FDA生殖與發(fā)育毒性—研究結(jié)果綜合評(píng)價(jià)相關(guān)性指導(dǎo)原則

1、fda生殖與發(fā)育毒性一研究結(jié)果綜合評(píng)價(jià)相關(guān)性指導(dǎo)原則作者黃芳華趙明宏王慶利部門(mén)藥理毒理學(xué)部美國(guó)fda的cder于2011年9月頒布了生殖與發(fā)育毒性研究結(jié)果綜合評(píng)價(jià)相關(guān)性指導(dǎo)原則（guidance for industry reproductive and developmental toxicities integniting study results to assess concerns）o該指導(dǎo)原則全面地闡述了綜合分析及評(píng)估所需資料、牛殖與發(fā)冇毒性評(píng)估的類(lèi)型、綜合分 析少評(píng)價(jià)程序，其中巫點(diǎn)闡述了綜合分析為評(píng)價(jià)的決策過(guò)程。該指導(dǎo)原則對(duì)于指導(dǎo)研究者進(jìn)行藥物非 臨床生殖毒性綜合評(píng)價(jià)具有重要意義

2、，現(xiàn)翻譯此文以供研究者參考。i. h'j 呂本指導(dǎo)原則描述了當(dāng)非臨床研究結(jié)果確定有毒性但無(wú)法獲得充分的人類(lèi)資料時(shí)，與藥物或牛物 制品暴露相關(guān)的可能的人體生殖或發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法。本指導(dǎo)原則用于nda和生物制品許可申請(qǐng)（bla）o此處的建議也可有助于保證cder審評(píng)人員之間對(duì)生殖與發(fā)育毒性資料審評(píng)的一致性。木指導(dǎo)原則（1）未對(duì)說(shuō)明書(shū)或毒性信息在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中所放位置給予詳細(xì)建議（關(guān)于說(shuō)明書(shū)的 信息參見(jiàn)21 cfr 201.57）；或（2）未討論臨床資料或?qū)Ψ桥R床和臨床資料進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。fda指導(dǎo)原則文件（包括本指導(dǎo)原則）不屬于法律強(qiáng)制性要求，而只是闡述了本機(jī)構(gòu)對(duì)某主題 的目前看法，只能認(rèn)為是

3、一種建議，除非已經(jīng)在特殊藥政法規(guī)或法令要求屮進(jìn)行了指明。本機(jī)構(gòu)指導(dǎo) 原則中所使用的詞匯“應(yīng)該（should）”的意思是建議或推薦，而不足要求。ii. 背景此處所介紹的對(duì)非臨床生殖與發(fā)育毒性資料進(jìn)行評(píng)估的方法包括對(duì)各種不同類(lèi)型的非臨床信 息的綜合評(píng)價(jià)和仔細(xì)考慮：生殖毒性；一般毒性；毒代和藥代信息，包括吸收、分布、代謝和排泄資 料。當(dāng)出現(xiàn)希性結(jié)果口重點(diǎn)評(píng)估藥物引起不良的人類(lèi)發(fā)冇或牛殖結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)的可能性時(shí)，采用木方法。 本方法包括當(dāng)未進(jìn)行研究時(shí)或當(dāng)未在相關(guān)的模型系統(tǒng)或合適的劑量范圍下進(jìn)行研究時(shí)的計(jì)算法。此處所描述的基本原則（即對(duì)可獲得資料的綜合分析）將代表性地與藥物和牛物制品相關(guān)，雖 然有些方面可能不

4、適用于生物制品，it!于可能無(wú)法獲得本指導(dǎo)原則屮所考慮的所冇因素的資料（如， 種屬間一致性、劑量反應(yīng)關(guān)系、代謝、相對(duì)暴露倍數(shù)（動(dòng)物：人）25）0對(duì)丁某些腫瘤藥物（如細(xì)胞 毒類(lèi)），本指導(dǎo)原則的某些方面可能并不適用，因?yàn)榛颊呖赡芙o予最大耐受量（mtd）o注釋?zhuān)河糜谠u(píng)價(jià)一個(gè)藥物升高人類(lèi)發(fā)育或生殖不良結(jié)杲風(fēng)險(xiǎn)的潛在性時(shí)可獲得的臨床信息，應(yīng) 進(jìn)行單獨(dú)評(píng)價(jià)，而且，在最終確定時(shí)，可代替任何非臨床試驗(yàn)結(jié)果。a. 綜合分析和評(píng)價(jià)所需要的資料當(dāng)確定對(duì)于綜合分析和評(píng)價(jià)需要何種非臨床研究資料時(shí)，對(duì)完整的一套預(yù)期的常規(guī)毒性、生殖 和發(fā)冇希性、藥代動(dòng)力學(xué)研究資料進(jìn)行首先評(píng)價(jià)是很重要的2。評(píng)價(jià)應(yīng)包括，對(duì)藥物在相關(guān)動(dòng)物種屬

5、上引起陽(yáng)性結(jié)果的能力進(jìn)行評(píng)佔(zhàn)（如，所用的劑量是否足夠高，足以產(chǎn)生某種類(lèi)型的毒性）。評(píng)價(jià)還 應(yīng)比較人和動(dòng)物的藥效結(jié)果、人和動(dòng)物的代謝和處置、人和動(dòng)物的藥理學(xué)和寄性結(jié)果，以及與預(yù)期用 于人的域高劑量相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)中的藥物暴露。可獲得的毒理學(xué)資料的類(lèi)型和范圍可能是不同的，這 取決于該產(chǎn)品的生物學(xué)作用、研究該化合物可用的試驗(yàn)系統(tǒng)和其他因素。在某些悄況下，資料將不包 括所有想要的常規(guī)璉性、牛殖/發(fā)育毒性和藥代動(dòng)力學(xué)資料。但是，應(yīng)盡可能根據(jù)本指導(dǎo)原則中所述的 科學(xué)原理和考慮，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估（見(jiàn)iii部分）。b. 生殖發(fā)育毒性評(píng)估的類(lèi)型當(dāng)一個(gè)或多個(gè)特異性的終點(diǎn)指標(biāo)出現(xiàn)改變時(shí)，顯示有生殖或發(fā)育毒性。根據(jù)木文的

