仿制藥藥理毒理要求與問題程魯榕學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1仿制仿制(fngzh)藥藥理毒理要求與問題程魯藥藥理毒理要求與問題程魯榕榕第一頁，共109頁。 仿制(fngzh)藥 第1頁/共108頁第二頁，共109頁。 仿制(fngzh)藥 第2頁/共108頁第三頁，共109頁。第3頁/共108頁第四頁，共109頁。張華吉 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009, 18 ( 7)第4頁/共108頁第五頁，共109頁。支持支持優(yōu)選基礎(chǔ)上優(yōu)選基礎(chǔ)上保證仿制藥可替代被仿制藥保證仿制藥可替代被仿制藥 仿制藥研發(fā)(yn f)與評價核心第5頁/共108頁第六頁，共109頁。第6頁/共108頁第七頁，共109頁。第7頁/共108

2、頁第八頁，共109頁。第8頁/共108頁第九頁，共109頁。第9頁/共108頁第十頁，共109頁。心、頭暈等嚴重不良反應(yīng)心、頭暈等嚴重不良反應(yīng) - - 用于減肥風(fēng)險大于利益用于減肥風(fēng)險大于利益第10頁/共108頁第十一頁，共109頁。第11頁/共108頁第十二頁，共109頁。心血管風(fēng)險，認為其與液體潴心血管風(fēng)險，認為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險有關(guān)。留和增加心衰風(fēng)險有關(guān)。同日，同日，F(xiàn)DAFDA發(fā)布信息，嚴格限發(fā)布信息，嚴格限制文迪雅的使用。制文迪雅的使用。第12頁/共108頁第十三頁，共109頁。第13頁/共108頁第十四頁，共109頁。 仿制(fngzh)藥 第14頁/共108頁第十五頁，共

3、109頁。第15頁/共108頁第十六頁，共109頁。仿仿制制藥藥國內(nèi)國內(nèi)國外國外 第16頁/共108頁第十七頁，共109頁。 仿制藥相關(guān)技術(shù)(jsh)要求化藥化藥: 3: 3、6 6類類中藥、天然中藥、天然(tinrn)(tinrn)藥物：藥物：9 9類類生物制品：生物制品：1515類類 第17頁/共108頁第十八頁，共109頁。3外上市銷售的制劑；外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng)癥。加已在國外批準的新適應(yīng)癥?；幾曰幾?zhc)(zhc)分類分類3 3第18頁/共108頁第十九頁，共109頁?；幾曰幾?zhc)(zhc)分

4、類分類3 3第19頁/共108頁第二十頁，共109頁?；幾曰幾?zhc)(zhc)分類分類3 3第20頁/共108頁第二十一頁，共109頁。 - 注射劑、外用制劑、特殊制注射劑、外用制劑、特殊制劑劑必要的動物試驗必要的動物試驗化藥注冊化藥注冊(zhc)(zhc)分類分類6 6第21頁/共108頁第二十二頁，共109頁。化藥注冊化藥注冊(zhc)(zhc)分類分類6 6第22頁/共108頁第二十三頁，共109頁。化藥注冊化藥注冊(zhc)(zhc)分類分類6 6第23頁/共108頁第二十四頁，共109頁。第24頁/共108頁第二十五頁，共109頁。 中藥注冊中藥注冊(zhc)(zhc)管

5、理補充規(guī)定管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008320083號號 ,1/08 ,1/08第25頁/共108頁第二十六頁，共109頁。第26頁/共108頁第二十七頁，共109頁。 第27頁/共108頁第二十八頁，共109頁。第28頁/共108頁第二十九頁，共109頁。u成份成份(chng fn)(chng fn)占總占總固體固體90% 90% 過敏性過敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 一般藥理一般藥理(yol)急性毒性急性毒性長期毒性長期毒性過敏性過敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 u成份成份(chng fn)(chng fn)占占總固體總固體90% 90% 第29頁/共108頁第三十頁，共109頁

6、。第30頁/共108頁第三十一頁，共109頁。生物制品生物制品(shn(shn w w zh pn) 15zh pn) 15第31頁/共108頁第三十二頁，共109頁。生物制品生物制品(shn(shn w zh pn) w zh pn) 1515第32頁/共108頁第三十三頁，共109頁。生物制品生物制品(shn(shn w zh pn) w zh pn) 1515第33頁/共108頁第三十四頁，共109頁。 仿制(fngzh)藥研究關(guān)注 立題優(yōu)選 各技術(shù)(jsh)環(huán)節(jié)第34頁/共108頁第三十五頁，共109頁。第35頁/共108頁第三十六頁，共109頁。第36頁/共108頁第三十七頁，共10

