ESMO肺癌研究進(jìn)展學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1ESMO肺癌研究進(jìn)展肺癌研究進(jìn)展第1頁/共163頁1 貝伐珠單抗注射液說明書. 上海羅氏制藥有限公司 2011-12-16.2 鹽酸厄洛替尼片說明書. 上海羅氏制藥有限公司 2011-6-29.第2頁/共163頁第3頁/共163頁安慰劑安慰劑厄洛替尼厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療既往未經(jīng)治療的的IIIB/IV期期NSCLC (n=451)R11PD吉西他濱吉西他濱+順鉑順鉑/卡鉑卡鉑6個周期個周期+安慰劑安慰劑吉西他濱吉西他濱+順鉑順鉑/卡鉑卡鉑6個周期個周期+厄洛替尼厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療治療后治療

2、后篩查篩查研究后研究后Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第4頁/共163頁397例患者例患者 (88%)參與生物標(biāo)志物分析參與生物標(biāo)志物分析可獲得可獲得301個個 (66.7%)用于分析的樣本用于分析的樣本283個個 (62.7%)適合分析的樣本適合分析的樣本有生物標(biāo)志物結(jié)果的患者數(shù)有生物標(biāo)志物結(jié)果的患者數(shù)Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第5頁/共163頁全組全組檢測檢測EGFR突變的患者突變的患者M(jìn)ok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.全組全組檢測檢測EGFR突變的

3、患者突變的患者厄洛替尼厄洛替尼(n=49)安慰劑安慰劑(n=48)厄洛替尼厄洛替尼(n=69)安慰劑安慰劑(n=67)1例例T790M(接受安慰劑接受安慰劑)；1例例S768I(接受安慰劑接受安慰劑)；6例外顯子例外顯子20突變突變(2例接受厄洛替尼，例接受厄洛替尼，4例接受安慰劑例接受安慰劑)第6頁/共163頁Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.全組全組 (n=451)EGFR突變型突變型 (n=97)EGFR野生型野生型 (n=136)GC+E(n=226)GC+P(n=225)GC+E(n=49)GC+P(n=48)GC+E(n=69)GC+P(

4、n=67)性別性別 (%) 男性男性586243485976 女性女性423857524124疾病分期疾病分期 (%) IIIB911241612 IV918998968488ECOG PS (%) 0262627263025 1747473747075吸煙狀態(tài)吸煙狀態(tài) (%) 正正292916153239 曾曾222312172530 不不504871694331組織學(xué)組織學(xué) (%) 腺癌腺癌777592927067 非腺癌非腺癌2325883033第7頁/共163頁ITT = intention-to-treat; HR = hazard ratio1Mok T, et al. J Cli

5、n Oncol 2012;30 (Suppl 30 Pt I):484s (Abst. 7519) 226EPatients remaining223336513654681102162192225P111472111421000133157156185Patients remaining225P1235134195179179200226E43761515993114177200117310329141100PFS probabilityTime (months)0246810121416182022242628HR=0.57 (0.460.70)研究者評估研究者評估 (2011/10/21

6、)獨立評審評估獨立評審評估 (2012/5/26)HR=0.58 (0.460.72)0Time (months)0246810121416182022242628GC-erlotinib (n=226)GC-placebo (n=225)GC-erlotinib (n=226)GC-placebo (n=225)第8頁/共163頁Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時間時間 (月月)PFS6.07.6GC-E (n=226)GC-P (n=225)H

7、R=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001第9頁/共163頁生物標(biāo)志物分析生物標(biāo)志物分析PFS HR (95% CI)中位中位PFS GC-E vs GC-P (月月)P值值EGFR MT(n = 97)0.21 (0.120.35)15.6 vs 6.90.0001EGFR WT (n = 136)0.95 (0.671.34)7.1 vs 5.90.7511KRAS MT(n = 21)0.63 (0.251.58)6.0 vs 4.50.3169KRAS WT (n = 202)0.51 (0.370.70)8.0 vs 6.80.0001EGFR WT & KRA

8、S MT(n = 21)0.63 (0.251.58)6.0 vs 4.50.3169EGFR WT & KRAS WT (n = 109)1.01 (0.681.49)6.6 vs 6.50.9609ERCC1 IHC+ (n = 70)0.51 (0.300.85)9.0 vs 5.40.0091ERCC1 IHC (n = 71)0.65 (0.391.08)7.6 vs 7.20.0931EGFR WT & ERCC1 IHC+ (n = 37)0.55 (0.271.12)7.6 vs 4.60.0941EGFR WT & ERCC1 IHC (n = 38)

9、1.10 (0.562.18)7.3 vs 7.20.7751EGFR FISH+ (n = 34)0.26 (0.110.64)12.9 vs 5.90.0017EGFR FISH (n = 48)0.67 (0.371.22)7.5 vs 6.00.1880EGFR WT & EGFR FISH+ (n = 11)0.69 (0.182.68)7.8 vs 7.60.5865EGFR WT & EGFR FISH (n = 31)0.90 (0.421.92)7.0 vs 5.70.7795EGFR IHC+ (n = 76)0.51 (0.310.86)8.1 vs 6.