6、hl的，分為 兩大類(lèi)毒性生殖毒性和發(fā)育毒性，而且，在該兩大類(lèi)中，總共分為八種結(jié)果（參見(jiàn)詞匯）。生殖毒性種類(lèi)包括雄性生育力-雌性生育力分娩哺乳發(fā)育毒性種類(lèi)包括死亡形態(tài)異常（結(jié)構(gòu)畸形）生長(zhǎng)發(fā)育改變功能性損傷對(duì)于某一特定藥物，應(yīng)對(duì)反映全部范圍的潛在的生殖與發(fā)育作用的指標(biāo)進(jìn)行常規(guī)評(píng)價(jià)（對(duì)于標(biāo) 準(zhǔn)指標(biāo)，參見(jiàn)ich s5（r2）o牛殖或發(fā)育毒性的陽(yáng)性信號(hào)，無(wú)論是在有效的牛殖/發(fā)冇或是其他相關(guān)的 非臨床研究出現(xiàn)的，均應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)以評(píng)估人類(lèi)生殖或發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)提高的可能性。1 生殖毒性牛殖壽性是指可影響成熟雌雄兩性別的牛育能力的結(jié)構(gòu)和功能性的改變。牛殖毒性包括對(duì)雄性 牛育力和雌性生育力、分娩和哺乳的影響。雄性生育力雄

7、性生育力毒性包括生殖器官損害、生殖細(xì)胞成熟和釋放的內(nèi)分泌規(guī)律改變、精子數(shù)量減少、 精子活力或形態(tài)學(xué)改變、交配行為異常、交配能力改變、內(nèi)分泌功能改變，或生育力全而降低。雌性生育力雌性生育力毒性包括生殖器官損害、生殖細(xì)胞成熟和釋放的內(nèi)分泌規(guī)律改變、交配行為異常、 交配能力改變，或牛冇力全面降低。雌性動(dòng)物牛冇力的降低可通過(guò)牛冇指數(shù)、胚胎著床點(diǎn)數(shù)目、交配 時(shí)間或生育時(shí)間來(lái)代表性地檢測(cè)出。分娩反映動(dòng)物分娩毒性包括分娩異?；蛞螂y（難產(chǎn)）和分娩起始或持續(xù)時(shí)間的改變。分娩持續(xù)時(shí)間 的改變通常以平均每胎幫耗時(shí)或分娩總時(shí)間來(lái)報(bào)告。哺乳藥物可能改變哺乳母體的哺乳過(guò)程（如乳汁質(zhì)量或數(shù)量），或者可改變母鼠的哺乳行為。2

8、. 發(fā)育毒性發(fā)育毒性是指由于受精之前、出生前過(guò)程中或出生后直至性成熟的暴露對(duì)發(fā)育中的機(jī)體產(chǎn)生的 不良作用。發(fā)育毒性的四個(gè)主要表現(xiàn)為：死亡形態(tài)形成異常（結(jié)構(gòu)畸形）-生長(zhǎng)發(fā)育異常功能性損傷死廣發(fā)育毒性所致死亡可發(fā)牛于從早期受糟至離乳后的任何時(shí)間內(nèi)（如，胚胎胎仔死亡是由于發(fā) 育毒性所致死亡的一個(gè)子集）。因此，一個(gè)陽(yáng)性的信號(hào)可出現(xiàn)于：著床前或著床中的丟失早期或晚期吸收流產(chǎn)死產(chǎn)-新牛仔死亡-離乳期前后的丟失形態(tài)形成異常（結(jié)構(gòu)畸形）形態(tài)形成異常作用通常表現(xiàn)為子代骨骼或軟組織的畸形或改變，通常是指結(jié)構(gòu)上的畸形。生長(zhǎng)發(fā)育異常生長(zhǎng)發(fā)育異常通常被看作生長(zhǎng)發(fā)育的遲滯，雖然發(fā)育過(guò)快或早熟可能也被認(rèn)為是生長(zhǎng)發(fā)育異 常。

9、評(píng)價(jià)生長(zhǎng)速率的最常用指標(biāo)為體璽。也可測(cè)量頂臀長(zhǎng)和肛門(mén)牛殖器間距離。有時(shí)不太明確一個(gè)結(jié) 果是否是直接的結(jié)構(gòu)性改變，或是生長(zhǎng)抑制。例如，骨化減少可能是兩種原因所致。作出辨別必須基 于對(duì)所有相關(guān)資料的評(píng)價(jià)。功能性損傷功能性損傷可包括任何止常牛理或?；δ艿某掷m(xù)性改變，但是，通常僅代表性地測(cè)定發(fā)冇性神經(jīng)行為結(jié)果和生殖功能。常規(guī)的評(píng)價(jià)包括:-自主活動(dòng)學(xué)習(xí)記憶反射能力的變化性成熟時(shí)間-交配行為生育力iii. 綜合分析與評(píng)估程序說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)的建議應(yīng)根據(jù)綜合分析與評(píng)估的結(jié)杲。應(yīng)提供得岀風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論的特殊性考慮。這些信 息可能有助于其后的fda審評(píng)人員與屮請(qǐng)人z間進(jìn)行討論。全部資料綜合分析過(guò)程可分為以下a至c部分所討

