腫瘤化療肝損傷及保肝治療

1、a1 腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識 鄭州人民醫(yī)院消化科 鄭州消化疾病研究所a2是最大實質(zhì)性器官。肝重1.5千克，分為五葉、八段。約有2000億個肝細(xì)胞、50萬個肝小葉組成。肝細(xì)胞凋亡失肝動物即使目前給予相應(yīng)的治療，最多也只能生存50多個小時a3藥物性肝損傷藥物性肝損傷（Drug-Induced Liver Injury， DILI ） 藥源性肝損害的發(fā)生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物藥源性肝損害的發(fā)生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱熱,15%. 一般人群中一般人群中10的肝炎為藥物性肝損害的肝炎為藥物性肝損害. 老年人群中老年人群中40的肝炎為藥物性肝損害的肝炎為藥

2、物性肝損害 急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%10% 占住院肝病患者的占住院肝病患者的 1%5%; 臨床醫(yī)師新的執(zhí)業(yè)風(fēng)險之一 3個月為界 急性 90%以上，慢性不足10% 多發(fā)生于給藥后5-90天，少數(shù)膽汁淤積型延遲（1年）a4藥物性肝病藥物性肝病可預(yù)測性可預(yù)測性特異性代謝特異性代謝過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)藥物的直接毒性作用藥物的直接毒性作用代謝異常代謝異常過敏特異體質(zhì)過敏特異體質(zhì)不可預(yù)測性不可預(yù)測性a5DILIDILI的常見類型的常見類型 肝細(xì)胞型 是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5 淤膽型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2 混合型肝損傷是指ALT和ALP

3、升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于25之間a6DILIDILI的嚴(yán)重度分級的嚴(yán)重度分級序號嚴(yán)重分級定義1輕度ALT或堿性磷酸酶升高，但是血漿總膽紅素2.5mg/dL，INR1.52中度ALT或堿性磷酸酶升高，并且血漿總膽紅素2.5mg/dL，或 INR1.53中重度ALT、堿性磷酸酶、血漿總膽紅素和INR升高，且因DILI延長了住院時間4重度ALT或堿性磷酸酶升高，并且血漿總膽紅素2.5mg/dL，并且伴隨以下之一情況發(fā)生：肝衰竭（INR1.5，腹水，肝性腦病）因DILI引起的其他器官衰竭（腎臟、肺等）5嚴(yán)重致死因DILI引起的死亡或肝移植HEPATOLOGY 2010;52:7

4、30-742 a7DILIDILI 基本病理變性、壞死、炎性細(xì)胞浸潤再生、修復(fù)a8肝損傷的修復(fù)肝臟的再生修復(fù)能力是非常驚人的，手術(shù)切除脊椎動物部分肝臟的肝臟損傷模型的肝臟通常在5至7天的時間內(nèi)就能夠得到恢復(fù)！基本上可以被分為兩大階段：第一個階段是誘導(dǎo)期（inductive phase），這個過程大約持續(xù)1至3天，在此階段肝細(xì)胞會大量再生、增殖，肝細(xì)胞數(shù)量迅速增加；第二個階段是血管生成期（angiogenic phase），在這個階段主要形成新生血管，以及其它肝臟組織內(nèi)的非肝臟細(xì)胞，包括各種支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等，促進(jìn)肝臟組織的再生和修復(fù)。a9肝損傷的細(xì)胞學(xué)應(yīng)答肝臟損傷修復(fù)反應(yīng)因損傷程度的大小而異