10、00.0091EGFR IHC (n = 37)0.40 (0.180.88)10.2 vs 6.70.0179EGFR WT & EGFR IHC+ (n = 38)0.83 (0.421.63)7.4 vs 5.80.5842EGFR WT & EGFR IHC (n = 22)0.48 (0.181.29)7.8 vs 7.20.1305Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第10頁/共163頁Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.0024681012141618202224262830323

11、436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS時間時間 (月月)第11頁/共163頁Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.二線二線二線二線全組全組GC-E (n=226)GC-P (n=225)任何任何4882 TKI479 厄洛替尼厄洛替尼177抗代謝類抗代謝類201紫杉類紫杉類192鉑類鉑類100EGFR Mut+(n=49)(n=48)任何任何4785 TKI685 厄洛替尼厄洛替尼283抗代謝類抗代謝類182紫杉類紫杉類180

12、鉑類鉑類80注：由于患者可免費(fèi)注：由于患者可免費(fèi)得到二線厄洛替尼，得到二線厄洛替尼，GC-P組交叉率很高組交叉率很高第12頁/共163頁Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.HR=0.25 (0.16-0.39)P0.0001RR: 83.7% vs 14.6%HR=0.48 (0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時間時間 (月月)PFSGC-E (n=49)GC-P (n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時間時間 (月月)GC-E (n=49)GC-P (n=48)20

13、.631.43281220382820124OSPFSOS第13頁/共163頁Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.0.050.10.250.51.02.55.00.25 (0.16-0.39)全組全組 (EGFR M+)KRAS M+KRAS WTERCC IHC-ERCC IHC+EGFR FISH-EGFR FISH+EGFR IHC-EGFR IHC+0.23 (0.14-0.38)0.31 (0.13-0.77)0.31 (0.13-0.75)0.31 (0.07-1.30)0.20 (0.06-0.66)0.39 (0.10-1.57)0.2

14、3 (0.10-0.56)HR (95% CI)0.050.10.250.51.02.55.00.48 (0.27-0.84)0.55 (0.30-1.010.45 (0.14-1.47)0.72 (0.26-2.00)0.95 (0.21-4.26)0.38 (0.12-1.23)0.57 (0.11-2.97)0.48 (0.18-1.26)HR (95% CI)-9785262512211229n0PFSOSGC-E更好更好GC-P更好更好HRGC-E更好更好GC-P更好更好HR第14頁/共163頁Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.1.00.8

15、0.60.40.2005.9162434401.00.80.60.40.200816243440時間時間 (月月)時間時間 (月月)PFSOSGC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.97 (0.69-1.36)P=0.8467RR: 26.1% vs 19.4%GC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.77 (0.53-1.11)P=0.161214.96.712.28PFSOS第15頁/共163頁HR (95% CI)n0.63 (0.251.58)0.96 (0.651.41)211090.97 (0.691.36)1361.06 (0.552.03)0.55 (

16、0.271.12)0.87 (0.421.78)0.69 (0.182.68)0.43 (0.161.14)0.92 (0.481.78)383731112238All (EGFR WT)KRAS Mut+KRAS WTERCC1 IHCERCC1 IHC+EGFR FISHEGFR FISH+EGFR IHCEGFR IHC+HR (95% CI)0.50 (0.191.28)0.78 (0.521.18)0.77 (0.531.11)0.83 (0.401.72)0.32 (0.140.69)0.50 (0.231.10) 0.20 (0.021.70)0.35 (0.121.01)0.5

17、2 (0.251.11)PFSOSFavours GC-TarcevaFavours GC-placeboHRHRMok T, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ix400 (Abs. 1226O)Favours GC-TarcevaFavours GC-placebo第16頁/共163頁0Time (months)PFS probability0Time (months)PFSOSOS probability0482432GC-erlotinib (n=20)GC-placebo (n=17)HR=0.32 (0.140.69)GC-erlotinib (

18、n=20)GC-placebo (n=17)HR=0.55 (0.271.12)016284812242012162028E 2013732210P 178200000E 20161515138630PGFR野生型野生型 ERCC1 IHC+ PFS與與OS（2012/6/22）第17頁/共163頁GC-erlotinib(n=226)n (%)GC-placebo(n=222)n (%)AEs of any cause, all gradesAEs of any cause, grade 5Treatment-related AEs, all gradesTreat

19、ment-related AEs, grade 3 225 (100)12 (5)220 (97)128 (57)221 (100)7 (3)214 (96)108 (49)Any serious AEsTreatment-related serious AEs69 (31)37 (16)76 (34)48 (22)Dose modification/interruption due to AEDose modification/interruption due totreatment-related AE137 (61)128 (57)140 (63)125 (56)Discontinuat