10、論的三個(gè)組成部分，并在本文末尾部分以 圖a至c進(jìn)行示意。簡(jiǎn)而言之，圖a應(yīng)用于所用資料，圖b僅應(yīng)用于資料未顯示有生殖或發(fā)育毒性 的證據(jù)時(shí)，圖c應(yīng)用于資料顯示有生殖或發(fā)育毒性的陽(yáng)性指征時(shí)。a.總決策樹(shù)（圖a）圖a列出的決策過(guò)程應(yīng)該用于ii.b部分所討論的牛殖或發(fā)育毒性的任何終點(diǎn)指標(biāo)。對(duì)于某一指 定藥物，可能已進(jìn)行了評(píng)價(jià)潛在作用的研究，這些研究屮未采用、或采用了一些、或采用了全部的牛 殖和發(fā)育毒性終點(diǎn)指標(biāo)。在研究可獲得任何不同的終點(diǎn)指標(biāo)情況f，結(jié)果可能是一個(gè)或多個(gè)陽(yáng)性信號(hào), 或者無(wú)陽(yáng)性信號(hào)。實(shí)際上，一個(gè)研究可檢測(cè)多個(gè)毒性終點(diǎn)指標(biāo)，并且一個(gè)研究可被認(rèn)為足以評(píng)價(jià)所有、 某些或無(wú)的測(cè)定毒性終點(diǎn)，這一點(diǎn)己得

11、到公認(rèn)。圖a描述了評(píng)價(jià)可能遇到的不同情況所做的有序性決 策，以及當(dāng)有可評(píng)價(jià)性的陽(yáng)性或陰性結(jié)果的研究時(shí)接下來(lái)的步驟。1. 試驗(yàn)可獲得性在圖a中，對(duì)于每一類(lèi)別或種類(lèi)的毒性的第一個(gè)問(wèn)題是：“是否進(jìn)行了評(píng)價(jià)人體中該種類(lèi)型毒 性風(fēng)險(xiǎn)的研究？以及対丁全面評(píng)價(jià)是否可獲得詳細(xì)的研究結(jié)果？ ”若未進(jìn)行過(guò)研究，或?qū)Χ∪嬖u(píng)價(jià) 缺乏詳細(xì)的研究結(jié)果，nda或bla評(píng)價(jià)或申請(qǐng)人應(yīng)解釋為何不進(jìn)行評(píng)價(jià)該類(lèi)型毒性風(fēng)險(xiǎn)的研究，或 者其他無(wú)法獲得的原因。在此種情況下，對(duì)于人類(lèi)的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是未知或無(wú)法評(píng)價(jià)。撰寫(xiě)實(shí)例：藥物x對(duì)人類(lèi)生殖或發(fā)育毒性的風(fēng)險(xiǎn)未知。對(duì)評(píng)價(jià)導(dǎo)致人類(lèi)生殖或發(fā)育毒性的 潛在性缺乏資料或資料不充分。若對(duì)于全浙評(píng)價(jià)進(jìn)行

12、了研究并可獲得時(shí)，評(píng)價(jià)程序應(yīng)進(jìn)入到問(wèn)題2。2. 試驗(yàn)相關(guān)性對(duì)于每一類(lèi)別或種類(lèi)的毒性，接下來(lái)的問(wèn)題是：“研究是否提供了評(píng)價(jià)該類(lèi)毒性對(duì)于人類(lèi)使用 的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的信息？ ”如果研究無(wú)相關(guān)性或者存在其他不合理之處（即，不合理的試驗(yàn)方案、不相 關(guān)的給藥途徑），nda或bla評(píng)價(jià)或川請(qǐng)人應(yīng)解釋為什么，并應(yīng)討論研究相關(guān)性方面的所有支持信 息。例如，研究可能有潛在相關(guān)性，但研究設(shè)計(jì)或?qū)嵤?duì)能導(dǎo)致有用信息的不充足。若研究無(wú)相關(guān)性, 対于人類(lèi)的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是未知或無(wú)法評(píng)價(jià)。撰寫(xiě)實(shí)例：對(duì)于評(píng)價(jià)藥物x對(duì)人類(lèi)生殖或發(fā)育毒性風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)物資料不充足。若所進(jìn)行的研究與評(píng)價(jià)人類(lèi)該種特定類(lèi)型毒性風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性，風(fēng)險(xiǎn)綜合分析程序應(yīng)進(jìn)入到問(wèn)

13、題 3o注意，圖b和圖c （見(jiàn)文章末尾）的程序僅用于研究被認(rèn)為足以評(píng)價(jià)特殊風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。它們不應(yīng)用于 評(píng)價(jià)來(lái)源于非充分的研究中的結(jié)果邙h性或陰性）。3信號(hào)的存在與缺乏如果可獲得相關(guān)性的研究，且研究實(shí)施（包括劑量、暴露和給藥途徑）對(duì)于評(píng)價(jià)人類(lèi)毒性風(fēng)險(xiǎn) 是合適的，接下來(lái)的問(wèn)題應(yīng)是'是否有陽(yáng)性信號(hào)（提示毒性）？ ”如果未見(jiàn)信號(hào)，評(píng)價(jià)程序應(yīng)通過(guò)b 部分（圖b）進(jìn)行。陽(yáng)性信號(hào)是與同期或歷史對(duì)照相比，給藥動(dòng)物上出現(xiàn)的生物學(xué)意義上的差異。如 果可見(jiàn)陽(yáng)性信號(hào)，評(píng)價(jià)程序應(yīng)通過(guò)c部分（圖c）進(jìn)行。如果可獲得若t個(gè)為評(píng)價(jià)某一特定類(lèi)型的生殖或發(fā)育毒性相關(guān)的試驗(yàn)（如，多個(gè)研究預(yù)期可用 于評(píng)價(jià)胚胎發(fā)育的影響-ich階段

