《加斯清的安全性》ppt課件

1、加斯清加斯清的平安性的平安性消化道促動(dòng)力劑的開展歷史消化道促動(dòng)力劑的開展歷史第第 代代第第 代代第第 代代胃復(fù)安胃復(fù)安 (1965)西沙必利西沙必利 (1986)多巴胺多巴胺D2受體受體阻斷作用阻斷作用錐體外系病癥錐體外系病癥催乳素升高催乳素升高非選擇性的非選擇性的5-HT4受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑心律失常心律失常缺血性心臟病缺血性心臟病停頓銷售停頓銷售無錐體外系病癥無錐體外系病癥對(duì)心臟無副作用對(duì)心臟無副作用可放心服用可放心服用選擇性選擇性5-HT4受受體激動(dòng)劑體激動(dòng)劑嗎丁啉嗎丁啉 (1980) 加斯清加斯清1998替加色羅替加色羅 (2002)加斯清加斯清上市前平安性研討上市前平安性研討主要不良

2、反響主要不良反響 腹瀉、軟便腹瀉、軟便1.8%口干口干0.5%疲倦疲倦0.3%臨床檢查值異常變動(dòng)臨床檢查值異常變動(dòng) 3.8%(30/792)嗜酸性細(xì)胞增多嗜酸性細(xì)胞增多1.1%甘油三酯上升甘油三酯上升0.1%AST(GOT), ALT(GPT), ALP以及以及-GTP上升各上升各0.4%來源：加斯清闡明書 主要為胃腸道不良反響，大多數(shù)程度主要為胃腸道不良反響，大多數(shù)程度細(xì)微，大部分發(fā)生在給藥一周內(nèi)，在細(xì)微，大部分發(fā)生在給藥一周內(nèi)，在停藥后根本恢復(fù)停藥后根本恢復(fù)腹瀉腹瀉(0.56%：17/3,014)腹痛腹痛(0.27%：8/3,014)口干癥口干癥(0.20%：6/3,014)腹脹腹脹(0.

3、10%: 3/3,014) 軟便軟便(0.10%: 3/3,014)沒有嚴(yán)重藥物不良反響的報(bào)告沒有嚴(yán)重藥物不良反響的報(bào)告 翼 數(shù)富等 臨床醫(yī)藥22卷12號(hào)12月 2006加斯清加斯清上市后平安性研討上市后平安性研討翼 數(shù)富等 臨床醫(yī)藥22卷12號(hào)12月 2006加斯清加斯清對(duì)兒童、老年人及肝腎功能異常患者均平安有效對(duì)兒童、老年人及肝腎功能異常患者均平安有效加斯清加斯清上市后平安性及上市后平安性及有效性研討有效性研討未發(fā)現(xiàn)不良作用，且均有效未發(fā)現(xiàn)不良作用，且均有效未滿未滿15歲兒童歲兒童老年人老年人65歲及以上歲及以上與非老年人與非老年人65歲以下的不良反歲以下的不良反響發(fā)生率根本一樣，無顯著性

4、差別響發(fā)生率根本一樣，無顯著性差別P=N.S.有肝腎功能異常的患者有肝腎功能異常的患者不良反響發(fā)生率及有效率與肝腎功不良反響發(fā)生率及有效率與肝腎功能正常患者根本一樣，無顯著性差能正常患者根本一樣，無顯著性差別別P=N.S.有報(bào)道西沙必利與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及吡咯類抗真菌藥物有報(bào)道西沙必利與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及吡咯類抗真菌藥物合用可引起合用可引起Q-T間期延伸及心率失常等嚴(yán)重副作用間期延伸及心率失常等嚴(yán)重副作用加藤加藤 貴雄等貴雄等 臨床醫(yī)藥臨床醫(yī)藥15卷卷5號(hào)號(hào)5月月 1999加斯清加斯清心臟平安性好心臟平安性好不引起不引起Q-T間期延伸間期延伸這類藥物可妨礙西沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。西這

