影響中藥材凍干粉針劑成型的因素探究

1、    影響中藥材凍干粉針劑成型的因素探究    李彬吳晶晶摘要：影響中藥凍干粉成型過程的幾個(gè)主要工藝參數(shù)如賦形劑用量、種類及吸濕性、共晶點(diǎn)或塌陷溫度、玻璃化溫度、退火等進(jìn)行了綜合論述，對中藥凍干粉的成型及質(zhì)量控制具有一定的指導(dǎo)意義。關(guān)鍵詞：中藥材；冷凍干燥技術(shù)；粉針劑現(xiàn)階段，隨著中藥注射劑品種越來越多，其提取方式提取方法的問題隨之而來，大部分中藥注射劑以有效部位入藥，成分復(fù)雜，時(shí)間久之就會(huì)出現(xiàn)顏色變深、沉淀、渾濁，部分失去藥效；同時(shí)，中藥注射劑穩(wěn)定性差、不能久置、影響生產(chǎn)尤為嚴(yán)重。在國家大力發(fā)展中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的今天，凍干技術(shù)得以有效的利用，特別是在注射劑中

2、，前景廣闊。但是凍干劑型的復(fù)雜工藝導(dǎo)致生產(chǎn)的藥品會(huì)出現(xiàn)塌陷、萎縮、外觀上出現(xiàn)較多的冰晶、含水量太高或太低等諸多問題。本文針對凍干粉針劑型成型的因素進(jìn)行探討。1中藥凍干粉針制劑過程中出現(xiàn)的問題及解決方法中藥凍干粉針中常出現(xiàn)表面塌陷、光潔度不夠、塊狀脫落不能分散，而正常應(yīng)該色澤均勻、質(zhì)地柔韌、表面光滑。中藥凍干粉針質(zhì)量主要考察外觀、復(fù)水性、ph值、吸濕性、干燥失重、有效成分含量、穩(wěn)定性等來衡量，若將藥品制成毫微粒凍干粉還需考察其再分散性、形態(tài)、粒徑、包封率、載藥量、體外釋藥特性等。在中藥凍干粉針制劑中經(jīng)常出現(xiàn)以下問題：1.1凍干粉針萎縮包春杰等對凍干粉針萎縮的產(chǎn)生原因進(jìn)行分析，最后得出結(jié)論是水分升

3、華不徹底，尚有小部分水分沒有升華。這需要在凍干制作過程中嚴(yán)格控制物料濃度、凍干機(jī)中的真空度、保溫溫度及時(shí)問，并在密封室充入氮?dú)饣蛘叨栊詺怏w以達(dá)到與空氣尤其是濕氣嚴(yán)格隔離，進(jìn)而避免萎縮。解決萎縮最好就是對物料徹底干燥，方式有提高干燥箱溫度、提高干燥箱真空度、延長干燥時(shí)間、調(diào)整支撐劑濃度、減少中藥制劑含水量、避免接觸潮濕空氣?？梢栽谒幰号渲浦屑尤胍恍┹o料來控制他的賦形，同時(shí)控制好溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn)，低凍結(jié)溫度和所凍樣品的共熔點(diǎn)有關(guān)，安全的凍結(jié)溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn)10左右。但溫度太低，則會(huì)造成能源浪費(fèi)。1.2噴瓶預(yù)凍時(shí)溫度太高，制品沒有凍結(jié)實(shí)，升華干燥時(shí)升溫過快，制品溫度超過共熔點(diǎn)，部分制品熔化，在真空下

4、少量液體從已干燥的界面噴出的現(xiàn)象。最低凍結(jié)溫度和所凍樣品的共熔點(diǎn)有關(guān)，安全的凍結(jié)溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn)10左右。但溫度太低，則會(huì)造成能源浪費(fèi)。1.3分層升華干燥階段，如果停機(jī)超過10分鐘和干燥箱漏氣會(huì)使粉針劑產(chǎn)生分層。杜絕這種狀況需要首先檢查密封條是否老化，在門周圍填涂真空脂，如遇意外停機(jī)，馬上關(guān)閉真空閥門，使系統(tǒng)繼續(xù)保持在真空狀態(tài)下升華，另外分裝后的藥液應(yīng)盡快進(jìn)行冷凍干燥防止分層。1.4結(jié)晶在冷凍干燥中預(yù)凍結(jié)段為真空冷凍干燥的準(zhǔn)備階段，在此過程中游離的水凝結(jié)成冰，水分會(huì)結(jié)霜在隔板上，在藥品放入干燥箱的過程中，就會(huì)掉入隔板中心，在隔板中心形成結(jié)晶。所以可采取藥品進(jìn)入干燥箱再冷凍，或者給藥品加蓋保持封