5、。當(dāng)肝臟受到外界刺激出現(xiàn)損傷時，成熟肝實質(zhì)細(xì)胞分裂迅速增殖以彌補丟失的肝細(xì)胞。當(dāng)肝臟受到嚴(yán)重?fù)p傷，成熟肝細(xì)胞連續(xù)丟失或和生長反應(yīng)被抑制時，小肝細(xì)胞被激活、擴(kuò)增。肝臟大部分被毀損或由于某些原因使肝細(xì)胞增生受到抑制，肝臟干細(xì)胞則被激活、增生，產(chǎn)生卵圓細(xì)胞，并進(jìn)一步分化為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞。肝損傷的細(xì)胞學(xué)應(yīng)答：成熟肝實質(zhì)細(xì)胞能維持進(jìn)行8-12次細(xì)胞分裂.但在嚴(yán)重肝損傷時,成熟肝實質(zhì)細(xì)胞被擊垮而不能通過其大量復(fù)制來修復(fù)損傷，祖細(xì)胞亞群（卵圓細(xì)胞、小肝細(xì)胞）可以作為第二梯隊細(xì)胞發(fā)揮作用。a10肝損傷的修復(fù) 理想的治療應(yīng)該包括減輕組織損傷、促進(jìn)組織修復(fù)和改善器官預(yù)后，以實現(xiàn)真正意義的“治愈”。 修復(fù)的調(diào)控機(jī)

6、制不清。 不完全性修復(fù)。a11腫瘤藥物性肝損傷高危人群及易感因素腫瘤藥物性肝損傷高危人群及易感因素a12中國中國DILIDILI數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)匯總匯總1994-20111994-2011年公開發(fā)表的年公開發(fā)表的279279項中國項中國DILIDILI研究論文；共納入研究論文；共納入2411224112例例患者，系統(tǒng)分析了中國患者，系統(tǒng)分析了中國DILIDILI的藥物構(gòu)成狀況的藥物構(gòu)成狀況12Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.a13抗腫瘤藥物與急性肝衰竭抗腫瘤藥物與急性肝衰竭132013年回顧分析38個國家，63706370例肝衰竭患者結(jié)果顯示:D

7、ILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第第2 2位位(11.9%)11.9%)21 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.20022002年，美國，年，美國，DILIDILI已取代已取代HBVHBV感染成為引起感染成為引起ALFALF的第一病因的第一病因11a14DILIDILI的高危人群的高危人群o 年齡是5-Fu毒性的獨立危險因素：小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達(dá)到45%o 女性患者發(fā)生急性肝衰竭的危險因素高于男性：由藥物導(dǎo)致自免肝只發(fā)生于女性，女性患者

8、隨年齡增加肝臟對其清除能力下降，如蒽環(huán)類藥物、5氟尿嘧啶等o 肥胖或脂肪代謝異常、營養(yǎng)不良等a15肝酶多態(tài)性與藥物聯(lián)合肝酶多態(tài)性與藥物聯(lián)合N-乙?；D(zhuǎn)移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）基因多態(tài)性；NAT2可導(dǎo)致快速和慢速乙?；味拘?，引起DILI，甚至肝癌CYP450-2c19/3A4基因多態(tài)性(快慢代謝)并多種化療藥物代謝相關(guān)；抗微生物藥多為CYP450 3A4抑制劑；可能影響藥物代謝導(dǎo)致毒性增加，盡管發(fā)生率相對低，但是往往導(dǎo)致致命性肝損害藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導(dǎo)致藥效/毒性增加藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長；聯(lián)合化療、止吐藥等；輔助治療用藥多：中藥和中成

9、藥、抗糖尿病藥、治療高血壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164； Hussain Z, Indian J Exp Biol. 2003 Nov;41(11):1226-32a16合并基礎(chǔ)疾病合并基礎(chǔ)疾病非酒精性脂肪肝是發(fā)生DILI的獨立危險因素腫瘤累及肝臟、原發(fā)性肝癌、糖尿病、腎臟疾病等病毒性肝炎是化療患者治療中轉(zhuǎn)氨酶增加的獨立危險因素乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加w腫瘤合并乙肝占10%以上，化療后肝損傷發(fā)生率35-65% w乙肝病毒再激活定義：抗腫瘤治療中(或緊隨其后)，HBV DNA升高10