5、類藥物可妨礙西沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。西沙必利可阻滯心肌細(xì)胞的沙必利可阻滯心肌細(xì)胞的K+通道，使通道，使Q-T間期延伸間期延伸緣由緣由這類藥物也可妨礙莫沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。但莫這類藥物也可妨礙莫沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。但莫沙必利不會(huì)阻滯心肌細(xì)胞的沙必利不會(huì)阻滯心肌細(xì)胞的K+通道，因此不會(huì)使通道，因此不會(huì)使 Q-T間期延伸間期延伸間隔：間隔：0.45Sec以上以上何謂何謂QT間期延伸間期延伸西沙必利的構(gòu)造中，胺與苯環(huán)經(jīng)過西沙必利的構(gòu)造中，胺與苯環(huán)經(jīng)過4 4個(gè)碳原子相連個(gè)碳原子相連莫沙必利構(gòu)造中，胺與苯環(huán)的間隔非常短莫沙必利構(gòu)造中，胺與苯環(huán)的間隔非常短( (只需一個(gè)只需

6、一個(gè) 碳原子碳原子) )，未發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟的毒副作用。，未發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟的毒副作用。11 23 41加斯清加斯清與西沙必利的與西沙必利的化學(xué)構(gòu)造不同化學(xué)構(gòu)造不同西沙必利的構(gòu)造中，胺與苯環(huán)經(jīng)過西沙必利的構(gòu)造中，胺與苯環(huán)經(jīng)過3 3個(gè)碳原子和個(gè)碳原子和1 1個(gè)氧原子相連個(gè)氧原子相連莫沙必利構(gòu)造中，胺與苯環(huán)的間隔非常短莫沙必利構(gòu)造中，胺與苯環(huán)的間隔非常短( (只需一個(gè)碳原子只需一個(gè)碳原子) )西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利加斯清加斯清與西沙必利的與西沙必利的化學(xué)構(gòu)造不同化學(xué)構(gòu)造不同西沙必利和加斯清西沙必利和加斯清之間的重疊和差之間的重疊和差別別加斯清加斯清不引起不引起QT間期延伸間期延伸的構(gòu)造根底的構(gòu)造根底

7、N HClH2NOH+ NOOFCH3OCH3Cisapride引起引起QT間期延伸間期延伸不引起不引起QT間期延伸間期延伸西沙必利西沙必利加斯清加斯清可引起可引起QT間期延伸的藥物至少要有間期延伸的藥物至少要有4個(gè)以上特性基團(tuán)個(gè)以上特性基團(tuán), 其中其中12個(gè)疏水個(gè)疏水基團(tuán)、基團(tuán)、12個(gè)受氫基團(tuán)和個(gè)受氫基團(tuán)和1個(gè)供氫基團(tuán)個(gè)供氫基團(tuán)在西沙必利的三維構(gòu)造中在西沙必利的三維構(gòu)造中, 具有引起具有引起QT間期延伸的五個(gè)特性基團(tuán)間期延伸的五個(gè)特性基團(tuán), 而加而加斯清斯清只需兩個(gè)特性基團(tuán)只需兩個(gè)特性基團(tuán), 故不會(huì)引起故不會(huì)引起QT間期延伸間期延伸加斯清加斯清不引起不引起QT間期延伸的間期延伸的藥理機(jī)制藥理

8、機(jī)制西沙必利西沙必利加斯清加斯清CYP3A4西沙必利、加斯清西沙必利、加斯清代謝代謝血中濃度血中濃度西沙必利西沙必利加斯清加斯清K+通道阻滯作通道阻滯作用用西沙必利西沙必利加斯清加斯清延伸延伸大環(huán)內(nèi)酯類抗大環(huán)內(nèi)酯類抗生素并用生素并用加斯清加斯清單獨(dú)運(yùn)用及與紅霉素合用時(shí)單獨(dú)運(yùn)用及與紅霉素合用時(shí)對(duì)心電圖、藥代動(dòng)力學(xué)的影響對(duì)心電圖、藥代動(dòng)力學(xué)的影響加藤加藤 貴雄等貴雄等 臨床醫(yī)藥臨床醫(yī)藥15卷卷5號(hào)號(hào)5月月 1999研討方法：研討方法：口服加斯清口服加斯清 15mg/天天分三次，給藥分三次，給藥14天，天，期間在第期間在第8天開場(chǎng)加用紅霉天開場(chǎng)加用紅霉素素1200mg，分，分4次次研討結(jié)果：研討結(jié)果