14、c）,圖b的程序應(yīng)僅用于當(dāng)生殖或發(fā)育毒性某一特定方面相關(guān)的所 有研究結(jié)果，對(duì)于該類(lèi)毒性均為陰性結(jié)果時(shí)。如果任一研究（常規(guī)潯性、牛殖希性或發(fā)冇毒性研究）有一個(gè)牛殖或發(fā)冇毒性方面的陽(yáng)性信號(hào), 應(yīng)采用程序c （圖c）。b.無(wú)信號(hào)（圖b）當(dāng)未出現(xiàn)生殖或發(fā)育毒性終點(diǎn)指標(biāo)的陽(yáng)性信號(hào)時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)是階梯式謹(jǐn)慎的程序，直至nda 或bla評(píng)價(jià)或申請(qǐng)人提交關(guān)于對(duì)應(yīng)用于人類(lèi)無(wú)結(jié)果的討論。圖b以圖解形式闡述了該程序。當(dāng)未出現(xiàn)信號(hào)時(shí)評(píng)價(jià)每類(lèi)牛殖或發(fā)冇毒性的過(guò)程中，應(yīng)考慮接下來(lái)的四套問(wèn)題。1. 模型/試驗(yàn)種屬的預(yù)測(cè)充分性所用的模型或試驗(yàn)種屬在何種程度上可能用丁預(yù)測(cè)人類(lèi)反應(yīng)？下血的問(wèn)題與確定一個(gè)模型的 預(yù)測(cè)充分性有關(guān)。對(duì)

15、這些問(wèn)題的肯定性答案，可使這些試驗(yàn)系統(tǒng)的結(jié)果對(duì)于人類(lèi)的相關(guān)性更為可靠。模型或試驗(yàn)種屬（或系統(tǒng)）可證明藥物的擬定藥效學(xué)結(jié)果嗎？模型或試驗(yàn)種屬（或系統(tǒng)）可證明與人類(lèi)毒性特征一致的總體毒性特征嗎？模型或試驗(yàn)種屬（或系統(tǒng)）可證明有在質(zhì)上與人類(lèi)相似的藥代動(dòng)力學(xué)（包括adme）特征嗎？若這些問(wèn)題的答案是否定的，可提示在這些試驗(yàn)種屬上的反應(yīng)與人類(lèi)之間無(wú)明顯相關(guān)性，而且, nda或bla評(píng)價(jià)或申請(qǐng)人應(yīng)解釋為什么所進(jìn)行的該藥物的動(dòng)物試驗(yàn)可能不足以充分評(píng)價(jià)某特定類(lèi)型 毒性對(duì)于人類(lèi)的風(fēng)險(xiǎn)（即，試驗(yàn)為何具有低的預(yù)測(cè)價(jià)值）。即使棊于以上考慮確定這些試驗(yàn)系統(tǒng)具有 有限的相關(guān)性，評(píng)價(jià)或申請(qǐng)人應(yīng)考慮其余的問(wèn)題（以下2-4條）

16、，并描述與非臨床資料相關(guān)的任何附 加的不確定性和試驗(yàn)與人之間的相關(guān)性。2. 試驗(yàn)劑量和暴露充分在評(píng)價(jià)試驗(yàn)系統(tǒng)中藥物給藥和暴露與人之間的相關(guān)性時(shí)，應(yīng)考慮以下要素：藥物在試驗(yàn)種屬或試驗(yàn)系統(tǒng)給予的劑量（濃度）是否充足（如，mtd或最大可給予量（mfd）； 參見(jiàn)ich-s5r2注釋7（3.1） ?（這點(diǎn)可能不適用于牛物制品。）在試驗(yàn)種屬或試驗(yàn)系統(tǒng)所達(dá)到的藥物暴露（基于auc、cmax或其他合適的系統(tǒng)暴露參數(shù)）與 采用最大推薦人用劑量在人身上的預(yù)期暴霜是否充分相關(guān)（通常是人類(lèi)暴購(gòu)的若干倍但至少少z相 當(dāng)）？ 一個(gè)相對(duì)更高的暴露可增加一個(gè)陰性結(jié)果的可信性。如果這兩個(gè)問(wèn)題的答案均為否定，nda或bla評(píng)價(jià)或

17、申請(qǐng)人應(yīng)聲明所進(jìn)行的動(dòng)物試驗(yàn)不足以 充分評(píng)價(jià)所報(bào)告的某一特定類(lèi)型毒性的風(fēng)險(xiǎn)為陰性，并應(yīng)詳細(xì)解釋為何它們是不充分的。即使試驗(yàn)劑 量和暴露被認(rèn)為是不充分的，評(píng)價(jià)應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行至其余部分（下述34）,且在評(píng)價(jià)中應(yīng)描述任何附加的 不確定性。3警惕類(lèi)別它是否是警惕類(lèi)別？警惕類(lèi)別應(yīng)根據(jù)具有相似藥效作用的很相關(guān)的化學(xué)實(shí)休或化合物、以往在 人類(lèi)中顯示出牛殖或發(fā)育不良作用來(lái)確定。如果根據(jù)母體或代謝物相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)或相關(guān)的藥效學(xué)作 用，認(rèn)為該藥物屬警惕類(lèi)別，在該藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和討論屮應(yīng)包含與報(bào)道陰性的寄性種類(lèi)相關(guān)的類(lèi)別特 異性信息。4.生殖與發(fā)育毒性相關(guān)類(lèi)別的信號(hào)評(píng)價(jià)某一特殊類(lèi)別生殖或發(fā)育毒性的無(wú)信號(hào)結(jié)果的意義的下一步

