骨腫瘤化療常用藥物

1、骨腫瘤化療常用藥物不同的腫瘤應(yīng)選擇不同的化療。主要依據(jù)腫瘤的生物學(xué)特性及對(duì)抗腫瘤藥物的墩感性來(lái)選擇。 如骨肉瘤是以大劑量甲氨喋吟、順鉗、阿毒素、異環(huán)磷酰胺為主的化療。而尤文肉瘤則是以 長(zhǎng)春新堿、阿霉素、放線菌素D、環(huán)磷酰胺和Vp-16為主的聯(lián)合化療。一、化療藥物(一) 相關(guān)概念1、細(xì)胞周期：指細(xì)胞從前一次分裂結(jié)束起到下一次分裂結(jié)束為止的活動(dòng)過(guò)程，可分為G1 期(主要進(jìn)行細(xì)胞體積的増大，并為DNA合成作準(zhǔn)備。不分裂細(xì)胞則停留在G1期，也稱為 GO期)、S期(DNA合成時(shí)期)、G2期(細(xì)胞分裂準(zhǔn)備期，繼續(xù)RNA和蛋白質(zhì)的合 成)、M期(細(xì)胞分裂期)。2、增殖細(xì)胞群：指處于細(xì)胞周期中按指數(shù)不斷分裂的

2、細(xì)胞，這部分細(xì)胞占腫瘤全群的比例 稱生長(zhǎng)比率(growth fraction,GF)。GF值越大，腫瘤生長(zhǎng)越迅速，對(duì)藥物越敏感。反 之，亦然。3、靜止細(xì)胞群：即GO期細(xì)胞。指暫不增殖的后背細(xì)胞。當(dāng)增殖細(xì)胞群的細(xì)胞被大量殺滅 后，這類細(xì)胞即可補(bǔ)充。GO期細(xì)胞是腫瘤負(fù)發(fā)的根源。4、無(wú)增殖能力細(xì)胞群：細(xì)胞不具備增殖能力，最終老化死亡。(二) 作用機(jī)制在惡性骨腫瘤的化學(xué)治療中，化療藥物通過(guò)抑制DNA合成、破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能、抑 制蛋白質(zhì)的合成及改變機(jī)體激素平衡等多方面的作用，起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用，從而達(dá)到 臨床治療的作用?；熕幬锿ǔ麎堉臣?xì)胞群，GF值越大即細(xì)胞増殖周期愈短的腫瘤， 對(duì)化療愈

3、敏感。(三) 分類按作用原理分類1. 抑制DNA合成(1) 二氫葉酸還原酶抑制劑：使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，脫氧胞昔酸合成受阻而抑 制腫瘤細(xì)胞DNA的合成。如甲氨蝶吟等。(2) 胸昔酸合成酶抑制劑：阻止脫氧尿昔酸甲基化，使其不能轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣匚羲岫种颇[ 瘤細(xì)胞DNA的合成，如氟尿喀噪等。(3) 嚓吟核昔酸合成酶抑制劑：阻止肌昔酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄傥羲岷网B昔酸，干擾嚓吟代謝，從而 抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，如蔬嚓吟等。(4) 核昔酸還原酶抑制劑：阻止胞昔酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢羲?，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成， 如輕基腺等。(5) DNA多聚酶抑制劑：影響DNA的合成，干擾DNA的負(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞DN A的

4、合成，如阿糖胞昔等。2. 抑制蛋白質(zhì)合成(1) 影響微管蛋白裝配藥：干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂時(shí)紡錘體的形成，如長(zhǎng)春新堿等。(2) 干擾核蛋白體功能藥：抑制腫瘤細(xì)胞蛋白合成的起步階段，如三尖杉酯堿等。(3) 阻止氨基酸供應(yīng)藥：能降解血液中的門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺酸的供應(yīng)， 如門冬醸胺酶。3. 破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能(1) 烷化劑：烷化基團(tuán)與瘤細(xì)胞的親核基團(tuán)反應(yīng)，與DNA發(fā)生交連而破壞DNA,如環(huán)磷 酰胺。(2) 金屬化合反應(yīng)劑：順鉗產(chǎn)生的二價(jià)鉗可與DNA上的堿基交連而破壞DNA。(3) 嵌入DNA干擾核酸合成劑：藥物通過(guò)嵌入DNA的堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄。如放線 菌素D竽。(4) 拓?fù)洚悩?gòu)抑