20、ion due to AEsDiscontinuation due to treatment-related AE16 (7)5 (2)13 (6)11 (5)AE = adverse event 第18頁/共163頁n一線化療與厄洛替尼交替治療為EGFR突變未知的患者中提供了一種可行的治療模式Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第19頁/共163頁第20頁/共163頁IIIB/IV期期NSCLCECOG PS2/3 或或ECOG PS 0/1且有多個伴發(fā)疾病，不適合化療且有多個伴發(fā)疾病，不適合化療N=670安慰劑安慰劑 (n=320)厄洛替尼厄洛替尼

21、 150mg/d(n=350)R治療直至治療直至疾病進(jìn)展或疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性不可耐受的毒性治療直至治療直至疾病進(jìn)展或疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性不可耐受的毒性Lee SM, et al. 2012 ESMO Abstract 1282P.第21頁/共163頁厄洛替尼厄洛替尼 vs. 安慰劑安慰劑HR95%CIPOS0.940.81-1.100.46PFS0.830.71-0.970.02厄洛替尼厄洛替尼 vs. 安慰劑安慰劑HR95%CIPOS0.760.63-0.920.01PFS0.660.54-0.8065歲歲 (n=62)1.0750.8261.4241.1110.8731.0306

22、.0571.0851.193HR0123培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼更好培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼更好培美曲塞更好培美曲塞更好0.7460.5290.9970.7620.6280.7400.5120.7730.702HR全組全組 (n=240)東亞裔東亞裔 (n=133)非東亞裔非東亞裔 (n=107)男性男性 (n=83)女性女性 (n=157)PS 0,1 (n=223)PS 2 (n=17)65歲歲(n=178)65歲歲 (n=62)PFSOS第45頁/共163頁也高于其他單藥方案，但臨床可控nEGFR突變狀態(tài)分析將有助于了解和預(yù)測哪類患者從這種聯(lián)合療法中獲益最多Lee DH, et al. 2012

23、 ESMO Abstract 1225O.第46頁/共163頁第47頁/共163頁 匯總的中位匯總的中位PFS(95%CI) 13.2 (12.014.7)9.8 (9.210.4)5.9 (5.36.5)厄洛替尼厄洛替尼 (n=365)化療化療 (n=375)吉非替尼吉非替尼 (n=1,069)PFS (月月)061218化療治療未選擇人群：化療治療未選擇人群：3-4個月個月Paz-Ares, et al. JCMM 2010.本次更新納入更多大型隨機(jī)對照本次更新納入更多大型隨機(jī)對照III期研究，符合條件的患者數(shù)翻倍期研究，符合條件的患者數(shù)翻倍第48頁/共163頁研究數(shù)：研究數(shù)：N=103患

24、者數(shù)：超過患者數(shù)：超過3500例數(shù)例數(shù)吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼化療化療Paz-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.化療包括單藥化療或多藥化療化療包括單藥化療或多藥化療第49頁/共163頁P(yáng)az-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.中位中位PFS (月月)(n=735)(n=1802)(n=984)(n=381)(n=1099)(n=116)(n=354)(n=703)(n=868)第50頁/共163頁P(yáng)az-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.第51頁/共

25、163頁第52頁/共163頁ATPSWI-SNF復(fù)雜過程Garcia-Campelo MR, 2012 ESMO Abstract 1662P.第53頁/共163頁Garcia-Campelo MR, 2012 ESMO Abstract 1662P.MCPH1BARD1BRCA1RNF8RNF16-8M40PALB2MCPH1MDC153BP1RAP80YH2AXEyappppppRod50MRE11NBS1NBS1Ubc9PIAS1HERC2Ubc13PIAS4Ubc13Ubc9UbUbUbUbUbUbUbsususususuPCNARPABPCC36BPCC45BRCA2BRD7RAD5

26、1Sre2USP3AbraxasUBE2TSIAH2CuP依賴型信號傳導(dǎo)通路依賴型信號傳導(dǎo)通路DNA破壞點破壞點H2Ax-非依賴型通路非依賴型通路厄洛替尼厄洛替尼MDC-1非依賴型通路非依賴型通路第54頁/共163頁Garcia-Campelo MR, 2012 ESMO Abstract 1662P.010203040501.00.80.60.40.20.0PFSMCPH1高：中位未達(dá)到高：中位未達(dá)到時間時間 (月月)MCPH1中：中位中：中位19個月個月MCPH1低：中位低：中位9個月個月PFSP=0.01010203040501.00.80.60.40.20.0OSMCPH1高：中位未達(dá)

