DPPIV型糖尿病抑制劑

1、1會計(jì)學(xué)DPPIV型糖尿病抑制劑型糖尿病抑制劑博士學(xué)位、普里瓦講師醫(yī)院大學(xué)（ University Hospital CHUV）和瑞士洛桑大學(xué)（ University of Lausanne UNIL）終身高級講師作者簡介：作者簡介：Lucienne Juillerat-Jeanneret關(guān)于文獻(xiàn) 藥物化學(xué)雜志藥物化學(xué)雜志發(fā)表原始研究論文，專注于有關(guān)分子結(jié)構(gòu)的生物活性，傳播新藥設(shè)計(jì)和研制的信息。發(fā)表的主要內(nèi)容包括（藥品）分子結(jié)構(gòu)與生物活性的相互關(guān)系，藥物作用方式的生理化學(xué)研究，藥物構(gòu)造與新陳代謝的關(guān)系等。 目前，藥物化學(xué)在雜志被PubMed、SCI收錄，影響因子為5.614，在藥物化學(xué)同類期刊

2、中影響因子排名第3位。雜志簡介：雜志簡介：Journal of Medicinal Chemistry關(guān)于文獻(xiàn)主要內(nèi)容 AbstractIntroduction Main Point Conclusion AbstractIntroduction從肽酶活性出發(fā)Introduction u T2D是由于對胰島素的抵抗作用造成的。當(dāng)機(jī)體攝入食物導(dǎo)致血液中葡萄糖含量升高時，人體內(nèi)會分泌腸促胰島素激素(GLP-1)和葡萄糖依賴性胰島素釋放多肽（GIP）。這些激素和相對應(yīng)的手提結(jié)合，合成并分泌胰島素，抑制胰高血糖素的釋放，減少肝臟葡萄糖的合成，從而降低血糖濃度。u 在T2D中，這些腸促胰島素激素一經(jīng)分泌

3、釋放后，便迅速被血液中和廣泛表達(dá)于內(nèi)皮和上皮細(xì)胞表面的DPP IV酶分解。DPP IV對腸促胰島素激素的水解作用抑制了這些激素正常作用的發(fā)揮。型糖尿病(以簡稱T2D)Introduction T2D藥物&本文重點(diǎn)糖尿病治療藥物：磺脲類藥物（甲糖寧，優(yōu)降糖等）格列奈類（瑞格列奈，那格列奈）雙胍類藥物（二甲雙胍）格列酮類（羅格列酮，吡格列酮）-葡萄糖苷酶抑制劑（米格列醇，阿卡波糖）該文重點(diǎn)談?wù)?（1）DPP IV抑制劑（最初是為T2D研制目前正處于臨床試用階段）的研究進(jìn)展（2）對目前正處于試驗(yàn)和臨床試用階段的一些抑制劑的評估（3）回顧除了腸促胰島素分泌系統(tǒng)的其他可能被DPP IV修飾生物機(jī)

4、制 Main Point 1、 Main Point二肽基氨肽酶IV(DPP IV/DPP-4/CD26, EC3.4.14.5)是一種II型跨膜糖蛋白，該糖蛋白由766個氨基酸殘基組成，能夠從肽鏈的N端切下一分子二肽。DPP IV基因由26個外顯子構(gòu)成。啟動子中沒有TATA或CAAT序列，但含有NfB，AP2和Sp1的結(jié)合位點(diǎn)。啟動子序列富含GC，這表明啟動子甲基化可調(diào)節(jié)該基因的表達(dá)。 1、 Main PointDPP IV 屬于脯氨酰基特異性蛋白酶家族，脯氨酸特異性蛋白酶家族包括若干個密切相關(guān)的成員：DPP-1/QPP，DPP-8，DPP-9，F(xiàn)AP-和POP/PREP。 大多數(shù)脯氨?；?/p>

5、異性肽酶屬于絲氨酸蛋白酶類，包括胞外、跨膜、胞內(nèi)蛋白。這些蛋白酶存在于各種細(xì)胞，并且有交叉酶活性，這一發(fā)現(xiàn)對選擇性抑制劑的發(fā)展及其生物靶標(biāo)的確定是一個挑戰(zhàn)。 1、 Main PointDPP IV有幾種不同的作用：（1）作為一種調(diào)節(jié)蛋白酶參與含脯氨酸/丙氨酸的寡肽與營養(yǎng)素的消化，并吸收它們消化后碎片；（2）獨(dú)立于他的酶活性外作為一種結(jié)合蛋白，尤其是在通過DPP IV半胱氨酸豐富的領(lǐng)域的膠原I和III；（3）作為一種連接CD45和ADA的受體；（4）作為一種淋巴細(xì)胞的共刺激分子，在免疫方面DPP IV被稱為CD26。DPP IV在上皮細(xì)胞和惡性細(xì)胞中廣泛表達(dá)，在腎和結(jié)腸高度表達(dá)，而且可以從細(xì)胞膜