18、是，考慮有或無(wú)與生殖與發(fā)育 毒性相關(guān)的結(jié)果。一個(gè)毒性終點(diǎn)指標(biāo)的陽(yáng)性信號(hào)，可提示在人類(lèi)上對(duì)相同類(lèi)別上的其他毒性（在動(dòng)物 上未顯示陽(yáng)性結(jié)果）存在一些風(fēng)險(xiǎn)。這町能是由于試驗(yàn)局限性或在結(jié)果顯示方面的種屬間差杲所致。出現(xiàn)相關(guān)毒性的結(jié)果最適宜用于研究發(fā)育毒性。例如，如果胎仔死亡指標(biāo)為陰性，但是在一種（或多種）動(dòng)物種屬上出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育異?；蛐螒B(tài)形成異常的陽(yáng)性信號(hào)，推斷對(duì)于人類(lèi)不具有胎仔死亡 的風(fēng)險(xiǎn)可能是不合適的。相關(guān)毒性也可能與生殖毒性相關(guān)，當(dāng)確定有可影響牛殖能力的多個(gè)方面且與 人類(lèi)相關(guān)的激索機(jī)制時(shí)。若在動(dòng)物試驗(yàn)中相關(guān)的毒性終點(diǎn)指標(biāo)觀察到陽(yáng)性信號(hào)，評(píng)價(jià)中應(yīng)肖明，未觀 察到所評(píng)價(jià)的該類(lèi)毒性，但是觀察到相關(guān)毒性的

19、陽(yáng)性信號(hào)。如果在充分的試驗(yàn)中未見(jiàn)任何類(lèi)型的生殖 或發(fā)育毒性的陽(yáng)性信號(hào)，評(píng)價(jià)中應(yīng)聲明，根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，在人類(lèi)上預(yù)期無(wú)提高的生殖或發(fā)育毒性 的風(fēng)險(xiǎn)。c. 生殖或發(fā)育毒性終點(diǎn)為陽(yáng)性信號(hào)（結(jié)果）（圖c）l綜合分析概述根據(jù)可影響人類(lèi)不良反應(yīng)擔(dān)憂水平的各種兇索，應(yīng)分析任何類(lèi)型的牛殖或發(fā)冇蓿性的非臨床陽(yáng)性信號(hào)。由于多種因素町影響總體評(píng)價(jià)及作出結(jié)論，在綜合分析各種因素時(shí)應(yīng)采用科學(xué)的判斷。 這些因素（下面將詳細(xì)討論）包括如下：生殖或發(fā)育作用的種屬間一致性作用的多樣性母體/父體逐性-劑量-反應(yīng)關(guān)系罕見(jiàn)事件藥效學(xué)：藥理學(xué)和毒理學(xué)機(jī)制之間的相似之處受試種屬和人z間的相關(guān)性：代謝或常規(guī)毒性特征相關(guān)的暴露警惕類(lèi)別這些因

20、素和其他因素可提高或降低擔(dān)憂的水平。當(dāng)與某一特定陽(yáng)性信號(hào)相關(guān)時(shí)提高擔(dān)憂因素的 實(shí)例，包括：動(dòng)物上相對(duì)低的暴露，種屬間一致性的存在，缺乏母體毒性，以及在藥理學(xué)和生殖/發(fā)育 毒性機(jī)制之間的相似性。反之，擔(dān)憂可能會(huì)下降，包括：動(dòng)物上相對(duì)高的暴露，種屬間缺乏一致性， 過(guò)髙的母體毒性，以及動(dòng)物特異性機(jī)制。根據(jù)具體問(wèn)題具體分析原則，某些因素，諸如相對(duì)暴露，可 能比其他兇索具有更高的影響作用。一些兇索可能不適用于牛物制品或腫瘤適應(yīng)癥產(chǎn)品，因?yàn)閙能沒(méi) 有或不預(yù)期有相關(guān)資料（如來(lái)源于多種種屬的資料）（參見(jiàn)ich s6（rl）o評(píng)價(jià)或中請(qǐng)人應(yīng)對(duì)多種因索 進(jìn)行討論并描述如何得出最終結(jié)論的。圖c屮所示的綜合分析評(píng)估的

21、周定性假設(shè)為，該程序開(kāi)始于在一種或多個(gè)檢測(cè)種屬屮出現(xiàn)明顯 的陽(yáng)性信號(hào)（無(wú)論是一個(gè)生殖或發(fā)育毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)的，或在常規(guī)的毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)的對(duì)生殖組織/ 系統(tǒng)/行為的影響）。注：人類(lèi)資料應(yīng)與非臨床結(jié)果分開(kāi)進(jìn)行單獨(dú)考慮，h人類(lèi)資料對(duì)人類(lèi)的生殖或發(fā)育毒性風(fēng)險(xiǎn)總 體評(píng)估產(chǎn)生很重耍的影響，因?yàn)樽罱K的人類(lèi)資料將代替任何非臨床資料。2.因素牛殖或發(fā)育作用的種屬間一-致性在超過(guò)一種種屬上觀察到相同或相關(guān)類(lèi)型的毒性被描述為種屬間一致性。通常，在種屬間具有 一致性的結(jié)果比僅在單一種屬上出現(xiàn)的結(jié)杲更令人信服；因此，當(dāng)在非臨床試驗(yàn)中觀察到種屬間一致 的結(jié)果時(shí)，這提高了対人類(lèi)具有生殖或發(fā)育毒性的擔(dān)憂。在評(píng)價(jià)人類(lèi)具有不良的生

22、殖或發(fā)育結(jié)果的潛 在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，如果單一類(lèi)型的不良反應(yīng)具有種屬間一致性，得出對(duì)人給予藥物時(shí)很可能會(huì)觀察到相似不 良事件的結(jié)論是合理的。但是，利屬間一致性不僅限于種屬間所觀察到的同一特定作用。如果在多種 試驗(yàn)種屬上觀察到不同但相關(guān)的不良作用（如，在一種種屬上出現(xiàn)牛長(zhǎng)發(fā)冇界常i何在另一種屬上出現(xiàn) 進(jìn)行性死亡，或者在一種種屬上出現(xiàn)對(duì)分娩的影響而對(duì)第二種動(dòng)物出現(xiàn)哺乳的影響），它也假定在人 類(lèi)上絕對(duì)相關(guān)的終點(diǎn)指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)水平會(huì)升高。種屬間一致性最可能用于確定在器官形成試驗(yàn)中檢測(cè)發(fā)育終點(diǎn)，該試驗(yàn)尤其需要在多種種屬上 進(jìn)行評(píng)價(jià)。但是，內(nèi)分泌功能或性腺組織病理學(xué)的改變（可影響生育力）可能在嚙齒類(lèi)或非嚙齒類(lèi)動(dòng) 物的亞