10、倍以上或絕對值達(dá)到109拷貝/mlw活動性HBV感染者化療后慢性活動性肝病惡化為爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭a17病毒肝炎再激活病毒肝炎再激活1975年年Wands：HBsAg陽性者血清陽性者血清HBsAg增加；增加；HBsAg陰性或和陰性或和HBsAb陽性出現(xiàn)陽性出現(xiàn)HBsAg重現(xiàn)伴隨重現(xiàn)伴隨HBsAb消失消失日前通常以HBV DNA水平作為再激活的標(biāo)志；指指先前非活動性或康復(fù)的先前非活動性或康復(fù)的HBV感染者突然出現(xiàn)血清感染者突然出現(xiàn)血清HBV DNA升高。升高。2000年年Yeo將其定義為將其定義為接受細(xì)胞毒性或免疫抑制劑治療期間或其后立即出現(xiàn)的肝炎，伴隨HBV DNA升高

11、10倍以上或其絕對值109拷貝/ml。 a18HBsAg-/HBsAg-/抗抗-HBc+-HBc+者化療肝炎發(fā)生率者化療肝炎發(fā)生率u平均發(fā)生時間在18.5周（12-28周）uHBV相關(guān)肝炎發(fā)生率為3.3%（8/244）u其中發(fā)生肝衰竭者達(dá)37.5%（3/8）u推薦密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg，若陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時抗病毒治療Hui CK, et al. Gastroenterology. 2006; 131:59-68.a19 標(biāo)志性研究1980年代來自香港。前瞻性研究了100例淋巴瘤行化療者的病毒學(xué)、血清學(xué)和生化學(xué)標(biāo)志。在化療期間或化療后不久，27例HBsAg陽性者中48%發(fā)生HBV再激活；5

12、1例帶乙肝康復(fù)期血清標(biāo)志者，即HBsAg陰性但抗HBc陽性，發(fā)生2例HBV再激活并HBsAg轉(zhuǎn)陽性。本研究中半數(shù)的再激活病人有黃疸，其中20%死亡，遠(yuǎn)高于典型的乙型肝炎急性活動。乙型肝炎再激活發(fā)生率乙型肝炎再激活發(fā)生率a20腫瘤化療腫瘤化療48%48%發(fā)生發(fā)生HBVHBV再激活再激活腎移植后腎移植后HBVHBV再激活率再激活率50%50%94%94%不等不等，再激活常常呈亞臨床。肝移植肝移植HBVHBV激活在激活在HBsAgHBsAg陽性病人肝移植后很普遍陽性病人肝移植后很普遍。供體HBsAg陽性或是抗HBc陽性，發(fā)生再激活比率高于受體。抗HBc陽性而HBsAg陰性的供體移植入無HBV感染的受

13、體，可發(fā)生血清學(xué)逆轉(zhuǎn)換，約70%這樣的移植會致受體發(fā)生HBV感染。提示HBV在乙肝痊愈的病人肝臟內(nèi)可仍然隱藏有HBV DNA。骨髓移植后發(fā)生骨髓移植后發(fā)生HBVHBV再激活達(dá)到再激活達(dá)到50%50%。還可能是最有意思的例子，在經(jīng)典的同種異體骨髓移植中，受體的骨髓被高劑量的化療藥物催毀，所以骨髓移植表現(xiàn)出最極端的免疫抑制。出現(xiàn)以下兩種情況：抗HBc陽性但HBsAg陰性的受體在骨髓移植后13年，進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)HBV DNA和HBsAg的比例很高（達(dá)到50%）；血清中HBsAg陽性的病例檢測HBsAg陰轉(zhuǎn)a21HBV再激活的機(jī)制機(jī)體的免疫功能被抑制，HBV在體內(nèi)大量復(fù)制HBV DNA中含有糖皮質(zhì)激素

14、的應(yīng)答成分,皮質(zhì)激素會作用于HBV DNA,激活HBV基因表達(dá)，使HBV再度活躍。抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體及針對腫瘤壞死因子單克隆抗體，不論單用或聯(lián)合細(xì)胞毒藥物均可引起HBV再激活?；瘜W(xué)治療藥物本身對肝臟有一定的損害，可能成為啟動因素，打破了肝細(xì)胞內(nèi)HBV免疫耐受狀態(tài)。如體外實驗結(jié)果表明蒽環(huán)類抗生素能以劑量相關(guān)方式刺激HepG2來源的2.2.15細(xì)胞分泌HBV DNA。單純免疫抑制劑可以誘導(dǎo)HBV復(fù)制增加和疾病激活，但比腫瘤化療中的發(fā)生率要低一些，化療抑制免疫系統(tǒng)使病毒復(fù)制，還有腫瘤本身的免役受損因素。a22化療中HBV再激活的自然史化療后時間（周）04812 16 20 24 28 32 365

