“時間依賴性”_與“濃度依賴性”抗生素

1、時間依賴性” 與“濃度依賴性”抗生素“時間依賴型”抗生素：范圍：B-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐啶 /磺胺甲惡唑定義：當(dāng)4XMIC時，MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應(yīng)便達到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會再增加特點：無首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時，不能抑制細菌生長，濃度達到MIC時，可有效地殺滅細菌“時間依賴型”抗生素要求考慮其“持效時間”持效時間=超過MIC的半衰期時間+藥物的 PAE時間它已成為臨床療效的重要因素關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間而不是藥物濃度血清藥物濃度高于 MIC的時間 ( % T>MIC值)%T>MIC值=超過 MIC的半衰期

2、時間+藥物的 PAE時間+ 40 %50%的有效血藥濃度時間% T>MIC值時間段，是衡量時間依賴性抗生素殺菌活性的主要藥效動力學(xué)參數(shù)，也是最好的療效預(yù)測參數(shù)。對于免疫功能正常的患者，B 內(nèi)酰胺類抗生素的 T>MIC至少在40% 50%時，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細菌耐藥性為了延長B內(nèi)酰胺類抗生素的血藥濃度，使40%以上的給藥間歇時間能達到MIC以上，其方法有以下 5種：采用延長其排出的藥物泰能 =亞胺培南 +西司他丁( cilastatin ) 艾羅迪 =氨芐青霉素 +丙磺舒( probenecid )低劑量多次給藥 持續(xù)靜脈給藥選用長半衰期而作用相等的 3 -內(nèi)酰胺類抗

3、生素先靜滴后口服同類抗生素，作序貫治療“濃度依賴型”抗生素： 范圍：氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素定義：當(dāng)血藥濃度超過 MIC甚至達到810XMIC時，可以達到最大的殺菌效應(yīng)特點：有首次接觸效應(yīng) (first exposure effect)有較長的抗生素后效應(yīng)，因此這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥 的時間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因為藥物毒性與峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時應(yīng)進行血藥濃度 監(jiān)測，以保證其安全性氨基糖苷類抗生素為濃度依賴性抗生素，一日給藥一次，不僅療效與一日2 3次靜點療效相同，而且耳腎毒性也有所減輕，這是因為腎臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液中的藥物積聚量

4、較小有關(guān)。6歲以上可選用氨基糖苷類抗生素“時間依賴型”抗生素：范圍： 3 -內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐啶 / 磺胺甲惡唑定義：當(dāng)4XMIC時，MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應(yīng)便達到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會再增加特點：無首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時，不能抑制細菌生長，濃度達到MIC時，可有效地殺滅細菌時間依賴型”抗生素要求考慮其“持效時間” 持效時間=超過MIC的半衰期時間+藥物的 PAE時間它已成為臨床療效的重要因素關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間而不是藥物濃度血清藥物濃度高于 MIC的時間 ( % T>MIC值)%T>MIC值=超過 MI

5、C的半衰期時間+藥物的PAE時間+ 40 %50%的有效血藥濃度時間% T>MIC值時間段，是衡量時間依賴性抗生素殺菌活性的主要藥效動力學(xué)參數(shù)，也是最好的療效預(yù)測參數(shù)。對于免疫功能正常的患者，B 內(nèi)酰胺類抗生素的 T>MIC至少在40% 50%時，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細菌耐藥性為了延長B內(nèi)酰胺類抗生素的血藥濃度，使40%以上的給藥間歇時間能達到MIC以上，其方法有以下 5種：采用延長其排出的藥物泰能 =亞胺培南 +西司他丁( cilastatin)艾羅迪 =氨芐青霉素 +丙磺舒( probenecid )低劑量多次給藥持續(xù)靜脈給藥選用長半衰期而作用相等的3 -內(nèi)酰胺類抗

6、生素先靜滴后口服同類抗生素，作序貫治療“濃度依賴型”抗生素： 范圍：氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素定義：當(dāng)血藥濃度超過 MIC甚至達到810XMIC時，可以達到最大的殺菌效應(yīng)特點：有首次接觸效應(yīng) (first exposure effect)有較長的抗生素后效應(yīng)，因此這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥的時間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因為藥物毒性與峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性氨基糖苷類抗生素為濃度依賴性抗生素，一日給藥一次，不僅療效與一日2 3次靜點療效相同，而且耳腎毒性也有所減輕，這是因為腎臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液中的藥物積聚量較小

7、有關(guān)。6歲以上可選用氨基糖苷類抗生素抗生素后效應(yīng)(Postantibiotic Effects，PAE)是指細菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物消除后，細菌生長仍能受到一段時間持續(xù)抑制的現(xiàn)象。早在40年代，就有人發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，但到70年代才對PAE現(xiàn)象下了定義。近十幾年來，國內(nèi)外對PAE的研究愈漸深入和廣泛，并將之作為評價抗生素的重要 參考依據(jù)，用以指導(dǎo)臨床抗感染性疾病的治療。1 PAE的產(chǎn)生機制關(guān)于PAE的產(chǎn)生機制，目前尚不完全清楚，可能因抗生素造成細菌的非致死性損傷或藥物與靶位持續(xù)結(jié)合，使細菌恢復(fù)再生的間時延長。一般認為PAE與各類抗生素的作用機理有關(guān)。1.1內(nèi)酰胺類 此類藥物與細菌細胞膜上的青霉素