7、9頁。 仿國外仿國外 文獻報道文獻報道: :上市后上市后ADR ADR 較嚴重較嚴重ADRADR：腎功能不全、葡萄膜炎：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴重低血壓等、嚴重低血壓等資料資料: : 國外臨床研究支持力度？國外臨床研究支持力度？臨床前資料輔助支持力度？臨床前資料輔助支持力度？評價評價: :無法對安全、有效進行無法對安全、有效進行(jnxng)(jnxng)充分全面的評價和利弊權(quán)充分全面的評價和利弊權(quán)衡。衡。第37頁/共108頁第三十八頁，共109頁。第38頁/共108頁第三十九頁，共109頁。 立題優(yōu)選立題優(yōu)選第39頁/共108頁第四十頁，共109頁。 立題優(yōu)選立題優(yōu)選第40頁/共108頁第四

8、十一頁，共109頁。 立題優(yōu)選立題優(yōu)選第41頁/共108頁第四十二頁，共109頁。立立題題依依據(jù)據(jù) 藥理藥理(yol)毒理研究毒理研究 臨床臨床(ln chun)研究研究 技術(shù)支持技術(shù)支持第42頁/共108頁第四十三頁，共109頁。 藥學(xué)藥學(xué)(yo xu)研究研究 保證藥品質(zhì)量的先行研究保證藥品質(zhì)量的先行研究(ynji) (ynji) 關(guān)乎有效安全評價的基礎(chǔ)關(guān)乎有效安全評價的基礎(chǔ) 原料藥原料藥 制制 劑劑第43頁/共108頁第四十四頁，共109頁。第44頁/共108頁第四十五頁，共109頁。例例第45頁/共108頁第四十六頁，共109頁。例例第46頁/共108頁第四十七頁，共109頁。例例第4

9、7頁/共108頁第四十八頁，共109頁。第48頁/共108頁第四十九頁，共109頁。第49頁/共108頁第五十頁，共109頁。無法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的無法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。質(zhì)量差異。例例第50頁/共108頁第五十一頁，共109頁。n有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項目，本品未對聚合物鍵質(zhì)控項目，本品未對聚合物進行研究進行研究(ynji)(ynji)。例例第51頁/共108頁第五十二頁，共109頁。例例第52頁/共108頁第五十三頁，共109頁。研究，對于大于以上的雜研究，對于大于以上的雜質(zhì)缺乏必要的確

10、定和限度設(shè)質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)定依據(jù)。定依據(jù)。例例第53頁/共108頁第五十四頁，共109頁。例例第54頁/共108頁第五十五頁，共109頁。例例第55頁/共108頁第五十六頁，共109頁。例例第56頁/共108頁第五十七頁，共109頁。 原料藥有關(guān)物質(zhì)原料藥有關(guān)物質(zhì)(wzh)- (wzh)- 確認確認與限定與限定 第57頁/共108頁第五十八頁，共109頁。第58頁/共108頁第五十九頁，共109頁。重點對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可重點對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進行研究和驗證，對可能行性進行研究和驗證，對可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進行有效引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進行有效控制?？刂?。 有關(guān)有關(guān)(yugun

11、)物質(zhì)物質(zhì)- 確認確認與限定與限定第59頁/共108頁第六十頁，共109頁。例例 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)(wzh)- 確認與確認與限定限定第60頁/共108頁第六十一頁，共109頁。 有關(guān)有關(guān)(yugun)物質(zhì)物質(zhì)- 確認確認與限定與限定例例第61頁/共108頁第六十二頁，共109頁。 XXX XXX 已知毒性雜質(zhì)已知毒性雜質(zhì)(zzh)(zzh)：1-1-甲基甲基4-(p-4-(p-氟苯基氟苯基)-1,2,3,6-)-1,2,3,6-四氫吡啶四氫吡啶 - - 帕金森病類似癥狀帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度英、美等藥典：限度 1ppm 1ppm 資料：原料藥對該雜質(zhì)資料：原料藥對該雜質(zhì)(zzh)(