15、2100化療甾體類固醇HBV DNA粒細(xì)胞減少恢復(fù)停用類固醇恢復(fù)急性肝衰竭壞死慢性肝炎肝硬化急性肝炎ALT免疫抑制免疫反跳血清血清HBV DNA峰值的出現(xiàn)與肝炎發(fā)生的時間間隔是可變的峰值的出現(xiàn)與肝炎發(fā)生的時間間隔是可變的a23進(jìn)行HBV再激活干預(yù)的作用 無預(yù)防治療 預(yù)防性治療 HBV再活動 41-100% 0-40% 肝衰竭 24-100% 0-28% 肝病相關(guān)死亡 0-50% 0% 停止化療 11-20% 2-6% 總死亡率 6-100% 0-35%a24 早期療法：當(dāng)DNA /ALT- 開始治療 無法預(yù)防所有肝衰/壞死 只適用于“最低風(fēng)險” ： * 無類固醇，細(xì)胞毒， 抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體

16、 * 基線 HBV DNA，ALT 正常 延遲干預(yù)：轉(zhuǎn)氨酶升高后治療 不能降低肝炎發(fā)生率和化療中斷率 預(yù)防用藥：化療開始前一周控制HBV激活的三種治療方法a25HCV再激活盡管因HCV再激活所致嚴(yán)重肝炎已見個案報道，化療及免疫抑制與HCV再激活的關(guān)系不如HBV再激活那樣清楚。研究報道抗HCV陽性的血液惡性病治療與輕度肝功能異常相關(guān)者為18%。另一報道，32/33例患者以HCVRNA陽性和ALT升高為表現(xiàn)，然而，僅一例患者以原有肝炎嚴(yán)重再激活為特征，由此，盡管化療可能與肝功能異常相關(guān)，HCV再激活似乎不是主要問題。HCV感染在接受高劑量化療和造血干細(xì)胞移植患者中似乎增加發(fā)生靜脈閉塞癥（VOD)的

17、危險性。在器官移植后的背景下，免疫抑制治療可能在加速肝病進(jìn)展方面發(fā)揮作用。關(guān)于HCV感染對腎移植患者影響的一項回顧性研究中，HCV抗體攜帶者與非感染者比較，生存率降低（20年生存率，63.9% v.s.87.9%）。國外，丙肝相關(guān)肝衰竭是肝移植的最主要的適應(yīng)癥，約10%的HCV感染受體由于丙肝相關(guān)性移植物功能喪失而死亡或失去移植物。加速丙肝進(jìn)展的危險因素與免疫抑制有關(guān)包括急性細(xì)胞排斥（ACR)發(fā)作治療、甲強(qiáng)龍脈沖治療、OKT3應(yīng)用。與非HCV感染受體的治療相比較，HCV感染移植受體與患者存活下降相關(guān)。有研究報道在免疫抑制的肝移植受體，干擾素及利巴韋林可作為丙肝再感染的預(yù)防及治療措施以降低移植物

18、功能喪失和病人死亡率。肝移植后丙肝復(fù)發(fā)是一種進(jìn)展性疾病，20%未行抗病毒治療的患者在5年內(nèi)發(fā)生肝硬化，故移植患者，再發(fā)HCV感染的治療是生存最重要的決定因素。a26HBVHBV陽性患者的化療陽性患者的化療擬行免疫化療檢測HBsAg,HBcAb全部陰性應(yīng)用免疫化療同時檢測HBV任一項陽性每月定量檢測乙肝病毒載量HBV DNA拷貝水平升高咨詢肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時抗腫瘤化療HBV DNA測不出抗腫瘤治療結(jié)束后抗腫瘤治療同時，每月檢測HBV DNA1.基線HBV DNA104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制定抗病毒藥物使用終止時間CD20抗體或/和皮質(zhì)激素治療易于激活HBV，導(dǎo)致患者死亡a27HCVH