27、到高：中位未達(dá)到MCPH1中：中位中：中位31個月個月時間時間 (月月)MCPH1低：中位低：中位17個月個月OSP=0.004研究結(jié)論：研究結(jié)論：在在MCPH1升高患者中觀察到的厄洛替尼作用增強(qiáng)的現(xiàn)象可能是由于升高患者中觀察到的厄洛替尼作用增強(qiáng)的現(xiàn)象可能是由于MCPH1可可干擾干擾MDC1和和53BP1的功能的功能MCPH1作為厄洛替尼療效的預(yù)測標(biāo)志物值得進(jìn)一步研究作為厄洛替尼療效的預(yù)測標(biāo)志物值得進(jìn)一步研究第55頁/共163頁第56頁/共163頁EGFR突變的晚期突變的晚期NSCLC吉非替尼或厄洛替尼進(jìn)展吉非替尼或厄洛替尼進(jìn)展阿法替尼：阿法替尼：40mg西妥昔單抗：西妥昔單抗：500mg/m

28、2 q2w療效終點療效終點ORR、PFS706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基線減小的最大比例自基線減小的最大比例 (%)T790M+T790M-無突變無突變無價值無價值Janjigian YY, et al. 2011 ASCO Abstract 7525.第57頁/共163頁EGFR突變情況突變情況N=100外顯子外顯子19 (%)63外顯子外顯子21 L858R (%)31T790M (%)53不良事件不良事件N=1001/2級皮疹級皮疹 (%)653級皮疹級皮疹 (%)121/2級腹

29、瀉級腹瀉 (%)633級腹瀉級腹瀉 (%)6療效療效N=90DCR (%)94PFS (%) 3個月個月70 6個月個月42 9個月個月18入組的前入組的前60例例可評估療效患者可評估療效患者N=60ORR (%)40 T790M +38 -47中位中位PFS (月月)4.7中位緩解持續(xù)中位緩解持續(xù) (月月)7.7Janjigian YY, et al. 2012 ESMO Abstract 1227O.第58頁/共163頁中的作用Janjigian YY, et al. 2012 ESMO Abstract 1227O.第59頁/共163頁第60頁/共163頁Kris M, et al. 2

30、012 ESMO Abstract 1228O.IIIB/IV期腺癌期腺癌EGFR突變患者既往未接受全身治療突變患者既往未接受全身治療吸煙吸煙 C (CT) 10044OR=1.531.03-2.280.036PFS VEGFR-1 rs955431610093HR=1.361.04-1.780.024OS VEGFR-1 rs955431610073HR=1.401.02-1.900.035第88頁/共163頁P(yáng)allaud C, et al. 2012 ESMO Abstract 1239P.GG (n=167)：中位：中位7.2個月個月GT (n=74)：中位：中位5.8個月個月TT (

31、n=4)：中位：中位4.8個月個月HR=1.3695%CI=1.04-1.78P=0.0241.00.80.60.40.20.005101520253035時間時間 (月月)PFS第89頁/共163頁P(yáng)allaud C, et al. 2012 ESMO Abstract 1239P.GG (n=167)：中位：中位13.2個月個月GT (n=74)：中位：中位11.9個月個月TT (n=4)：中位：中位6.6個月個月HR=1.4095%CI=1.20-1.90P=0.0351.00.80.60.40.20.005101520253035時間時間 (月月)OS第90頁/共163頁最佳治療緩解率

32、最佳治療緩解率增加增加50%相關(guān)的相關(guān)的基因表型基因表型VEGFA: c. + 405/c.-634 (CG)VEGF: c. -1498T C (CT) VEGFA: c.-2578 C A (AC)進(jìn)展風(fēng)險增加進(jìn)展風(fēng)險增加30%及死亡風(fēng)險及死亡風(fēng)險40%相關(guān)的基因表型相關(guān)的基因表型VEGFR-1 rs9554316 (GT) 高血壓風(fēng)險升高高血壓風(fēng)險升高相關(guān)的基因表型相關(guān)的基因表型VEGF: c. + 936 C T (CT)OR=1.88; 95%CI=1.05-3.35; P=0.032對治療及預(yù)后因素進(jìn)行調(diào)整后對治療及預(yù)后因素進(jìn)行調(diào)整后，沒有發(fā)現(xiàn)與高血壓風(fēng)險顯著，沒有發(fā)現(xiàn)與高血壓風(fēng)險

33、顯著升高的升高的SNPPallaud C, et al. 2012 ESMO Abstract 1239P.第91頁/共163頁n胰腺癌(AVITA)中的VEGFR1 SNPn本研究及其他貝伐珠單抗研究中的更多探索性分析或可提供更多信息Pallaud C, et al. 2012 ESMO Abstract 1239P.第92頁/共163頁第93頁/共163頁初治初治IIIB/IV期期非鱗癌非鱗癌ECOG PS 0-1可接受順鉑治療可接受順鉑治療順鉑順鉑/吉西他濱吉西他濱/貝伐珠單抗貝伐珠單抗 (PGB)厄洛替尼厄洛替尼/貝伐珠單抗貝伐珠單抗(EB)RPD或不可或不可耐受的毒性耐受的毒性PD或