5、制酶：便受損傷的DNA得不到修復(fù)，如務(wù)基喜樹堿。4. 改變機(jī)體激素平衡：起源干激素依賴性組織的腫瘤，可通過(guò)改變機(jī)體激素的平衡狀態(tài)而 得到治療，多用于骨轉(zhuǎn)移癌。(1) 直接或反饋?zhàn)饔脛喝鐟?yīng)用地塞米松及甲輕孕酮酯治療淋巴瘤及乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移。(2) 阻斷性激素受體作用劑：如他莫昔芬(三苯氧胺)阻斷雌激素受體治療乳腺癌、卵巣 癌的骨轉(zhuǎn)移。按細(xì)胞增殖周期分類1. 周期非特異性藥物(cell cycle non-specific agents,CCNSA)CCNSA可殺滅增殖細(xì)胞群中各期細(xì)胞，如烷化劑和抗癌抗生素。2. 周期特異性藥物(cell cycle specific agents,CCSA)CC

6、SA僅對(duì)增殖周期中某一期有效。作用于S期的藥物有矩基關(guān)、氟氧喀噪、阿糖胞昔、 甲氨蝶吟等抗代謝藥。作用干M期的藥物有長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿。作用干G2期和M期的有 紫杉醇。(三)常見化療藥物1. 抗代謝藥：該類藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與核酸代謝必需物質(zhì)如葉酸、嚓吟、噸噪等類似，通 過(guò)競(jìng)爭(zhēng)作用而干擾核昔酸的代謝，阻止腫瘤細(xì)胞的增殖，屬細(xì)胞周期特異性藥物，主要對(duì)S 期敏感。臨床上用干骨腫瘤的主要有甲氨蝶吟和氟尿嗜噪。1) 甲氨蝶吟(MTX):目前臨床上多以大劑量甲氨蝶吟與甲酰四氫葉酸鈣(HD-MTX-CF) 解救的模式來(lái)應(yīng)用此藥。它是1972年由Norman Jaffe首先報(bào)道應(yīng)用的，被認(rèn)為是骨肉 瘤治療的轉(zhuǎn)折

7、點(diǎn)，這種化療方法目前巳成為骨肉瘤治療的基本步驟。HD-MTX-CF的單藥 有效率在20%-30%o所謂大劑量MTX是指每次使用比常規(guī)劑量大100倍以上的MTX靜 滴，一般點(diǎn)滴4-6小時(shí)，從而達(dá)到克服腫瘤的耐藥性，提高腫瘤組織的壞死率的目的。在 滴注完后，必須采取解救措施，以免出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。甲醸四氫葉酸鈣是四氫葉酸的類似物， 進(jìn)入體內(nèi)，轉(zhuǎn)變?yōu)閬喖谆臍淙~酸和N10-甲烯四氫葉酸，可參與脫氧胞昔酸的合成，可以 超越MTX的阻斷部位，起到解救作用。在骨肉瘤治療中，用量為200mg/kg或812g/ n? (10 歲以下 12g/m2, 10 歲以上 8g/m2)。2) 氟脈喀噪(5-Fu):該藥在朕

8、合化療中用干骨轉(zhuǎn)移癌，特別是原發(fā)于消化道的腫瘤和乳 腺癌效果較好。一般用法是每次300mg/ n?,連用5天，4周重食。2. 烷化劑類：是最早應(yīng)用于腫瘤化療的藥物。該類藥物均具有活潑的烷化基團(tuán)，通過(guò)烷化 反應(yīng)，取代DNA相應(yīng)基團(tuán)中氫原子，而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。一般被列為細(xì)胞周期非特異性藥 物。臨床上用干骨腫瘤的主要有環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和丙氨酸氮芥。1）環(huán)磷酰胺（CTX）:它沒(méi)有直接的抗腫瘤作用，必須經(jīng)肝細(xì)胞色素P450氧化酶活化成 醛磷酰胺，后者在腫瘤細(xì)胞內(nèi)再分解出磷酰胺氮芥而發(fā)生作用。適用于骨肉瘤、尤文肉瘤、 橫紋肌肉瘤、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髄瘤、乳癌等。用法是單藥按lg/ 靜推，定期重 復(fù)，

9、朕合化療和酌減。2）異環(huán)磷酰胺（IFO）:它是環(huán)磷酰胺的同分異構(gòu)體，作用機(jī)制與CTX相同，但抗腫瘤活 性強(qiáng)TCTXo適用于軟組織肉瘤和骨肉瘤及骨轉(zhuǎn)移癌。用法是按2g/ m2靜滴，連用3-5 天。3）丙氨酸氮芥（MEL）：又稱左旋溶肉瘤素，作用機(jī)制與氮芥一樣，適用于尤文肉瘤、多 發(fā)性骨髓瘤、乳癌等。用法：口服0.25 （mg/kg/d）,共4天，3周重復(fù)。靜脈滴注，每次 20-40mg,定期重宣。3. 抗生素：該類藥物一般由放線菌或者霉菌產(chǎn)生，他們?cè)诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上具有醍式的芳香結(jié)構(gòu)， 通過(guò)嵌合干DNA改變DNA模板而干擾mRNA的合成，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。1）阿霉素（ADM）:它是從鏈霉菌株發(fā)