5、閉狀態(tài)。1.5藥瓶碎裂中藥凍干粉在凍干將近完成壓塞時(shí)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)制劑瓶破碎的問題。包春杰等探討冷凍干燥中玻璃瓶出現(xiàn)脫底和破裂原因，指出其碎裂數(shù)量及破碎程度與溫差及形成溫差的速率成正相關(guān)，提出通過調(diào)整溫度的方法，在升華過程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小于20，即可縮短凍干周期，又可解決制劑瓶破碎問題。2輔料對中藥凍干粉的影響中藥材大多數(shù)不可以直接進(jìn)行冷凍干燥，只有極少數(shù)可以直接進(jìn)行冷凍干燥，配方中需要添加填充劑、賦形劑、穩(wěn)定劑等保護(hù)劑，以達(dá)到凍干劑成分均一、表面光滑、性能穩(wěn)定的劑型。凍干劑配方中固體液體比例不合理在檢查對就會(huì)不合格。如果固體含量過少就會(huì)造成藥品結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，會(huì)塌陷，藥品與基

6、質(zhì)不能很好地融合，分散在水蒸氣中，甚至是真空室中。如果固體含量過多，藥量就會(huì)過大，凍干后的復(fù)溶也會(huì)出現(xiàn)問題。不同的凍干配方應(yīng)根據(jù)最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來確定填充劑、賦形劑、穩(wěn)定劑的數(shù)量。對于濃度一般控制在4%-25%，最佳濃度10%-15%，濃度過高會(huì)相對粘稠，凍干過程出現(xiàn)問題。同時(shí)不同配方的添加劑，對于干燥后產(chǎn)品殘余水分含量也有一定的影響。2.1填充劑的種類和用量的影響程建明等對黃芩粉針劑凍干工藝研究得到結(jié)論，乳糖和甘露醇做為填充劑對凍干粉針劑成型較差，hp-cd易于成型，且成型外觀較好。唐嵐等對參附青凍干工藝研究得到結(jié)論，甘露醇>8%時(shí)產(chǎn)品成型效果好，從節(jié)約成本及少加添加劑的角度考慮最終確定

7、甘露醇用量為10%。禹玉洪對大黃凍干粉針劑工藝研究得到結(jié)論，甘露醇和葡萄糖的混合作為支持劑成型性、色澤、水溶性都較好。2.2填充劑吸濕性的影響不同填充劑，自身具有不同的吸濕性。在作為凍干粉輔料時(shí)，這種差異將導(dǎo)致產(chǎn)品成型后及儲(chǔ)存時(shí)產(chǎn)品含水量的差異，而此變化將直接影響藥物外觀、穩(wěn)定性以及療效。3凍干工藝條件的影響凍干過程分為預(yù)凍、升華干燥（第1階段干燥）、解析干燥（第2階段干燥）3個(gè)主要過程。3.1預(yù)凍階段的影響因素預(yù)凍結(jié)段為真空冷凍干燥的準(zhǔn)備階段，在此過程中游離的水凝結(jié)成冰，會(huì)影響干燥速率與凍干產(chǎn)品的質(zhì)量。預(yù)凍結(jié)段的影響因素有配方、凍結(jié)速率、凍結(jié)方式、凍結(jié)時(shí)間以及退火等。在此過程中，物料處于冷凍

8、狀態(tài)，無聊在冷凍前后狀態(tài)保持不變，并且在冷凍過程中物料不會(huì)發(fā)生起泡、濃縮、收縮和溶質(zhì)移動(dòng)等不可逆變化，且物料成分在此過程中不會(huì)受到破壞。3.2升華干燥階段的影響因素升華干燥階段是第一個(gè)干燥階段，此階段把水直接變?yōu)闅怏w，排出的過程，大約能出去九成以上，此階段還需即熱，因?yàn)樵谏A過程中需要能量的轉(zhuǎn)化。提取物料的不同，熱量的需要也是不同的。影響本階段的因素有升華溫度、升華速率、加熱方式等。3.3解析干燥階段解析干燥階段是把前一階段干燥不完全的水繼續(xù)干燥的過程。在此階段需要足夠高的溫度才能達(dá)到，不過要注意崩解溫度。此階段需要凍干機(jī)中高真空度，才能使水順利排出，物料內(nèi)外蒸氣壓較大。此階段為第二階段干燥。4小結(jié)真空冷凍干燥技術(shù)以其獨(dú)有的優(yōu)勢，解決了生物滅活與熱敏藥物的難題，對于中藥水煎液改為中藥注射劑時(shí)，真空冷凍干燥技術(shù)的凍干粉針劑的研發(fā)與應(yīng)用使很多問題迎刃而解。但在中藥凍干粉針的研制過程中又有許多需要考慮和注意的