34、不可或不可耐受的毒性耐受的毒性順鉑：順鉑：80mg/m2 d1 qd22吉西他濱：吉西他濱：2 d1+8 qd22最多最多6周期周期貝伐珠單抗：貝伐珠單抗：15mg/kg d1 qd22厄洛替尼：厄洛替尼：150mg/dThomas M, et al. 2011 ASCO Abstract 7504.第94頁/共163頁1218600.000.250.500.751.002430PFS時間時間 (月月)PGB (n=113)EB (n=111)HR=1.77 (1.33-2.36)P中位中位)HR=0.55(0.372-0.824)P=0.0036PFS第96頁/共163頁Reinmuth N

35、, et al. 2012 ESMO Abstract 1194P.00.250.500.75時間時間 (月月)基線低基線低FLT4 ( 中位中位)基線高基線高FLT4 (中位中位)HR=0.50(0.335-0.737)P=0.0005PFS1.00061218第97頁/共163頁Reinmuth N, et al. 2012 ESMO Abstract 1194P.00.250.500.751.00061218243036時間時間 (月月)基線低基線低IL8 ( 中位中位)基線高基線高IL8 (中位中位)HR=0.65(0.413-1.0385)P=0.0698OS第98頁/共163頁Re

36、inmuth N, et al. 2012 ESMO Abstract 1194P.時間時間 (月月)基線基線FLT4低低 ( 中位中位)基線基線FLT4高高 (中位中位)HR=0.65(0.412-1.008)P=0.0542OS00.250.500.751.00061218243036第99頁/共163頁低表達(dá)低表達(dá) vs. 高表達(dá)高表達(dá) (PGB/EB)HRPIL80.550.05FLT40.500.05低表達(dá)低表達(dá) vs. 高表達(dá)高表達(dá) (PGB)HRPFLT10.530.05Reinmuth N, et al. 2012 ESMO Abstract 1194P.第100頁/共163頁

37、研究結(jié)論：研究結(jié)論：血清基線候選生物標(biāo)志物顯示與血清基線候選生物標(biāo)志物顯示與PFS有顯著相關(guān)性有顯著相關(guān)性 （FLT4/IL8）貝伐珠單抗的治療搭檔貝伐珠單抗的治療搭檔(厄洛替尼厄洛替尼/吉西他濱吉西他濱+順鉑順鉑)可能影響生物標(biāo)志物可能影響生物標(biāo)志物進(jìn)一步對本項及其他貝伐珠單抗研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析可提供更多有用信息進(jìn)一步對本項及其他貝伐珠單抗研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析可提供更多有用信息Reinmuth N, et al. 2012 ESMO Abstract 1194P.第101頁/共163頁第102頁/共163頁OS估計值估計值*SAiL試驗中試驗中86%患者為腺癌患者為腺癌 Bev + 任何化療任何化

38、療 (SAiL ITT人群人群)*Bev + CP (E4599 腺癌分析結(jié)果腺癌分析結(jié)果)CP (E4599 腺癌分析結(jié)果腺癌分析結(jié)果)14.61.00.80.60.40.200612182430364210.314.2時間時間 (月月)Crin, Lancet Oncol 2010; Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.生存患者生存患者 (n=1625)58% 男性男性13% 70歲歲32% 不吸煙不吸煙4% ECOG PS 2一線晚期一線晚期非鱗癌非鱗癌NSCLC (n=2212)貝伐珠單抗貝伐珠單抗 (7.5mg/kg 或或15mg/

39、kg)每每3周一周期周一周期+標(biāo)準(zhǔn)化療標(biāo)準(zhǔn)化療 (最多最多6周期周期)PD誘導(dǎo)化療后誘導(dǎo)化療后貝伐珠單抗貝伐珠單抗(n=1047)第103頁/共163頁Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.第104頁/共163頁Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.第105頁/共163頁Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.0.00.20.40.60.81.00510152025自誘導(dǎo)治療后自誘導(dǎo)治療后45天起的時間天起的時間 (月月)OSHR=0.6695%C

40、I=0.55-0.78有貝伐珠單抗：中位有貝伐珠單抗：中位14個月個月無貝伐珠單抗：中位無貝伐珠單抗：中位8.4個月個月第106頁/共163頁Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.第107頁/共163頁Bev累積周期數(shù)累積周期數(shù)患者數(shù)患者數(shù)OS: HR (95%CI)死亡風(fēng)險降低死亡風(fēng)險降低110060.91 (0.89-0.93)9%28840.82 (0.79-0.86)18%37580.75 (0.70-0.80)25%46430.68 (0.62-0.74)32%55300.62 (0.55-0.69)38%64470.56 (0.49