23、長(zhǎng)期或長(zhǎng)期璉性試驗(yàn)中進(jìn)行間接檢測(cè)。對(duì)于分娩或哺乳的改變，通常不太可能評(píng)價(jià)種屬間一致 性，因?yàn)樵u(píng)價(jià)這些禪性類(lèi)別的圍產(chǎn)期試驗(yàn)僅在單一種屬上進(jìn)行。雖然當(dāng)一個(gè)信號(hào)僅在一種種屬上檢測(cè) 到時(shí)可能擔(dān)憂較低，確定出現(xiàn)陰性結(jié)果的種屬是否是適合的動(dòng)物模型，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、劑量和實(shí)施是 否合適是很重要的。作用的多樣性作用的多樣性是指在單一種屬或動(dòng)物模型上觀察到在兩種或兩種以上的兩種常規(guī)類(lèi)別毒性中 的一種（生殖或發(fā)育）或者一類(lèi)生殖或發(fā)育毒性中的陽(yáng)性信號(hào)。在一種動(dòng)物種屬上作用多樣性的證據(jù) 與對(duì)人類(lèi)生殖或發(fā)育毒性的擔(dān)憂升高有關(guān)，而一個(gè)單獨(dú)的結(jié)果通常擔(dān)憂較少。通過(guò)在一種以上的試驗(yàn) 裝置或在一種以上的生殖或發(fā)育毒性程序中來(lái)顯示

24、作用，觀察到多種類(lèi)型生殖或發(fā)育毒性的陽(yáng)性信號(hào) （如，畸形和胚胎胎仔死廣升高），或者觀察到同一類(lèi)型作用的多個(gè)信號(hào)（如活動(dòng)性和認(rèn)知功能的缺 陷），可代表種屬內(nèi)一致性或反映信號(hào)的強(qiáng)度。例如，發(fā)育死亡可以早期或晚期再吸收、流產(chǎn)或死產(chǎn) 來(lái)顯示。若在動(dòng)物發(fā)冇的不同階段觀察到陽(yáng)性信號(hào)，比僅在一個(gè)、非連續(xù)的發(fā)冇階段觀察到陽(yáng)性信號(hào), 更引起對(duì)人類(lèi)不良生殖結(jié)果的擔(dān)憂。若陽(yáng)性結(jié)果僅發(fā)生于少人類(lèi)相關(guān)性有限的階段，引起人類(lèi)不良結(jié) 果的擔(dān)憂較小。除了與該評(píng)價(jià)程序的相關(guān)性之外，為提供與人類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，確定觀察到陽(yáng)性結(jié)果的 易感階段的時(shí)機(jī)，也是很重要的。母體/父體毒性在權(quán)衡毒性信號(hào)、評(píng)價(jià)擔(dān)憂水平時(shí)，應(yīng)考慮不良牛殖或發(fā)育作用與

25、母體（和，對(duì)于牛育力試驗(yàn), 父體）毒性之間的關(guān)系。該評(píng)價(jià)與所有生殖和發(fā)育毒性的終點(diǎn)指標(biāo)有關(guān)。發(fā)生于非母體毒性劑量水平 的陽(yáng)性信號(hào)提高了對(duì)人類(lèi)生殖或發(fā)育毒性的擔(dān)憂。若僅在存在明顯母體毒性時(shí)可觀察到毒性信號(hào)，可 能會(huì)降低擔(dān)憂，如果該陽(yáng)性信號(hào)冇理|歸因與母體毒性冇關(guān)（即，父母體毒性和該信號(hào)之間的因果關(guān) 系可建立或牛物學(xué)上看起來(lái)是可能的，而且，該觀察到的父母體毒性預(yù)期在人體上不會(huì)出現(xiàn)）。當(dāng)在 兩種或兩種以上種屬中評(píng)價(jià)i個(gè)陽(yáng)性信號(hào)時(shí)，應(yīng)基于對(duì)所有充分研究種屬上的資料的完整分析，來(lái)評(píng) 價(jià)母體或父體毒性的涉及關(guān)系。若任何種屬被認(rèn)為不適合用于評(píng)價(jià)母體或父體毒性的涉及關(guān)系，應(yīng)采 用其余可獲得的資料來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。劑

26、量反應(yīng)關(guān)系當(dāng)陽(yáng)性信號(hào)具有以下特征時(shí)，對(duì)人類(lèi)生殖或發(fā)育毒性的擔(dān)憂升高：（1）隨著劑量的升高不良反 應(yīng)的嚴(yán)重程度升高，（2）隨著劑量的升高不良反應(yīng)的發(fā)牛率升高，或者（3）在所有劑量組屮不良反 應(yīng)的發(fā)生率均高。反之，當(dāng)缺乏劑量-反應(yīng)關(guān)系指征時(shí)，擔(dān)憂通常較低（或降低）。罕見(jiàn)事件發(fā)育毒性試驗(yàn)通常缺乏檢測(cè)罕見(jiàn)事件較小升高的統(tǒng)計(jì)效能。因此，在藥物暴露動(dòng)物中罕見(jiàn)事件頻率升 高，提高了對(duì)人類(lèi)生殖或發(fā)育毒性的擔(dān)憂。但是，缺乏罕見(jiàn)事件的頻率升高，并不能降低擔(dān)憂。藥效學(xué)：約理和毒理機(jī)制的相似性對(duì)于具有陽(yáng)性信號(hào)的藥物，應(yīng)評(píng)價(jià)闡述藥理學(xué)和牛殖或發(fā)冇毒性作用方式之間的相似性，是否 可理解為延伸作用。如杲陽(yáng)性信號(hào)是藥物擬定藥