10、酵液中提取的一種氨基糖昔類抗生素，抗瘤譜廣, 對(duì)S期細(xì)胞最敏感。適用干軟組織肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤等。用法為60m g/ m2分2天給藥。對(duì)血液系統(tǒng)和心臟的毒性作用需引起注意。2）毗喃阿霉素（THO-ADM）:該藥作用機(jī)制與適應(yīng)癥與阿霉素類似，對(duì)阿霉素耐藥的腫 瘤細(xì)胞也有效。用法60mg/ m2分2天給藥，主要的毒副作用在血液系統(tǒng)，心臟毒性較阿 每素小。3）表阿毒素（EADM）：與阿霉素的區(qū)別只是在氨基糖部分的4位務(wù)基由順式變?yōu)榉词? 療效與阿每素差別不大，其對(duì)心臟和骨髓的毒性明顯降低。作用機(jī)制和適應(yīng)癥與阿霍素相似。 用量是60-90mg/ m2單次給藥或40-50mg/ m2分2

11、天滴注。4）米托蔥配（MIT）:其化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿霉素相近，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，與很多抗癌藥 有協(xié)同作用，不矣產(chǎn)生交叉耐藥。適用干惡性淋巴瘤、乳腺癌、各種急性白血病等。用法: 8-14mg/ m2 , 3周重復(fù)，限制劑量在160 mg/ m2。該藥也有血液系統(tǒng)和心臟的毒性 作用。5）更生毒素（ACTD）:又名放線菌素D,是從一種放線菌發(fā)酵液中提取的。適用于尤文 肉瘤、橫紋肌肉瘤。用法：10-15ug/kg,連用5天為1療程?？捎醒杭跋到y(tǒng)副作用。6）博來(lái)毒素（BLM）:它與鐵的負(fù)合物嵌入DNA,弓|起DNA單鏈和雙鏈斷裂。該藥進(jìn) 入體內(nèi)后，迅速?gòu)V泛分布，尤以皮膚和肺部較多，因?yàn)樵撎幖?xì)胞中酰胺

12、酶活性低，博來(lái)毒素 水解失活少。主要適用于食管癌、肺鱗癌、皮膚癌，惡性淋巴瘤等。用法是15mg/ m2 , 2次/周，4-6周為1個(gè)療程。該藥可引起肺纖維化和高熱等副作用。4. 植物藥：是一類從植物中提取出的含有生物堿等抗腫瘤成分的藥物，是細(xì)胞周期特異性 藥物，大部分作用干微管，阻止紡錘體的形成，將有絲分裂停止干中期；另有小部分作用于 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，使細(xì)胞分裂停止于晚S期或早G2期。1）長(zhǎng)春新堿（VCR）:它是從夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取出的生物堿，通過(guò)抑制微管蛋白 的聚合而發(fā)揮作用，它還可使細(xì)胞增殖同步化，在其后數(shù)小時(shí)便用的其它化療藥物可以提商 療效。適用于尤文肉瘤、軟組織肉瘤、淋巴瘤、骨

13、駱瘤。用法是0.03mg/kg/次，靜脈給 藥。該藥有神經(jīng)系統(tǒng)毒性。2）依托泊昔（VP-16）:又叫鬼臼乙叉貳。通過(guò)作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II,使DNA斷裂 后不能重新連接，從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用?？捎糜谥委熡任娜饬?、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性 瘤巴瘤、乳腺癌等。用量是60-100 mg/ m2,連用3-5天。3）替尼泊昔（VM-26）:又叫鬼臼甲叉貳、威猛。一方面可以抑制胸腺喀噪核昔合成，另 一方面作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II,從而抑制DNA合成和有絲分裂。主要用于治療惡性淋 巴瘤、顱內(nèi)惡性腫瘤、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、急性白血病等。用量是100 mg/ m?, 連用3天?？捎邢到y(tǒng)、血液系統(tǒng)、

14、過(guò)敏反應(yīng)等毒副作用。4）紫杉醇（PTX）:又稱泰素，是一種新型的抗微管藥物，可促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管 而后通過(guò)防止去多聚化過(guò)程而使微管穩(wěn)定化，而此種重組對(duì)干細(xì)胞生命周期和分裂功能是必 要的。主要用干卵巣癌，乳腺癌，肺癌，消化道腫瘤等，用法是135-200 mg/ m2靜滴3 小時(shí)，3周重復(fù)。該藥可有過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生，化療前應(yīng)注意預(yù)防。5）泰索帝（TAT）:是從歐洲紫杉的針葉中提取并加以半合成而獲得抗癌藥。它的作用機(jī) 制、適應(yīng)癥與泰素相似，但效果略強(qiáng)。用法是75 mg/ m2 ,靜滴1小時(shí)，3周重宣。5. 激素類：臨床上多用于血液系統(tǒng)的腫瘤、骨轉(zhuǎn)移癌，也可用于控制化療的毒副發(fā)應(yīng)。1）腎上腺皮質(zhì)激素