12、zzh)研究和控制研究和控制 ? ? 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)(wzh)- 確認與限確認與限定定 例例第62頁/共108頁第六十三頁，共109頁。第63頁/共108頁第六十四頁，共109頁。第64頁/共108頁第六十五頁，共109頁。第65頁/共108頁第六十六頁，共109頁。 原料藥的合法性原料藥的合法性第66頁/共108頁第六十七頁，共109頁。例例第67頁/共108頁第六十八頁，共109頁。例例第68頁/共108頁第六十九頁，共109頁。第69頁/共108頁第七十頁，共109頁。第70頁/共108頁第七十一頁，共109頁。從安全考慮從安全考慮 - - 動物試驗和動物試驗和/ /或臨床試驗或臨床試

13、驗第71頁/共108頁第七十二頁，共109頁。例例第72頁/共108頁第七十三頁，共109頁。例例第73頁/共108頁第七十四頁，共109頁。 臨床臨床(ln chun)研究研究第74頁/共108頁第七十五頁，共109頁。第75頁/共108頁第七十六頁，共109頁。確認臨確認臨第76頁/共108頁第七十七頁，共109頁。確認臨確認臨第77頁/共108頁第七十八頁，共109頁。第78頁/共108頁第七十九頁，共109頁。第79頁/共108頁第八十頁，共109頁。明理由明理由第80頁/共108頁第八十一頁，共109頁。第81頁/共108頁第八十二頁，共109頁。易分辨）易分辨）未選擇色譜法：如司帕

14、沙星片、未選擇色譜法：如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和頭孢地尼分阿奇霉素分散片和頭孢地尼分散片散片第82頁/共108頁第八十三頁，共109頁。時）時）實際清洗期應(yīng)：實際清洗期應(yīng)：224224小小時時第83頁/共108頁第八十四頁，共109頁。第84頁/共108頁第八十五頁，共109頁。第85頁/共108頁第八十六頁，共109頁。第86頁/共108頁第八十七頁，共109頁。第87頁/共108頁第八十八頁，共109頁。第88頁/共108頁第八十九頁，共109頁。第89頁/共108頁第九十頁，共109頁。生影響生影響 - 藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？ - 文獻：現(xiàn)有資料與文獻相

15、比的文獻：現(xiàn)有資料與文獻相比的科學(xué)性？科學(xué)性？例例第90頁/共108頁第九十一頁，共109頁。例例第91頁/共108頁第九十二頁，共109頁。株株例例第92頁/共108頁第九十三頁，共109頁。例例第93頁/共108頁第九十四頁，共109頁。例例 多晶型多晶型第94頁/共108頁第九十五頁，共109頁。 - - 藥動學(xué)藥動學(xué) - - 毒理研究毒理研究第95頁/共108頁第九十六頁，共109頁。例例第96頁/共108頁第九十七頁，共109頁。例例第97頁/共108頁第九十八頁，共109頁。第98頁/共108頁第九十九頁，共109頁。 - 進一步補充提供毒理學(xué)研究。進一步補充提供毒理學(xué)研究。第99

16、頁/共108頁第一百頁，共109頁。 遺傳毒性試驗關(guān)注遺傳毒性試驗關(guān)注 結(jié)果確認的資料結(jié)果確認的資料 XXX XXX降壓藥降壓藥 （19881988年僅一國上市）年僅一國上市）補充：遺傳毒性和致癌性文獻補充：遺傳毒性和致癌性文獻遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗致癌性試驗：高劑量組見腫瘤致癌性試驗：高劑量組見腫瘤(zhngli)(zhngli)發(fā)生率增發(fā)生率增加加 具體劑量？具體劑量？提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的可借鑒程度有限。可借鑒程度有限。結(jié)論：現(xiàn)有臨床前藥理毒理信息不能支持其用于臨床結(jié)論：現(xiàn)有臨床前藥理

17、毒理信息不能支持其用于臨床研究的安全性。研究的安全性。 第100頁/共108頁第一百零一頁，共109頁。罪魁罪魁第101頁/共108頁第一百零二頁，共109頁。 其母親(m qn)孕期曾服 “反應(yīng)?！?（thalidomide）第102頁/共108頁第一百零三頁，共109頁。 仿制(fngzh)藥 第103頁/共108頁第一百零四頁，共109頁。 仿制(fngzh)藥評價重點第104頁/共108頁第一百零五頁，共109頁。第105頁/共108頁第一百零六頁，共109頁。生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)批件批件新藥新藥(xn yo)證書證書臨床臨床(ln chun)批件批件第106頁/共108頁第一百零七