27、理作用機(jī)制的擴(kuò)大或倍增，或者相關(guān)反應(yīng)（如已知能 抑制子宮平滑肌收縮藥物所致的分娩延遲，或妊娠晚期給予已知何降血壓作用的藥物所致的子代低血 壓），這會(huì)提高了對(duì)人類(lèi)生殖或發(fā)育毒性的擔(dān)憂。若陽(yáng)性信號(hào)歸結(jié)于動(dòng)物特異性的藥理學(xué)應(yīng)答，通常 擔(dān)憂較小（或降低），即使它可能是藥物藥理學(xué)作用的延伸（如由于低泌乳索水平所致的人鼠妊娠丟 失）。受試種屬與人之間的相關(guān)性：代謝和常規(guī)毒性特征対于有陽(yáng)性信號(hào)的藥物應(yīng)進(jìn)行受試種屬與人的代謝和常規(guī)毒性特征之間的一致性評(píng)價(jià)。代謝和夯物分布特征應(yīng)比較受試種屬和人的約物分布、消除和牛物轉(zhuǎn)化（途徑和代謝物）。經(jīng)常可見(jiàn)到受試種屬和 人在代謝物/藥物分布特征方面存在量上的差異，這可能并無(wú)

28、重要意義，不應(yīng)該過(guò)分強(qiáng)調(diào)。在動(dòng)物和人 上代謝和分布特征非常相似的藥物，在動(dòng)物上引起生殖和發(fā)育毒性，提高了對(duì)人類(lèi)生殖或發(fā)育毒性的 擔(dān)憂。對(duì)于在動(dòng)物和人上代謝或組織分布特征明顯不同的化合物，如果在受試種屬上所觀察到的毒性 作用有理由歸因于在人上所沒(méi)有的分布或代謝分布特征，通常擔(dān)憂很小。但是，當(dāng)不同種屬z間藥物 分布或代謝特征存在明顯差顯時(shí)，而每個(gè)受試種屬顯示出牛殖或發(fā)冇毒性的陽(yáng)性結(jié)果，該毒性假定可 歸因于母體藥物或共同的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，毒性擔(dān)憂會(huì)升高。-常規(guī)毒性特征如果在一個(gè)或多個(gè)受試種屬上出現(xiàn)陽(yáng)性信號(hào)的藥物的總體毒性特征與人類(lèi)屮的總體毒性特征 相似，會(huì)提高對(duì)人類(lèi)牛殖和發(fā)育毒性的擔(dān)憂。如果總體毒性特

29、征不相似，通常擔(dān)憂較小（或降低）。 當(dāng)可從一個(gè)以上種屬中獲得常規(guī)毒性資料時(shí)，應(yīng)根據(jù)每個(gè)試驗(yàn)種屬對(duì)人類(lèi)對(duì)該藥物應(yīng)答產(chǎn)生不良反應(yīng) 的預(yù)測(cè)能力來(lái)確定擔(dān)憂水平。相対暴露當(dāng)考慮如下討論的相對(duì)暴露比較時(shí)，更多的巫點(diǎn)應(yīng)放置于該因索內(nèi)的參數(shù)，當(dāng)該暴露參數(shù)和生 殖或發(fā)育的不良作用z間存在科學(xué)上的可疑關(guān)系時(shí)。例如，當(dāng)對(duì)于某i特殊藥物，血藥濃度峰值和發(fā) 育作用之間已顯示有關(guān)系時(shí)，對(duì)于該終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)物和人之間的比較時(shí)，cmax應(yīng)考慮為最相關(guān)的 暴露參數(shù)。-相對(duì)暴露的動(dòng)力學(xué)比較対受試種屬在生殖或發(fā)育毒性的未觀察到作用水平（noel）的全身藥物暴露，與人在最大推 薦劑量時(shí)的全身藥物暴露進(jìn)行比較是至關(guān)重要的。這個(gè)比較應(yīng)根

30、據(jù)最相關(guān)的參數(shù)（如，auc、cmax. cmin.體表面積調(diào)整后劑量）。通常，相對(duì)暴露比值（動(dòng)物：人）v10時(shí)會(huì)提高人牛殖或發(fā)育毒性的 擔(dān)憂，而比值25則可降低擔(dān)憂。當(dāng)可行時(shí)，相對(duì)暴露比值應(yīng)同時(shí)考慮母體化合物和代謝產(chǎn)物。例如, 當(dāng)兩者均具有藥理學(xué)活性，且活性已知少生殖或發(fā)育毒性相關(guān)時(shí)，結(jié)合母體和代謝物兩者為合適的。 當(dāng)有多種受試種屬的暴露資料時(shí)，應(yīng)將每個(gè)種屬的noel的暴露與人在最大推薦劑量的暴露進(jìn)行比 較。若一個(gè)陽(yáng)性信號(hào)在多個(gè)種屬上暴露比值低（10倍），擔(dān)憂會(huì)升高。若暴露比值高（25倍），擔(dān) 憂通常較?。ɑ蚪档停Ｔ诙鄠€(gè)種屬z間觀察到相對(duì)暴露存在明顯差異的悄況下，應(yīng)重新評(píng)估用以確 定種屬間暴

31、露比較所用的參數(shù)（如auc, cmax）的適合性。若一個(gè)替代的參數(shù)無(wú)法降低種屬間的不 一致，應(yīng)根據(jù)最低的比值（即在最敏感種屬上）來(lái)重新評(píng)估擔(dān)憂水平。應(yīng)根據(jù)蛋白結(jié)合（游離藥物濃度）、受體親和力（若與陽(yáng)性信號(hào)有關(guān)）或部位專(zhuān)一性藥物濃度 的種屬間差異來(lái)評(píng)價(jià)相對(duì)種屬間暴露數(shù)據(jù)。在試驗(yàn)種屬和人之間這些參數(shù)缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)，應(yīng)根據(jù) 總約物暴露來(lái)進(jìn)行種屬間比較。-作為相對(duì)暴露測(cè)定的牛物標(biāo)記相對(duì)暴購(gòu)參數(shù)的目的是為了對(duì)受試種屬上出現(xiàn)生殖或發(fā)育毒性的劑量為人的治療量進(jìn)行比較， 使導(dǎo)致兩種種屬出現(xiàn)共同反應(yīng)的劑量標(biāo)準(zhǔn)化。在實(shí)踐中，這通過(guò)將生殖或發(fā)育不良作用的noel水平 上的眾露并將其除以在受試種屬上觀察到生物標(biāo)記應(yīng)