41、-0.64)44%73700.51 (0.44-0.59)49%83150.46 (0.39-0.55)54%Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.第108頁/共163頁Thatcher N, et al. 2012 ESMO Abstract 1278P.第109頁/共163頁第110頁/共163頁貝伐珠單抗貝伐珠單抗+化療化療一線晚期非鱗癌一線晚期非鱗癌NSCLC (n=1967)PD貝伐珠單抗貝伐珠單抗Kosty, ESMO ECCO 2011. Lynch TJ, et al. 2012 ESMO Abstract 1279P.總體PF

42、S (誘導(dǎo)后+ 4.1個月)9.2個月 vs, 7.9個月總體OS (誘導(dǎo)后+ 4.1個月)19.8個月 vs. 15.3個月1.00.80.60.40.20時間時間 (誘導(dǎo)后的月數(shù)誘導(dǎo)后的月數(shù))PFS估計值估計值0612182430364248HR (校正校正)=0.77p0.0011.00.80.60.40.20OS估計值估計值HR (校正校正)=0.71p3例腦出血或BE組出現(xiàn)2例腦出血時研究即中止貝伐珠單抗貝伐珠單抗15mg/kg q3w直至進(jìn)展直至進(jìn)展/不可接受的毒性不可接受的毒性卡鉑卡鉑 AUC 6 q3w 6周期周期紫杉醇紫杉醇 200mg/m2 q3w 6周期周期貝伐珠單抗貝伐

43、珠單抗15mg/kg q3w直至進(jìn)展直至進(jìn)展/不可接受的毒性不可接受的毒性厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d直至進(jìn)展直至進(jìn)展/不可接受不可接受的毒性的毒性一線一線(n=67)二線二線(n=24)BCPBEBesse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.IV期非鱗癌期非鱗癌NSCLCPS 0-1既往未接受任何治療既往未接受任何治療無癥狀的腦轉(zhuǎn)移無癥狀的腦轉(zhuǎn)移不適合手術(shù)不適合手術(shù)/放療放療無咯血史無咯血史未經(jīng)過抗凝治療未經(jīng)過抗凝治療病理無鱗狀細(xì)胞成分混雜病理無鱗狀細(xì)胞成分混雜第119頁/共163頁BCP (n=67)BE (n=24)性別：男性別：男/女女 (%)6

44、8.7/31.345.8/54.2中位年齡中位年齡 范圍范圍 (歲歲)61.0 (40-79)54.0 (34-70)ECOG PS 0/1 (%)55.2/44.854.2/45.8組織學(xué)類型：腺組織學(xué)類型：腺/大細(xì)胞大細(xì)胞 (%)88.1/11.995.8/4.2復(fù)發(fā)：是復(fù)發(fā)：是/否否 (%)91.0/9.054.2/45.8吸煙狀態(tài)：不吸煙狀態(tài)：不/正正/曾曾 (%)20.9/29.9/49.312.5/16.7/70.8轉(zhuǎn)移部位轉(zhuǎn)移部位 (%) 淋巴結(jié)淋巴結(jié)53.754.2 肝肝25.420.8 腎上腺腎上腺20.937.5 胸膜胸膜6- 骨骨50.733.3 其他其他23.916.7

45、Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.第120頁/共163頁BCP (n=67)BE (n=24)6個月個月PFS (%)56.558.0中位中位PFS (月月)6.76.3中位中位OS (月月)15.113.6OS (%) 12個月個月62.850.7 18個月個月41.140.5ORR (%)62.712.5 CR00 PR62.712.5 SD26.962.5 PD/缺失缺失9.0/1.516.7/8.3RR：顱內(nèi)：顱內(nèi)/顱外顱外 (%)61.2/64.220.8/12.5Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1

46、299P.第121頁/共163頁Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.發(fā)生率發(fā)生率 (%)BCP (n=67)BE (n=24)貝伐珠單抗相關(guān)不良事件貝伐珠單抗相關(guān)不良事件 ( 3級級) 顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血1.50.0 出血出血 (其他其他)0.04.2 高血壓高血壓3.08.3 蛋白尿蛋白尿4.58.3 血栓事件血栓事件 (動脈動脈)1.54.2 血栓事件血栓事件 (靜脈靜脈)10.44.2 膿腫膿腫/瘺瘺1.50.0 傷口愈合并發(fā)癥傷口愈合并發(fā)癥 1.50.0厄洛替尼治療相關(guān)厄洛替尼治療相關(guān) (1/2級級) 皮疹皮疹-79.2 腹瀉腹瀉-62.5厄