8、結(jié)合蛋白(PBPs )結(jié)合，從而抑制細胞壁粘肽的合成，造成細菌的細胞壁缺損，菌體變形，甚至溶解、死亡。藥物去除后，細 菌的細胞壁的合成與細胞分裂則依賴于新合成的PBPs作用，因此呈現(xiàn) PAE。1.2氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)類酯類和氯霉素類這些抗生素各自結(jié)合到細菌核糖體70s的30s亞基或50s亞基上，造成 mRNA密碼錯譯、移位或阻斷，從而抑制蛋白質(zhì)合成，因而此類藥物的PAE代表了恢復(fù)核糖體功能及蛋白質(zhì)合成的時間。1.3氟喹諾酮類此類藥物與細菌的 DNA回旋酶結(jié)合，藥物與DNA回旋酶亞基A結(jié)合， 從而抑制酶的切割與連接功能，阻止DNA復(fù)制作用。當(dāng)藥物消除后，細菌回旋酶功能的恢復(fù)呈現(xiàn)PAE。2

9、影響PAE的因素目前幾乎發(fā)現(xiàn)所有抗生素都具有不同程度的PAE，并且PAE與下列因素有關(guān)：2.1抗生素的種類 例如頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢哌酮、青霉素G、紅霉素、慶大霉素、 克林霉素及萬古霉素的濃度大于MIC。接觸時間為1.13.8h時，它們對金黃色葡萄球菌的PAE分別為3.9、1.24.5、4.6、1.4、7.1、6.8、3.4及4.9h，即不同抗生素對同種微生物的PAE是不同的。2.2抗生素的濃度與接觸時間 例如萘替米星的濃度分別在 0. 5、1.0、2.0、4.0、8.0 ug?MI 1時,對大腸桿菌的PAE分別為1.0、2.4、3.9、6.1和7.1h。環(huán)丙沙星與綠膿桿菌接觸 0.5、

10、3.0h后PAE分別為0.9、5.8h。有實驗表明，測定環(huán)丙沙星對綠膿桿菌的 PAE時發(fā)現(xiàn)，2MIC濃度接觸60min、4MIC濃度接觸30min與8MIC濃度接觸15min時的PAE無顯著性差異。 提示PAE的長短在一定范圍內(nèi)與抗生素濃度及接觸時間長短呈相關(guān)性，增加濃度或延長接 觸時間均能延長 PAE。轉(zhuǎn)貼于中國論文下載中心 http:/www.studa. net 國2.3細菌的種類、接種量例如頭孢西丁在 4MIC濃度時接觸2h對化膿性鏈球菌的 PAE超過10h。而當(dāng)15MIC濃度時接觸2h對流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡它莫拉氏菌的PAE則分別為1.13.4、1.01.1和1.51.8h。

11、有實驗表明，環(huán)丙沙星對大腸桿菌的PAE隨菌液濃度的增加而明顯減少。2.4其他因素 體內(nèi)PAE與機體的病理生理狀態(tài)、藥物代謝動力學(xué)的變化、免疫功能、 感染部位、組織pH值等有關(guān)。3 PAE的臨床意義隨著對PAE研究的深入，從根本上改變了抗生素只有超過MIC或MBC才能達到有效抑菌或殺菌的傳統(tǒng)觀念。而應(yīng)把 PAE與有效血濃度、半衰期、清除率等藥動學(xué)參數(shù)視為同 等重要的地位。3.1在制定給藥時間間隔時，可在維持MIC或MBC的時間上加上 PAE，從而延長給藥時間間隔。3.2根據(jù)PAE與藥物濃度呈相關(guān)性原理。在臨床用藥時，采取增大單次給藥劑量，減少 給藥次數(shù)，可獲得更佳療效，降低毒副反應(yīng)，同時還能降低

12、醫(yī)藥費用。有研究表明，慶大霉 素采用每日1次給藥與每日3次給藥相比，臨床療效分別為91%與78%,腎毒性分別為5% 與24%，耳毒性無明顯差異。同樣的道理，青霉素采用大劑量沖擊療法或間隔靜脈滴注給 藥療效明顯優(yōu)于持續(xù)慢速靜脈滴注給藥，同時青霉素的PAE還彌補了其半衰期短、消除快的缺點。3.3由于PAE作用使細菌生長受到持續(xù)抑制，更易被吞噬細胞識別、吞噬，產(chǎn)生與白細 胞吞噬作用相協(xié)同的殺菌作用， 從而證實感染性疾病的治愈往往需要抗生素與機體免疫機制 的協(xié)同作用最小抑菌濃度是指 (Minimum inhibitory concentration) 或(Minimal inhibition concentration )的縮寫，測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個指標(biāo)，指在體外培養(yǎng) 細菌1824小時后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度，該實驗通過在 Nuns 96孔板上