GIST治療進展伊馬替尼治療失敗后的治療策略

1、1會計學GIST治療進展伊馬替尼治療失敗后的治治療進展伊馬替尼治療失敗后的治療策略療策略Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Science 2003,Corless et al. Proc AACR. 2003細胞膜細胞膜細胞漿細胞漿Exon 11 (67.5%)Exon 9 (11%)Exon 13 (0.9%)Exon 17 (0.5%)Exon 12 (0.9%)Exon 18 (6.3%)KITPDGFRa a總突變率總突變率: 87.2%Exon 14 (0.3%)對伊馬替尼敏感Maria Debiec-Rychter, 2005缺失缺失

2、缺失缺失 + 插入插入插入插入插入插入+ 點突變點突變點突變點突變點突變點突變 + 缺失缺失PDGFRA Exon 12KIT Exon 13KIT Exon 17KIT Exon 9PDGFRA Exon 18D842VKIT Exon 11Wild-typeFrom C. Corless, M. Heinrich0102030405060708090100KIT+ GIST(n=324) Non-GIST(n=12)Kit- GIST(n=8)突變率（突變率（%）PDGFRAKIT1.00.80.60.40.20.0時間（月）生存率050100150200 腹腔復發(fā) 延遲性復發(fā) 20 ye

3、ars 中位OS 18個月 一旦復發(fā)，100%出現(xiàn)再次復發(fā)(months)03691215182124270102030405060708090100ONNumber of patients at risk :192473406367332298206105334161473416387361317228136502400 mg800 mgPFS (62005) Overall Logrank test: p=0.0216(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk :Treatment67 11894531168

4、 1301136722400 mg800 mg(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk :Treatment262793021312090400 mg800 mgKit exon 11 突變突變 Kit exon 9 突變突變GISTs的基因突變類型是預測伊馬替尼治療療效最重要的指標。的基因突變類型是預測伊馬替尼治療療效最重要的指標。主要終點: OS (US-CDN) / PFS (EU-AUS)PD, progressive disease.隨機化隨機化 中位中位PFS (月月)19 / 233-year e

5、stimate (%)30 / 34HR0.89P 值值 (logrank test)0.04Years01234560102030405060708090100400 mg (818 patients)800 mg (822 patients)Estimated hazard ratio:0.89 in both studies 中位中位OS (月月)49 / 493-year estimate (%)60 / 61Hazard ratio1.00P value (logrank test)0.9701234560102030405060708090100400 mg (818 patien

6、ts)800 mg (822 patients)Years中位中位PFS (months)6 / 193-year estimate (%)5 / 17P value (logrank test)0.017KIT exon 9突變突變KIT exon 9突變突變: 400 mg / 800 mg 其他患者其他患者: 400 mg / 800 mg 0123450102030405060708090100 時間（年）時間（年）中位中位OS (月月)28 / 353-year estimate (%)37 / 49P value (log rank test)0.15KIT exon 9突變突變K

7、IT exon 9突變突變: 400 mg / 800 mg其他患者其他患者: 400 mg / 800 mg 0123450102030405060708090100Years BFR 14 臨床試驗臨床試驗- 試驗設計試驗設計- 2002年年5月月 Blay et al, ASCO 2004-2005, JCO 2007晚期晚期GISTC-KIT+停止CRPRSD伊馬替尼伊馬替尼400 mg/d伊馬替尼直至伊馬替尼直至PD進展CR，如可手術，如可手術 手術手術PD則加量至則加量至600-800 mg/dCT:- 連續(xù)連續(xù)3個月個月- 3個月一次個月一次12個月個月 Updated May

8、20070.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430364248時間（月）時間（月）ProbabilityLog-rank test : p = 0.0001連續(xù)服藥組連續(xù)服藥組17 evts / 26 patients中位中位PFS: 29個月個月 停藥組停藥組29 evts / 32 patients中位中位PFS: 6.1個月個月 0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.003691215182124MonthsProbabilityLog-rank test : p = 0.0013連續(xù)服藥組連續(xù)服藥組1 evts /

9、24 patients1-year PFS: 91.7% (CI95 = 76.0 - 100.0) 停藥組停藥組12 evts / 25 patients1-year PFS: 20.2% (CI95 = 0.0 - 43.7) May 2007Probability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.006121824303642時間（月）時間（月）中止組連續(xù)服藥組Log-rank test p=0.16伊馬替尼, GIST和假性疾病進展03/0104/0106/01 腫瘤內出現(xiàn)一結節(jié)-進展前6個月- 鑒別:- 局部進展 - 多灶性進展腫瘤縮小但疾病進展 1Co