15、：在腫瘤治療的方面主要有：（1）治療乳腺癌、淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋 巴瘤、多發(fā)性骨髄瘤。（2）惡性腫瘤并發(fā)癥，如髙鈣血癥、顱內(nèi)壓增商、上腔靜脈壓迫綜 合癥、脊骷?jí)浩染C合癥和癌性高熱。（3）化療中保護(hù)骨骷造血功能，控制嘔吐等不適。2）雄性激素：可以對(duì)抗雌激素的作用，主要用于控制晚期乳腺癌、卵巣癌和多發(fā)性骨藕瘤。 用法是丙酸睪丸素50mg,深部肌肉注射，2次/周，連用3個(gè)月。3）雌性激素：抑制體內(nèi)雄激素水平，改變體內(nèi)激素平衡，破壞腫瘤的生長(zhǎng)條件?？捎糜谥?療前列腺癌。用法是澳醋巳烷雌酚，10mg/次，口服，3次/天。4）抗雄性激素：通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雄激素受體，阻止腫瘤對(duì)雄性激素的攝取。如氟他胺，適

16、用干前列腺癌。5）抗雌性激素：三苯氧胺，又稱他莫昔芬，為非笛體的抗雌激素藥物。通過(guò)與雌激素競(jìng)爭(zhēng) 受體而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。用于乳腺癌的治療。用量是20mg/天。6. 其他1）順鉗（CDP）:又叫順氯氨鉗。順鉗分子中的鉗原于在抗腫瘤作用中有重要意義，它與 DNA連形成交連而抑制癌細(xì)胞的增殖，屬干細(xì)胞周期非特異性藥物。只有順式有作用，反 式無(wú)效。順鉗在水溶液中矣逐漸轉(zhuǎn)化為反式和水解。適用于骨肉瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴 瘤、卵巣癌、乳腺癌和肺癌。用法是80-120 mg/ m2 ,靜脈或動(dòng)脈滴注，定期重宣。要 注意水化利尿。順鉗可有泌尿系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)及過(guò)敏反應(yīng)等毒副作用。2）氮烯咪胺（DTI

17、C）:在肝微粒體混合功能氧化酶作用下轉(zhuǎn)化為具有烷化活性的產(chǎn)物， 抑制DNA和RNA的合成，而發(fā)揮作用。適用于軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤。用法是：400 mg/ m2 ,連用5天。可有消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝腎功能損傷等毒副作用，但較輕。局 部刺激比較明顯，應(yīng)注意不要外漏。二、劑量強(qiáng)度Hryniuk等在80年代提出了劑量強(qiáng)度的概念，他們所指的“劑量強(qiáng)度”是不論給藥途徑、 用藥方案如何，療程中單位時(shí)間、單位體表面積所給藥物的劑量，用mg/ m2 /周來(lái)表示。“相對(duì)劑量強(qiáng)度” （Relative Dose Intensity RDI）則指實(shí)際給藥劑量強(qiáng)度與人為的標(biāo)準(zhǔn) 劑量強(qiáng)度之比。如為朕合化療，則可計(jì)算出

18、幾種藥物的劑量強(qiáng)度及平均相對(duì)劑量強(qiáng)度。劑量 強(qiáng)度是整個(gè)療程中平均每周所接受的劑量，因此在臨床化療中，不論減低每次給藥劑量，還 是延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，劑量強(qiáng)度均有所降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)治療中可見，減低治療藥物的劑量強(qiáng) 度，常明顯降低完全緩解率及治愈率。Atsumasa等在1996年對(duì)兩組骨肉瘤患者進(jìn)行了 回顧性研究，他們?cè)谛詣e、年齡、腫瘤部位、組織學(xué)分型上無(wú)明顯差異。均采用HD-MTX、 DDP、ADM化療方案（OOS-B）,只是劑量強(qiáng)度不同。結(jié)果發(fā)現(xiàn)劑量強(qiáng)度與5年生存率 正相關(guān)。MTX的血漿濃度水平在不同病人有所不同，即使是同一病人，在不同療程也不一 樣。這可能與年齡、腎臟對(duì)MTX的排泄能力等因素有關(guān)，同時(shí)也受到一些治療因素的影響， 如MTX的給藥時(shí)間、水化程度竽。通過(guò)對(duì)MTX血漿濃度水平的研究，若干組數(shù)據(jù)表明M TX的血漿濃度同腫瘤反應(yīng)率及