32、答的暴露來(lái)進(jìn)行。該值與人治療劑量:暴露除以人 上觀察到生物標(biāo)記應(yīng)答的暴露進(jìn)行比較。計(jì)算的動(dòng)物比值再除以計(jì)算的人的比值。當(dāng)相對(duì)生物標(biāo)記暴 露的比值（動(dòng)物：人）v10時(shí)，通常會(huì)提高對(duì)人牛殖或發(fā)冇毒性的擔(dān)憂。當(dāng)比值25通常擔(dān)憂較低。當(dāng)有多種種屬的資料可計(jì)算相對(duì)生物標(biāo)記暴露的比值時(shí)，應(yīng)根據(jù)綜合分析所有經(jīng)過(guò)充分研究的 種屬上的資料進(jìn)行擔(dān)憂水平的評(píng)估。當(dāng)在多種試驗(yàn)種屬之間有不一致的生物標(biāo)記比值時(shí)，在作出評(píng)估 之前，應(yīng)考慮不同種屬所表達(dá)出的牛物標(biāo)記的相關(guān)性。如果該種屬之間的不一致性無(wú)科學(xué)上的合理性, 該牛物標(biāo)記作為暴露的指標(biāo)，其效用將是可疑的。警惕類(lèi)別應(yīng)基于具有接近、相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)（母體或代謝物）或相關(guān)的藥

33、理學(xué)作用、且在人上已知有生殖或發(fā) 育毒性的藥物的以往人用經(jīng)驗(yàn)，考慮與類(lèi)別相關(guān)的作用。當(dāng)某藥來(lái)自于已知在人和動(dòng)物上可產(chǎn)生不良 作用的化合物類(lèi)別時(shí)，對(duì)人生殖和發(fā)育毒性的擔(dān)憂提高。只有在雖然在動(dòng)物上顯示出了不良作用但先 前已明確顯示人上無(wú)相關(guān)的生殖或發(fā)育不良反應(yīng)的這樣一類(lèi)化合物的情況下，可降低擔(dān)憂。3. 陽(yáng)性結(jié)果的總結(jié)/綜合分析當(dāng)非臨床試驗(yàn)中一個(gè)或多個(gè)生殖或發(fā)育毒性終點(diǎn)指標(biāo)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，具有升高人類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)的潛 在性。多方面考慮促成非臨床資料的總體評(píng)價(jià)和關(guān)于人類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。這些包括能影響由非臨床信號(hào) 確定的對(duì)人類(lèi)不良作用擔(dān)憂水平的因素。多種因素可提高或降低擔(dān)憂，而且一些因素比其他因素有更 高的權(quán)重。應(yīng)

34、采用下述常規(guī)程序?qū)﹃?yáng)性信號(hào)進(jìn)行評(píng)估，以估計(jì)人類(lèi)牛殖或發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)提高的可能性。在評(píng)價(jià)升高風(fēng)險(xiǎn)的水平時(shí)，應(yīng)考慮所有相關(guān)的信號(hào)，包括非臨床牛殖和常規(guī)毒性資料，以及 人和動(dòng)物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)資料。應(yīng)評(píng)價(jià)能影響生殖或發(fā)育毒性陽(yáng)性信號(hào)相關(guān)的擔(dān)憂水平的因素。在仔細(xì)考慮時(shí)，分析應(yīng)重視資料的質(zhì)最和類(lèi)型。然后，采用證據(jù)權(quán)衡法，作出生殖或發(fā)育毒性的總體結(jié)論（圖c）。下述是対于評(píng)價(jià)可能的總 風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論的例子：看起來(lái)不提高風(fēng)險(xiǎn)：當(dāng)參考產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的劑量信息使用時(shí)，藥物預(yù)期不會(huì)提高人類(lèi)生殖（或 發(fā)育）不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)?？赡芴岣唢L(fēng)險(xiǎn)：當(dāng)參考產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的劑量信息使用時(shí)，藥物可能提高人類(lèi)生殖（或發(fā)育） 不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)期提髙

35、風(fēng)險(xiǎn)：當(dāng)參考產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的劑量信息使用時(shí)，藥物預(yù)期會(huì)提髙人類(lèi)牛殖（或發(fā)育） 不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。以上討論的因素來(lái)源于有限的可充分確定臨床結(jié)果的藥物例子，并且考慮不甚詳盡。cder相 信采用不同因素去評(píng)價(jià)一個(gè)藥物升高人類(lèi)生殖和發(fā)育不良結(jié)果的潛在性，將可產(chǎn)生更為準(zhǔn)確、更無(wú)偏 倚和一致的評(píng)價(jià)。cder也相信該方法可有助于確定特殊的方面（在該方面藥物的附加信息將有助于 進(jìn)行更為完全的風(fēng)險(xiǎn)確定），而r該方法可使得可對(duì)影響風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的不一致方面進(jìn)行特殊的分析。 詞匯adme-吸收、分布、代謝和排泄。警惕類(lèi)別（class alert）-由有相似藥效學(xué)作用、相關(guān)的化學(xué)實(shí)體或化合物先前已在人類(lèi)上顯示的結(jié)構(gòu) 上的生殖或發(fā)育不良作用。發(fā)育毒性（developmental toxicity） -ili達(dá)