47、洛替尼沒有發(fā)生厄洛替尼沒有發(fā)生 3級的不良事件級的不良事件第122頁/共163頁數(shù)據(jù)可比n本研究進(jìn)一步提示含貝伐珠單抗方案治療CNS轉(zhuǎn)移患者的安全性可接受Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.第123頁/共163頁第124頁/共163頁Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.組織學(xué)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的IV期非鱗癌期非鱗癌NSCLC (n=140) 18歲歲ECOG PS 2足夠血液肝腎功能足夠血液肝腎功能培美曲塞培美曲塞+卡鉑卡鉑/順鉑順鉑q3w，最多，最多6個周期個周期RAM+培美曲塞培美曲

48、塞+卡鉑卡鉑/順鉑順鉑q3w，最多，最多6個周期個周期R培美曲塞：培美曲塞：500mg/m2 ；卡鉑：；卡鉑：AUC 6順鉑：順鉑：75mg/m2；RAM：10mg/kg培美曲塞培美曲塞維持治療維持治療RAM+培美曲塞培美曲塞維持治療維持治療第125頁/共163頁Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.1.00.80.60.40.20.0012345678910111213時間時間 (月月)PFSRAM+PEM (n=69)：中位中位6.3個月個月PEM (n=71)：中位：中位4.3個月個月HR=0.4890%CI=0.31-0.74P0.05第

49、126頁/共163頁P(yáng)P (n=71)RPP (n=69)中位中位PFS (月月)4.36.3 90%CI3.8,5.75.7,-最佳腫瘤緩解最佳腫瘤緩解 PR (%)36.643.5 SD (%)35.243.5 DCR (%)71.887.0Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.第127頁/共163頁Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.非鱗癌亞組非鱗癌亞組PEM/P (n=69)PEM/P+RAM (n=67)發(fā)生率發(fā)生率 (%)所有級別所有級別 3級級所有級別所有級別 3級級任何治療相關(guān)不良

50、事件任何治療相關(guān)不良事件98.673.9100.077.6乏力乏力60.917.462.711.9貧血貧血55.115.938.810.5惡心惡心55.17.250.710.4嘔吐嘔吐36.24.332.87.5便秘便秘30.41.426.90.0食欲減退食欲減退26.11.426.93.0腹瀉腹瀉26.12.926.91.5中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少23.217.432.817.9血小板減少血小板減少23.218.831.322.4呼吸困難呼吸困難18.84.320.96.0第128頁/共163頁Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.非鱗癌亞

51、組非鱗癌亞組PEM/P (n=69)PEM/P+RAM (n=67)發(fā)生率發(fā)生率 (%)所有級別所有級別 3級級所有級別所有級別 3級級周圍性水腫周圍性水腫18.82.926.91.5脫水脫水17.44.311.94.5頭暈頭暈17.40.09.00.0瘙癢瘙癢15.90.010.40.0咳嗽咳嗽13.00.016.40.0低鎂血癥低鎂血癥13.00.013.40.0體重減輕體重減輕13.00.011.90.0頭痛頭痛11.60.023.91.5低鈉血癥低鈉血癥11.64.37.51.5失眠失眠11.60.020.90.0高血壓高血壓5.81.419.410.4第129頁/共163頁所有級別所

52、有級別 3級級乏力乏力 (%)499惡心惡心 (%)306食欲減退食欲減退 (%)223高血壓高血壓 (%)1910嘔吐嘔吐 (%)195貧血貧血 (%)163鼻出血鼻出血 (%)120頭痛頭痛 (%)122中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少 (%)128Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.第130頁/共163頁Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.任何級別任何級別PEM/PPEM/P+RAM惡心惡心 (%)66嘔吐嘔吐 (%)46肺炎肺炎 (%) 72給藥錯誤給藥錯誤 (%)410疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展 (

53、%)40給藥過量給藥過量 (%)06給藥不足給藥不足 (%)16血小板減少血小板減少 (%)36脫水脫水 (%)35呼吸困難呼吸困難 (%)45第131頁/共163頁Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.非鱗癌非鱗癌所有級別發(fā)生率所有級別發(fā)生率 (%)PEM/P(n=69)PEM/P+RAM(n=67)高血壓高血壓5.822.4肝毒性肝毒性13.09.0輸注相關(guān)反應(yīng)輸注相關(guān)反應(yīng)2.91.5出血事件出血事件17.432.8動脈血栓事件動脈血栓事件2.99.0心衰心衰0.01.5消化道穿孔消化道穿孔0.01.5傷口愈合并發(fā)癥傷口愈合并發(fā)癥0.03.0

54、蛋白尿蛋白尿4.36.0靜脈血栓事件靜脈血栓事件7.27.5第132頁/共163頁n該聯(lián)合方案治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC值得深入研究與評估Doebele R, et al. 2012 ESMO Abstract 1245P.第133頁/共163頁第134頁/共163頁*根據(jù)體表區(qū)域根據(jù)體表區(qū)域 (BSA)：80mg/d：100mg/d：120mg/d晚期晚期NSCLCECOG PS 0或或120-74歲歲既往未接受化療既往未接受化療N=608S-1：80 mg/m2/d（40 mg/m2 b.i.d.）（）（d1,d21）+ 順鉑：順鉑：60mg/m2 d8q5w多西他賽：多西他賽：60mg/