19、CV陽性患者陽性患者目標(biāo)人群篩選的陽性率不高，一旦有感染，預(yù)后等同于乙肝，應(yīng)及時抗病毒治療a28腫瘤藥物性肝損傷的防治腫瘤藥物性肝損傷的防治a29抗腫瘤治療前的預(yù)防抗腫瘤治療前的預(yù)防o 了解病史、用藥史、肝功能評估、肝炎相關(guān)檢測、肝基礎(chǔ)病變的評估和治療建議肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)且無肝基礎(chǔ)疾病才可考慮化療血清膽紅素 1.5 正常值上限（N）AKP、AST 和ALT 2.5N（無肝轉(zhuǎn)移), 但若有肝轉(zhuǎn)移，AKP、AST 和/或 ALT 5N 除外敏感腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移所致的肝功能損傷a30抗腫瘤治療期間的預(yù)防抗腫瘤治療期間的預(yù)防化療期間密切監(jiān)測肝功能變化不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥

20、合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時抗病毒治療有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物 有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，使用高劑量有肝損報告的藥物化療后隨訪監(jiān)測a31全程管理的患者受益全程管理的患者受益 研究表明：保肝藥和化療藥物同時使用更多健康和經(jīng)濟(jì)獲益秦叔逵：秦叔逵：評價異甘草酸鎂注射液預(yù)防評價異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗抗腫瘤化療相關(guān)性腫瘤化療相關(guān)性急性急性肝損傷的作用肝損傷的作用2040例例受試者受試者A組組 試驗組試驗組B組組 對照組對照組對照組：僅給予抗腫瘤常規(guī)化療對照組：僅給予抗腫瘤常規(guī)化療試驗組：異甘草酸鎂注射液試驗組：異甘草酸鎂注射液+抗腫瘤常規(guī)化療抗腫瘤常規(guī)化療研究設(shè)計：研究設(shè)計：前瞻性、隨機(jī)

21、對照、多中心的臨床研究a32預(yù)防用藥使肝功能異常率降低了預(yù)防用藥使肝功能異常率降低了14%P=0.0052秦叔逵, 等. 異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的隨機(jī)對照、多中心臨床協(xié)作研究.37家中心, 申辦單位: CSCO. 2013-2015(IN PROGRESS).a33預(yù)防顯著改善預(yù)防顯著改善ALT和和AST（試驗組）（對照組）P0.0001P=0.020P=0.0014P0.0001第1周第2周第1周第2周秦叔逵, 等. 異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的隨機(jī)對照、多中心臨床協(xié)作研究.37家中心, 申辦單位: CSCO. 2013-2015(IN PROGR

22、ESS).a34預(yù)防可獲得更好臨床獲益和經(jīng)濟(jì)預(yù)防可獲得更好臨床獲益和經(jīng)濟(jì)獲益獲益 A組（組（248例）例）B組（組（139例）例）解救用藥（解救用藥（n=是）是）16合并用藥（合并用藥（n=是）是）3524住院總天數(shù)（住院總天數(shù)（n=天）天）13.218.3住院總費用（住院總費用（n=元）元）23606.930391.4化療方案更改（化療方案更改（n=是）是）65不良事件（不良事件（n=是）是）1816秦叔逵, 等. 異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的隨機(jī)對照、多中心臨床協(xié)作研究.37家中心, 申辦單位: CSCO. 2013-2015(IN PROGRESS).a35DILID

23、ILI的治療原則的治療原則及時停藥可疑的藥物正確使用抗炎、護(hù)肝、解毒的藥物同時治療肝基礎(chǔ)疾病和感染性疾病積極改變飲食結(jié)構(gòu)護(hù)肝療效不佳或肝衰時，請肝科醫(yī)師會診，a36如何平衡治療的獲益和肝毒性風(fēng)險？如何平衡治療的獲益和肝毒性風(fēng)險？化療藥物導(dǎo)化療藥物導(dǎo)致的肝毒性致的肝毒性臨床療效臨床療效加大劑量加大劑量減少劑量減少劑量Kathryn M Field, Michael Michael. Lancet Oncol 2008; 9 118190a37化療前肝功能異常風(fēng)險評估 病史病史 生活習(xí)慣（吸煙、酒精）生活習(xí)慣（吸煙、酒精） 用藥史用藥史 體格檢查體格檢查 基礎(chǔ)肝功能評估基礎(chǔ)肝功能評估 影像學(xué)評估影