6、釋放入血。 2、 Main Point（1）結(jié)合模型（2）抑制劑分類（3）抑制劑特點(diǎn)（4）列汀類抑制劑 2、 （1）結(jié)合模型:非肽類抑制劑與 DPP 結(jié)合模型不同類型的骨架類似物與酶結(jié)合的模型 2、 （1）結(jié)合模型:非肽類抑制劑與 DPP 結(jié)合模型 （1）與酶結(jié)合的對象必須在核心骨架上有一個伯胺、芳環(huán)和可變的取代基。 （2）酶主要含疏水性的S1口袋和S2口袋，其中S2口袋含與陽離子作用的氨基酸殘基和與抑制劑選擇性結(jié)合的位點(diǎn)。 2、 （1）結(jié)合模型:不同類型的骨架類似物與酶結(jié)合的模型1、黃嘌呤類似物：一個氨基哌啶或哌嗪基團(tuán)是抑制作用必須的。N-7位取代基占據(jù)S1口袋使其有選擇性。2、喹唑啉酮和嘧

7、啶酮類似物：R-氨基哌啶基團(tuán)形成鹽橋，2-氰芐基占據(jù)S1口袋。喹唑啉酮上的一個苯基環(huán)提高其選擇性，嘧啶酮類似物具有更好的藥動學(xué)性質(zhì)。 2、 （1）結(jié)合模型:不同類型的骨架類似物與酶結(jié)合的模型3、-苯基丁氨酸骨架：用三氟苯基占據(jù)S1口袋。氨基的手性對于抑制作用具有重要意義，酰胺取代基的物化性質(zhì)歲其占據(jù)S2口袋非常重要。4、苯乙胺類似物：環(huán)上的三氟芐基是占據(jù)S1口袋的最佳取代基，中心環(huán)4位取代可以占據(jù)S2口袋。5、芳基甲胺類似：有剛性芳香環(huán)中心，取代苯環(huán)占據(jù)S1是必須的，S2的口袋的結(jié)合沒那么嚴(yán)格。 2、 （2）抑制劑分類肽類抑制劑二肽素A（Ile-Pro-Ile）和抑二肽素B（Val-Pro-L

8、eu） 非肽類抑制劑是一類含有五元雜環(huán)的類似脯氨酸結(jié)構(gòu)的DPP 抑制劑 （吡咯烷類似物 ） 2、 （2）抑制劑分類可逆抑制劑：硼酸或腈類化合物的存在使其成為有效地緩慢地可逆的共價抑制劑 。如如化合物3和化合物5不可逆抑制劑：靶向作用在絲氨酸活性位點(diǎn)的化合物，或者含有膦酸二苯酯或O-乙?；惲u肟酸的化合物都被開發(fā)作為DPP 的不可逆抑制劑 2、 （3） DPP抑制劑的特點(diǎn)1. 安全，耐受性好，幾乎沒有副作用，而且對DPP 的抑制活性依劑量而定，同時降低葡萄糖和糖化血紅蛋白的循環(huán)水平 2. DPP 抑制劑的副作用包括鼻咽炎、頭疼、惡心、超敏反應(yīng)、皮膚反應(yīng)和胰腺炎，除胰腺炎外，其他都是小問題。與型糖

9、尿病早期的治療方法相比，重要地是，它們顯示出較好的優(yōu)勢，沒有體重減輕、水腫和低血糖。 2、 （4） “列汀”類DPP抑制劑 化合物4（西他列汀/MK-0431） 化合物5（維達(dá)列汀/LAF237） 化合物6（沙格列汀/BMS-477118） 化合物7（阿格列汀/SYR-322） 化合物8（利拉利汀/BI-1356） 化合物9（吉格列汀/LC150444）A、化合物舉例 2、 （4） “列汀”類DPP抑制劑B、 列汀類藥物臨床有效性及安全性 2、 （4） “列汀”類DPP抑制劑C、臨床相關(guān)的相同與不同點(diǎn)臨床相關(guān)的相同與不同點(diǎn)所有列汀類藥物都可口服；對DPP 抑制的活性都是低微摩爾級抑制（IC50