55、m2 d1+ 順鉑：順鉑：80mg/m2 d1q3wRSakai H, et al. 2012 ESMO Abstract 1234PD.第135頁/共163頁Sakai H, et al. 2012 ESMO Abstract 1234PD.1007550250012243648544230186時間時間 (月月)OS (%)S1+順鉑順鉑 (n=301)：中位：中位16.1個月個月多西他賽多西他賽+順鉑順鉑 (n=295)：中位：中位17.1個月個月HR=1.10396.14%CI=0.837-1.2271.322第136頁/共163頁Sakai H, et al. 2012 ESMO A

56、bstract 1234PD.組織學(xué)類型與中位組織學(xué)類型與中位OS非鱗癌非鱗癌鱗癌鱗癌SP (n=251)DP (n=247)SP (n=50)DP (n=48)中位中位OS (月月)(95% CI)17.4(14.6-20.7)19.1(14.6-21.4)12.3(8.1-15.8)11.7(8.9-17.7)HR (95% CI)0.973 (0.797-1.187)1.239(0.819-1.874)第137頁/共163頁中位中位PFS (月月)P=NSSakai H, et al. 2012 ESMO Abstract 1234PD.第138頁/共163頁Sakai H, et al

57、. 2012 ESMO Abstract 1234PD.S-1 + CDDP多西他賽多西他賽 + CDDPS-1 + CDDP多西他賽多西他賽 + CDDP總體總體QOLANOVA重復(fù)測量重復(fù)測量, p0.0001EORTC QOL-LCIS60更好更好402001023時間點時間點QOL評分評分2015100123均值均值 SEQOL評分評分更差更差時間點時間點1. 治療前治療前2. 首劑順鉑治療首劑順鉑治療1周后周后3. 第二療程治療結(jié)束時第二療程治療結(jié)束時LC-13評分越高代表肺癌相評分越高代表肺癌相關(guān)癥狀、治療相關(guān)副反應(yīng)與關(guān)癥狀、治療相關(guān)副反應(yīng)與疼痛狀況更差疼痛狀況更差第139頁/共1

58、63頁S-1+順鉑順鉑多西他賽多西他賽+順鉑順鉑發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 (%)1.07.43/4級中性粒細(xì)胞減少級中性粒細(xì)胞減少 (%)22.973.43/4級感染級感染 (%)5.314.51/2級脫發(fā)級脫發(fā) (%)12.359.3Sakai H, et al. 2012 ESMO Abstract 1234PD.第140頁/共163頁Sakai H, et al. 2012 ESMO Abstract 1234PD.第141頁/共163頁第142頁/共163頁誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療4周期周期, q21d持續(xù)維持治療持續(xù)維持治療q21d直至疾病進(jìn)展直至疾病進(jìn)展既往未接受過治療既往

59、未接受過治療PS 0/1IIIB-IV期非鱗癌期非鱗癌NSCLC培美曲塞培美曲塞 + BSC安慰劑安慰劑 + BSC根據(jù)根據(jù)RECIST評價為評價為CR/PR/SDR2:1培美曲塞培美曲塞 + 順鉑順鉑Reck M, et al. 2012 ESMO Abstract 1235PD.第143頁/共163頁939例患者入組例患者入組539例患者接受隨機(jī)例患者接受隨機(jī)(按按2:1的比例的比例)培美曲塞組培美曲塞組N=359安慰劑安慰劑 組組N=18083例患者篩選失敗例患者篩選失敗誘導(dǎo)治療階段誘導(dǎo)治療階段維持治療階段維持治療階段篩選了共篩選了共1022例患者例患者400例患者未接受隨機(jī)例患者未接受

60、隨機(jī) 217例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展62例出現(xiàn)不良事件例出現(xiàn)不良事件 (AE)56例死亡例死亡 29例死于研究疾病例死于研究疾病 15例死于例死于AE 11例死于藥物相關(guān)例死于藥物相關(guān)AE 1例死于流程相關(guān)例死于流程相關(guān)AE65例其他原因例其他原因548例符合維持治療入組條件例符合維持治療入組條件 8例因患者決定終止治療例因患者決定終止治療 1例因醫(yī)師決定終止治療例因醫(yī)師決定終止治療數(shù)據(jù)截止日發(fā)生數(shù)據(jù)截止日發(fā)生256例例(71%)的事件的事件350例例(97%)中止治療中止治療數(shù)據(jù)截止日發(fā)生數(shù)據(jù)截止日發(fā)生141例例(78%)的事件的事件178例例(99%)中止治療中止治療主要終點主要終點OSReck M, et al. 2012 ESMO