24、像學(xué)評估化療后48h內(nèi)及時監(jiān)測肝功能Kathryn M Field, Chris Dow, Michael Michael. Lancet Oncol 2008; 9: 1092101a38 對肝細(xì)胞具有多重保護(hù)機(jī)制的保肝藥物可用來預(yù)防藥物性肝損傷。 選用保肝藥物治療藥物性肝損傷。血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識（專家共識（2012）血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識. 中華血液學(xué)雜志, 2012; 33(3): 252-256腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識（2014版） 正確使用抗炎、護(hù)肝、解毒等藥物治療藥物性肝損傷。

25、建議對于合并基礎(chǔ)肝病、既往抗病毒治療后曾出現(xiàn)肝損傷、使用抗病毒藥物肝毒性明顯或用藥劑量較大的患者，抗腫瘤治療的同時除了密切監(jiān)視肝臟血清學(xué)指標(biāo)以外，可酌情合用抗炎、解毒、護(hù)肝藥物，以期達(dá)到預(yù)防性護(hù)肝確保治療順利完成的目的。腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識（腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識（2014）a39如何選擇抗炎保肝藥如何選擇抗炎保肝藥物？物？a40肝損傷治療肝損傷治療肝臟炎癥及其防治專家共識中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104a41護(hù)肝治療適應(yīng)癥 抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，無論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實施抗炎保肝治療 外科手術(shù)治療前后的輔助治療；肝功能異

26、常的人群；病毒肝炎中抗病毒治療的輔助治療 護(hù)肝治療的原則盡量精簡，適當(dāng)應(yīng)用不同機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用用藥療程應(yīng)根據(jù)不同病因及病情而定注意逐漸減量、維持治療以減少或避免病情反復(fù) a42護(hù)肝治療優(yōu)點： 延緩肝硬化和肝癌的發(fā)生 改善癥狀，提高生活質(zhì)量 療程有限，較為經(jīng)濟(jì) 提高手術(shù)安全性，提高肝臟儲備功能不足之處： 失去判斷病情的尺度 延誤或者降低抗病毒療效 不能預(yù)防和控制下一次復(fù)發(fā) 容易反跳a43保肝藥物分類維生素及輔酶類維生素及輔酶類必需磷脂類必需磷脂類解毒保肝藥物解毒保肝藥物抗炎保肝藥物抗炎保肝藥物利膽保肝藥物利膽保肝藥物降酶藥物降酶藥物a44護(hù)肝治療用藥護(hù)肝治療用藥還原型谷胱苷肽硫普羅寧膜保護(hù)劑退

27、黃藥腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑降酶藥聯(lián)苯雙酯及其衍生物五味子、垂盆草制劑解毒劑抗炎保肝藥抗炎保肝藥甘草酸制劑甘草酸制劑多烯磷脂酰膽堿a45選擇臨床療效經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的藥選擇臨床療效經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的藥物物血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識強(qiáng)調(diào)，盡管種類繁多，但并非所有保肝藥物的臨床療效都非強(qiáng)調(diào)，盡管種類繁多，但并非所有保肝藥物的臨床療效都非常肯定：?？隙ǎ阂虼耸褂猛庠葱怨入赘孰闹委煾尾〉寞熜灾档蒙倘丁Ｋ虼耸褂猛庠葱怨入赘孰闹委煾尾〉寞熜灾档蒙倘?。所以最好選擇臨床療效經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的藥物。以最好選擇臨床療效經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的藥物