10、：化合物419 nM，化合物562 nM，化合物650 nM，化合物724 nM，化合物,81 nM ）；作用時間長（24h用藥后有超過70%的血漿抑制率）；不干擾進(jìn)食；對和DPP-9又不同程度的選擇性，化合物5和6選擇性最低。 2、 （4） “列汀”類DPP抑制劑總體而言，擬肽類DPP 抑制劑對于DPP-8和DPP-9選擇性更低。非共價抑制劑可立即導(dǎo)致強(qiáng)效的抑制但其半衰期很短；共價抑制劑可以形成可逆、降解速度緩慢的復(fù)合物從而產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)固的抑制作用。但同時應(yīng)考慮藥物的代謝作用。 3、 Main Point 以黃嘌呤作為基本骨架，在此基礎(chǔ)上合成的去氮黃嘌呤可作為一種新型的DPP IV抑制劑。 一

11、些DPP IV 抑制劑，雖然聲稱有良好的生物利用度，也具有較快的清除率，但還是需要重復(fù)給藥試驗(yàn)以驗(yàn)證其各項(xiàng)指標(biāo)。 開發(fā)長效抑制劑。其中有涉及對氰基吡咯烷的改造，該類化合物與DPP IV的結(jié)合速度以及解離速度均很慢。 計(jì)算機(jī)方法。 食物中篩選出具有DPP IV抑制活性的分子的構(gòu)想。 4、 Main PointDPP-4的其他潛在底物包括：PACAP, NPY, or PYY or-MSH因此， DPP IV抑制劑可用于代謝紊亂方面疾病的治療，如肥胖癥。 NPY還參與飲食的控制，例如鎮(zhèn)痛藥內(nèi)嗎啡肽-1，DPP 抑制劑可降低食欲。DPP IV通過降解NPY影響脂肪形成，這可以為DPP IV抑制劑所抑

12、制。 DPP IV抑制劑還被證明在免疫炎癥反應(yīng)、缺血再灌注損傷、心衰、癌癥、組織重構(gòu)和神經(jīng)變性疾病都有療效。 5、 Main Point探索臨床新用途在肽激素的水平上評價DPP IV抑制劑的療效評價小分子抑制劑的治療效果評價聯(lián)合用藥的治療效果開發(fā)新型雙重藥物支架 ConclusionDPP IV相關(guān)蛋白酶的酶促作用可以對生物多肽的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生影響。而DPP IV抑制劑則能減弱或加強(qiáng)引起疾病生物多肽的相關(guān)作用。因作用底物多樣化并存在于不同細(xì)胞(或亞細(xì)胞)中，所以對DPP IV抑制劑的效果、發(fā)展及評估必須從選擇性、細(xì)胞定位及生物屏障通透性等多角度進(jìn)行考慮。研究表明：DPP IV抑制劑可治療2型糖尿

13、病，且選擇性更高的抑制劑在安全性、耐受性、有效性方法更具優(yōu)勢。但目前，在臨床應(yīng)用中主要是與其它抗糖尿病藥物聯(lián)合使用。當(dāng)然DPP IV抑制劑也有副作用，如DPP IV的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生和惡化呈負(fù)相關(guān)，因此長期抑制這種酶是有害的。 please give some questionsAny more information 1、 Main PointDPP IV 屬于脯氨?；禺愋缘鞍酌讣易澹彼崽禺愋缘鞍酌讣易灏ㄈ舾蓚€密切相關(guān)的成員：DPP-1/QPP，DPP-8，DPP-9，F(xiàn)AP-和POP/PREP。 大多數(shù)脯氨?；禺愋噪拿笇儆诮z氨酸蛋白酶類，包括胞外、跨膜、胞內(nèi)蛋白。這些蛋白酶存在于

14、各種細(xì)胞，并且有交叉酶活性，這一發(fā)現(xiàn)對選擇性抑制劑的發(fā)展及其生物靶標(biāo)的確定是一個挑戰(zhàn)。 2、 （1）結(jié)合模型:非肽類抑制劑與 DPP 結(jié)合模型 （1）與酶結(jié)合的對象必須在核心骨架上有一個伯胺、芳環(huán)和可變的取代基。 （2）酶主要含疏水性的S1口袋和S2口袋，其中S2口袋含與陽離子作用的氨基酸殘基和與抑制劑選擇性結(jié)合的位點(diǎn)。 2、 （1）結(jié)合模型:不同類型的骨架類似物與酶結(jié)合的模型3、-苯基丁氨酸骨架：用三氟苯基占據(jù)S1口袋。氨基的手性對于抑制作用具有重要意義，酰胺取代基的物化性質(zhì)歲其占據(jù)S2口袋非常重要。4、苯乙胺類似物：環(huán)上的三氟芐基是占據(jù)S1口袋的最佳取代基，中心環(huán)4位取代可以占據(jù)S2口袋。5、芳基甲胺類似：有剛性芳香環(huán)中心，取代苯環(huán)占據(jù)S1是必須的，S2的口袋的結(jié)合沒那么嚴(yán)格。 2、 （4） “列汀”類DPP抑制劑B、 列汀類藥