)果，初步結(jié)果顯示了 abt-869對hcc患者的獲益,進(jìn)一步 的結(jié)果將在數(shù)據(jù)更新后繼續(xù)報(bào)告。4其他靶向分子藥物4. 1 洛拉曲克(nolatrexed)洛拉曲克(nolatrexed)為葉酸類似物，是一種新的胸昔酸合成酶抑制劑，其

28、與胸昔酸合 成酶結(jié)合后，可干擾dna合成，阻止細(xì)胞分裂增殖而發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明， 其具有療效高、毒副作用小、持續(xù)時(shí)間較短、不易產(chǎn)生耐藥性、可以口服等優(yōu)點(diǎn)，從而有希 望成為正式獲得美國fda批準(zhǔn)上市的抗肝癌藥，但iii期臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想。4. 2 tubu lin 抑制劑t138067為一種人工合成的微管阻斷劑。t138067選擇性的共價(jià)修改b微管cys-239殘 基，是高選擇性、特異性的結(jié)合位點(diǎn)。微管復(fù)雜的聚合動力來自水解gtp酶后產(chǎn)生的能量， 而cys殘基的共價(jià)修飾抑制了微管蛋白的裝配和gtp酶的活性，微管動力學(xué)發(fā)生改變，染色 體分別依附在紡錘體的兩極，紡錘體發(fā)生定位和定向性

29、錯誤，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)微管停留在g2-m期隨 即凋亡。除此之外，t138067還有抗血管生成作用，但具體機(jī)制尚不十分清楚。beauregard 等351認(rèn)為與血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)降低有關(guān)，通過磁共振來檢測血管滲透性作為血管內(nèi)皮 生長因子表達(dá)的特征，發(fā)現(xiàn)血管源性腫瘤，即內(nèi)皮細(xì)胞增殖高水平的腫瘤對此類藥物更敏感, 同時(shí)在血管體積和藥物敏感性上也有聯(lián)系，部分解釋了 t138067的抗腫瘤特性。4. 3 nucler factor-kappa b (nf- k b)路徑靶向藥物arsura等 叫 指出，nucler factor-kappa b (nf-kb)通路的持續(xù)活化是肝細(xì)胞肝癌進(jìn) 展的早期事件之一，

30、針對這一通路的靶向治療藥物能夠只消滅腫瘤細(xì)胞而不損害正常的細(xì)胞。 對這一通路的靶向治療代表藥物是bortezomib（硼替佐米）。體外試驗(yàn)證明硼替佐米對多種類 型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓 瘤在內(nèi)的多種腫瘤生長。hegewisch-becker等【”在一個(gè)hcc的i /ii期臨床試驗(yàn)中初步探索 了 bortezomib對不可切除晚期肝癌的有效性。4. 4 dna甲基化抑制劑肝癌中抑癌基因啟動子甲基化失活是一個(gè)常見現(xiàn)象。目前主要的dna甲基化抑制劑都是 抗代謝類藥物。已有報(bào)道它能使肝癌中失活的gstp、pl6、igfbp23的功能性蛋白重新表達(dá)

31、, 另外它還能嵌入dna中阻斷dna合成，直接發(fā)揮對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)，已進(jìn)入臨床試驗(yàn) 階段。這些研究說明dna甲基化抑制劑不失為肝癌化療的一種手段，但還需要進(jìn)一步探討其 應(yīng)用價(jià)值。4.5環(huán)氧化酶-2抑制劑（c0x-2）c0x-2在近60%的肝癌中過表達(dá)，與肝癌發(fā)生的早期階段相關(guān)，因此cox-2可能是肝癌一 個(gè)化學(xué)預(yù)防與治療靶點(diǎn)。已有實(shí)驗(yàn)證明c0x-2選擇性抑制劑與vegf選擇性抑制劑或其他類型 抗癌藥物如5-fu聯(lián)用時(shí)，可提高抗癌療效，可作為抗肝癌藥物的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。song等 |沏報(bào)道了 1例使用c0x-2抑制劑而使進(jìn)展期肝癌完全消退的病例。4.6細(xì)胞周期控制藥物細(xì)胞周期控制失調(diào)也是一

32、種重要的致癌機(jī)制，因此，在肝癌中實(shí)施針對細(xì)胞周期的靶向 治療是一個(gè)可行的策略。黃酮類抗腫瘤藥flavopiridol也能阻礙細(xì)胞周期進(jìn)展，可抑制大量 腫瘤的生長，在i期臨床實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合伊立替康治療肝細(xì)胞肝癌（hcc）患者，可穩(wěn)定病情， 此研究已進(jìn)入ii期臨床實(shí)驗(yàn)。4. 7酪絲亮肽酪絲亮肽是從豬脾臟水解液中分離純化得到的活性超短肽。作用機(jī)制可能直接作用于腫 瘤細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ca2+濃度，影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活細(xì)胞內(nèi)的死亡途徑，誘導(dǎo)腫瘤 細(xì)胞的凋亡和壞死而達(dá)到抗腫瘤效果。5小結(jié)和展望肝癌患者確診時(shí)往往已到晚期，喪失手術(shù)機(jī)會，且肝癌患者大多有肝硬化的疾病基礎(chǔ), 其肝功能和體力狀況較差，化療和放療

33、收益很少.新興的分子靶向治療藥物的研究猶如雨后 春筍，眾多試驗(yàn)也已取得喜人成果。它們的針對性好，不良反小，給肝癌患者帶來了新的希 望，讓未來肝癌的突破性治療出現(xiàn)曙光。從已完成并公布的針對晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌分子靶向治療的一系列臨床試驗(yàn)結(jié)果來看 未來肝癌的治療重心和趨勢應(yīng)移向聯(lián)合治療，眾多試驗(yàn)結(jié)果提示:多種分子靶向治療藥物單 藥（如索拉非尼）或與化療藥物的聯(lián)合方案（如gem0x - b方案）對晚期肝癌可能具一定療效。分子靶向藥物聯(lián)合其他方法治療，如藥物（索拉非尼）與aelt的聯(lián)合方案對晚期肝癌可能 有效果。分子靶向藥物之間的聯(lián)合治療也是目前的研究熱點(diǎn)，如：多種分子靶向藥物的聯(lián) 合應(yīng)用（多激酶抑制劑

34、聯(lián)合如抗血管形成藥物貝伐單抗、重組人血管內(nèi)皮素和西妥昔單抗）， 或者分子靶向藥物特別是單抗類藥物聯(lián)合新型細(xì)胞毒藥物如gem、l20hp、cpt211及xeloda 等。另外，應(yīng)根據(jù)不同患者的病情，年齡，性別等個(gè)體化情況探索藥物的用藥，療程及最佳 給藥劑量等治療方案，以提高患者對治療藥物的耐受性和依從性，使治療發(fā)揮最好效果。筆 者相信，不久的未來，肝癌的治療能更科學(xué)，更經(jīng)濟(jì)，更安全，效果更佳。參考文獻(xiàn)：鄭瑩，朱美英,程月華，等.上海市社區(qū)肝癌高危人群早發(fā)現(xiàn)干預(yù)效果的研究.腫瘤，2007, 27 (1) : 73 - 77.parkin d m, bray f, ferlay j, et al.

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