28、。血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識. 中華血液學(xué)雜志, 2012; 33(3): 252-256a46治療抗腫瘤藥物引起的急性肝損傷治療抗腫瘤藥物引起的急性肝損傷多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥物平行的III期臨床試驗。將55例合格受試者按2:1的比例隨機(jī)分入異甘草酸鎂組(35例，200mg/d，連續(xù)2周)和硫普羅寧組(20例，200mg/d，連續(xù)2周)。觀察兩組的肝功能恢復(fù)情況和不良反應(yīng)。湯麗娜, 等. TUMOR, 2012;32:738-744 異甘草酸鎂組：異甘草酸鎂注射液異甘草酸鎂組：異甘草酸鎂注射液200 mg/d靜脈滴注，靜脈滴注，1次次/d，連續(xù)治療，連續(xù)治療2周；周

29、； 硫普羅寧組：硫普羅寧注射液硫普羅寧組：硫普羅寧注射液200 mg/d靜脈滴注，靜脈滴注，1次次/d，連續(xù)治療，連續(xù)治療2周。周。異甘草酸鎂與硫普羅寧治療化療引起的急性肝損傷的反應(yīng)率比較異甘草酸鎂與硫普羅寧治療化療引起的急性肝損傷的反應(yīng)率比較治療反應(yīng)顯著 有效 無反應(yīng)總反應(yīng)率，%治療治療1 1周周硫普羅寧(n=20)異甘草酸鎂(n=35)治療治療2 2周周a硫普羅寧(n=20)異甘草酸鎂(n=35)* P 0.05 vs 硫普羅寧；a P 0.05 硫普羅寧 vs 異甘草酸鎂a47抗炎保肝藥物抗炎保肝藥物： 腎上腺皮質(zhì)激素樣作用；腎上腺皮質(zhì)激素樣作用； 誘生誘生IFN-IFN-及及IL-2I

30、L-2，提高，提高NKNK細(xì)胞活性細(xì)胞活性, ,有抗病毒作用；有抗病毒作用； 激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，增強(qiáng)單核激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞的功能；巨噬細(xì)胞的功能； 抑制細(xì)胞膜磷酸酶抑制細(xì)胞膜磷酸酶A2A2和前列腺素和前列腺素E2E2的形成和肉芽腫性的形成和肉芽腫性反應(yīng)，有抗炎作用；反應(yīng)，有抗炎作用； 抑制自由基和過氧化脂的產(chǎn)生和形成，對肝細(xì)胞有保抑制自由基和過氧化脂的產(chǎn)生和形成，對肝細(xì)胞有保護(hù)作用，降低脯氨羥化酶的活性，阻止膠原形成和減護(hù)作用，降低脯氨羥化酶的活性，阻止膠原形成和減少膠原纖維沉積，有抗纖維化作用；少膠原纖維沉積，有抗纖維化作用； 調(diào)節(jié)鈣離子通道，保護(hù)溶酶體膜及線粒體，減輕細(xì)胞調(diào)

31、節(jié)鈣離子通道，保護(hù)溶酶體膜及線粒體，減輕細(xì)胞的損傷壞死；的損傷壞死； a48異甘草酸鎂與部分抗癌藥物的協(xié)同異甘草酸鎂與部分抗癌藥物的協(xié)同作用作用異甘草酸鎂與異甘草酸鎂與10種化療藥不同給藥次序種化療藥不同給藥次序?qū)Ω伟┘?xì)胞系對肝癌細(xì)胞系HepG-2的作用的作用采用MTT法，在體外培養(yǎng)的HepG-2細(xì)胞培養(yǎng)液中，分別檢測10種化療藥物與異甘草酸鎂聯(lián)用/序貫使用時，對不同細(xì)胞系的抑率。朱林忠, 等.中華肝膽外科雜志, 2012; 18(12): 944-947a49異甘草酸鎂對白血病細(xì)胞增殖的抑制異甘草酸鎂對白血病細(xì)胞增殖的抑制作用作用對人急性淋巴細(xì)胞白血病對人急性淋巴細(xì)胞白血病Molt4細(xì)胞系增殖的抑制作用細(xì)胞系增殖的抑制作用(72h)將天晴甘美(粉末)以1640培養(yǎng)液倍比稀釋成10g/L、lg/L、10-1g/L、10-2g/L、10-3g/L、10-4