10、rless C, et al. J Clin Oncol 2004;22:381338252Verweij J, et al. Lancet 2004;364:11271134 KITexon 9exon 11exon 13exon 17RAS-GDPRAF-1SHCBADSOSGRB-214-3-3BCLXLBCLXLSRCPSTAT1+3PRAS-GTPSAPKPAKT14-3-3BADPRAS-GAPDOK?MYCPI3KMEK1/2PPPPPMAPKmTORPPPPPPXXXESMO consensus guidelines Ann Oncol 2005From A. Gronchi,

11、 Milano 疾病穩(wěn)定后手術疾病穩(wěn)定后手術(n=23) 疾病局部進展后手術疾病局部進展后手術(n=32) 疾病廣泛進展后手術疾病廣泛進展后手術(n=14)Raut CP et. al., J Clin Oncol 24:2325-2331, 2006From A. Gronchi, MilanoVEGFR-2VEGFR-1VEGFR-3PDGFR-a aCSF1RKITFLT3PDGFR-b b Mendel DB et al. Clin Cancer Res 2003;9:327337Pfizer Inc. Data on fileNHONHFNHONHeinrich et al. Hum

12、 Pathol. 2002;33:484; Science 2003,Corless et al. Proc AACR. 2003細胞膜細胞膜細胞漿細胞漿Exon 11 (67.5%)Exon 9 (11%)Exon 13 (0.9%)Exon 17 (0.5%)Exon 12 (0.9%)Exon 18 (6.3%)KITPDGFRa a總突變率總突變率: 87.2%Exon 14 (0.3%)對蘋果酸舒尼替尼敏感Exon 14 (0.5%)(蘋果酸舒尼替尼蘋果酸舒尼替尼:安慰劑安慰劑)安慰劑安慰劑 (n=105)蘋果酸舒尼替尼蘋果酸舒尼替尼 (n=207)50 mg/天，服天，服4周，停周

13、，停2周周蘋果酸舒尼替尼蘋果酸舒尼替尼對伊馬替尼耐藥對伊馬替尼耐藥或不能耐受的或不能耐受的GIST患者患者歐洲，美國，澳大利亞和亞洲（新加坡）歐洲，美國，澳大利亞和亞洲（新加坡）56個臨床中心中完成個臨床中心中完成隨機分組隨機分組2:1安慰劑安慰劑服服4周，停周，停2周周PD：交叉至蘋：交叉至蘋果酸舒尼替尼組果酸舒尼替尼組臨床獲益：繼續(xù)臨床獲益：繼續(xù)蘋果酸舒尼替尼(n=207)安慰劑(n=105)性別, n (%)男性女性132 (64)75 (36)64 (61)41 (39)中位年齡58 (2384)55 (2381)ECOG PS, n (%)01292 (44)113 (55)2 (1

14、)48 (46)55 (52)2 (2)伊馬替尼停藥原因, n (%)PD不能耐受198 (96)9 (4)101 (96)4 (4)患者（）每日劑量 (mg)蘋果酸舒尼替尼安慰劑3001040018196001715800 (中位劑量)546010003112000.51160064蘋果酸舒尼替尼蘋果酸舒尼替尼 (N=207)安慰劑安慰劑 (N=105)中位時間中位時間27.3 weeks6.4 weeks = 0.3395% CI (0.23, 0.47)P800 mg800 mg600 mg400 mg 400 mg預期預期TTP率率 (%)時間時間(周周)安慰劑安慰劑 (N=105)蘋

15、果酸舒尼替尼蘋果酸舒尼替尼 (N=207)061218243036424801020304050607080901000612182430364248010203040506070809010006121824303642480102030405060708090100061218243036424801020304050607080901000612182430364248010203040506070809010006121824303642480102030405060708090100發(fā)生率 (%)蘋果酸舒尼替尼 (n=202)*安慰劑 (n=102)*不良反應12級34級12級34級

16、疲勞295202腹瀉263 80皮膚脫色250 60惡心231101納差190 51味覺障礙180 20胃炎151 20嘔吐151 51*As-治療人群治療人群; AE = adverse events occurring in 10% of patients;Gr = maximum NCI CTCAE grade發(fā)生率 (%)蘋果酸舒尼替尼 (n=202)*安慰劑 (n=102)*不良反應12級34級12級34級手足綜合征 9420皮疹12150貧血 7510虛弱 9322粘膜炎癥12000消化不良11110高血壓 7340*As-treated population; AE = adve

17、rse events occurring in 10% of patients;Gr = maximum NCI CTCAE grade)時間時間 (月月)預期預期TTP率率(%)10090807060504030201000612182430伊馬替尼治療失敗后的伊馬替尼治療失敗后的GIST患者應用蘋患者應用蘋果酸舒尼替尼的有效性和安全性的研究果酸舒尼替尼的有效性和安全性的研究01020304050607080901001101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10預期生存率預期生存率時間（周）時間（周）蘋果酸舒尼替尼蘋果酸舒尼替尼 (N=1,012)中位時間中位時間:

18、36周周(95% CI: 3441)OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100102030405060708090100110時間（周）時間（周）預期生存率預期生存率蘋果酸舒尼替尼蘋果酸舒尼替尼 (N=1,012)中位時間中位時間: 68周周(95% CI: 60NA)*NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0 Includes one grade 5 event deemed to be treatment-relatedOne patient missing 蘋果酸舒尼替尼蘋果酸舒

19、尼替尼 (N=1,012) 不良反應不良反應* 1-2級級 n (%) 3級級 n (%) 4級級 n (%) 總的總的 n (%) 疲倦 374 (37) 83 (8) 3 (0.3) 460 (46) 腹瀉腹瀉 372 (37) 48 (5) 2 (0.2) 422 (42) 惡心惡心 308 (30) 25 (3) 0 (0) 334 (33) 腹痛腹痛 223 (22) 76 (8) 7 (0.7) 310 (31) 嘔吐嘔吐 248 (25) 36 (4) 3 (0.3) 287 (28) 手足綜合征手足綜合征 191 (19) 84 (8) 0 (0) 275 (27) 納差納差

20、239 (24) 21 (2) 1 (0.1) 261 (26) 高血壓高血壓 157 (16) 52 (5) 2 (0.2) 212 (21) 粘膜炎癥粘膜炎癥 183 (18) 17 (2) 1 (0.1) 201 (20) 主要終點：主要終點： 臨床獲益率臨床獲益率(clinical benefit rate, CBR)（包括（包括CR, PR, or SD (24 weeks)，RECIST標標準）準）次要終點次要終點ORR, TTP, PFS, OS隨機分組隨機分組1:1蘋果酸舒尼替尼蘋果酸舒尼替尼37.5 mg/day下午服藥下午服藥 (n=30)蘋果酸舒尼替尼蘋果酸舒尼替尼37.

21、5 mg/day上午服藥上午服藥 (n=30)伊馬替尼耐藥或伊馬替尼耐藥或不能耐受的不能耐受的GIST患者患者治療一年或至疾病進展治療一年或至疾病進展療效療效N=60n (%)PR 7 (12)SD37 (62) 12 weeks25 (42) 24 weeks24 (40)PD5 (8)Not evaluable11 (18)CBR (CR, PR, SD 24 weeks)31 (52)上午服藥和下午服藥的療效相識上午服藥和下午服藥的療效相識間斷服藥間斷服藥(50 mg, 4/2)* (phase III study, N=207)1007550250預期預期PFS率率 (%)010203

22、0405060時間（周）時間（周）每日連續(xù)服藥每日連續(xù)服藥 (37.5 mg)(present study, N=60)1007550250預期預期PFS率率 (%)01020304050時間（周）時間（周）*Independent third-party review (interim analysis)中位中位: 34.1周周(95% CI: 25.140.3)中位中位: 24.6周周(95% CI: 12.128.0)1007550250預期預期OS率率(%)0102030405060時間（周）時間（周）1007550250預期預期OS率率 (%)01020304050時間（周）時間（周

23、）1Demetri GD, et al. Lancet 2006;368:13291338中位中位OS:未達到未達到中位中位OS:未達到未達到間斷服用間斷服用 (50 mg, 4/2)1 (III期臨床研究期臨床研究, N=207)每日連續(xù)服用每日連續(xù)服用 (37.5 mg)(present study, N=60)總的平均濃度總的平均濃度 (ng/mL)C2D1C3D1C4D1C5D1C6D1C7D1C8D1C9D1時間時間 (周期周期/日日)間斷服藥間斷服藥 (III期臨床試驗期臨床試驗)160140120100806040200C1D14C1D28C2D1C2D28C4D28C5D1C6

24、D1C6D28時間時間(周期周期/日日)C3D1C3D28C4D1C5D28C7D1C7D28總的平均濃度總的平均濃度 (ng/mL)每日連續(xù)服藥每日連續(xù)服藥 (present study)*Samples were collected from AM group only (day 1 of each cycle)160140120100806040200sKIT蘋果酸舒尼替尼組蘋果酸舒尼替尼組n (%)安慰劑組安慰劑組n (%)sKIT 33 (27.3)36 (90.0)sKIT 88 (72.7) 4 (10.0)sKIT (n=69)sKIT (n=92)所有患者所有患者* (n=1

25、61)TTP蘋果酸舒尼替尼蘋果酸舒尼替尼 n(%)安慰劑安慰劑n (%)6個月個月20 (60.6)24 (66.7) 6個月個月13 (39.4)12 (33.3)TTP蘋果酸舒尼替尼蘋果酸舒尼替尼 n(%)安慰劑安慰劑n (%)6個月個月32 (36.4)3 (75.0) 6個月個月56 (63.6)1 (25.0)*With matched pairs of baseline and on-study plasma samples for sKIT at this timepoint0132639526578時間（周）時間（周）TTP率率(%)sKIT (n=92)中位中位: 34.3周周sKIT (n=69)中位中位: 16.1周周1009080706