9、：加斯清加斯清合用紅霉素比單用時(shí)血藥濃度合用紅霉素比單用時(shí)血藥濃度添加，但心電圖的添加，但心電圖的P-R間期及間期及Q-T間期的間期的變化未見差別，且均正常。其變化未見差別，且均正常。其Q-T間期間期的長短與血藥濃度無相關(guān)性的長短與血藥濃度無相關(guān)性不論是莫沙必利單獨(dú)給藥或與紅霉素結(jié)不論是莫沙必利單獨(dú)給藥或與紅霉素結(jié)合給藥，其引發(fā)心血管系統(tǒng)副作用的能合給藥，其引發(fā)心血管系統(tǒng)副作用的能夠性較低夠性較低 研討對(duì)象：研討對(duì)象：安康成年男性安康成年男性10人人加斯清加斯清、西沙必利對(duì)、西沙必利對(duì)QTU間期間期的作用不同的作用不同西沙必利西沙必利0.3 mol /kg/min，n=6 最長輸注最長輸注10

10、分鐘，分鐘，QTU間期顯間期顯著延伸著延伸43 3.8ms，P0.01而莫沙必利而莫沙必利0.3 mol /kg/min對(duì)對(duì)QTU間期沒有顯著影響間期沒有顯著影響西沙必利西沙必利載體載體莫沙必利莫沙必利Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利對(duì)動(dòng)作電位繼續(xù)時(shí)間的作用不同對(duì)動(dòng)作電位繼續(xù)時(shí)間的作用不同莫沙必利對(duì)動(dòng)作電位時(shí)莫沙必利對(duì)動(dòng)作電位時(shí)程無顯著影響程無顯著影響西沙必利外表灌流動(dòng)作西沙必利外表灌流動(dòng)作電位繼續(xù)時(shí)間顯著延伸電位繼續(xù)時(shí)間顯著延伸* P值值0.01，與，與1

11、.0mol /L莫沙必利相比莫沙必利相比 絕對(duì)值絕對(duì)值相對(duì)變化量相對(duì)變化量Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997方法：兔浦肯野纖維開場(chǎng)用濃度不斷添加的莫沙必利外表灌流方法：兔浦肯野纖維開場(chǎng)用濃度不斷添加的莫沙必利外表灌流0.01-1.0 mol /L ，洗脫，洗脫30分鐘后，運(yùn)用西沙必利分鐘后，運(yùn)用西沙必利0.1mol /L 外表灌流外表灌流加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利對(duì)動(dòng)作電位繼續(xù)時(shí)間的作用不同對(duì)動(dòng)作電位繼續(xù)時(shí)間的作用不同莫沙必利莫沙必利1.0 mol /L ，西沙必利，西沙必利0.1mo

12、l /L 時(shí)和撫慰劑膜電位進(jìn)展比時(shí)和撫慰劑膜電位進(jìn)展比較，西沙必利明顯延伸了動(dòng)作電位繼續(xù)時(shí)間，而莫沙必利與撫慰劑類似較，西沙必利明顯延伸了動(dòng)作電位繼續(xù)時(shí)間，而莫沙必利與撫慰劑類似Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清加斯清對(duì)對(duì)I Kr的阻滯作用的阻滯作用比西沙必利小比西沙必利小1000倍倍西沙必利濃度依賴性西沙必利濃度依賴性IC50=8.5nmol/l阻滯快速延遲整流鉀電流阻滯快速延遲整流鉀電流 I Kr，而莫沙必利，而莫沙必利IC50=3.5mol /l對(duì)對(duì)I Kr的阻滯才干比西沙必利小

13、的阻滯才干比西沙必利小1000倍左右倍左右IC50=半數(shù)最大阻斷濃度半數(shù)最大阻斷濃度Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清加斯清和西沙必利對(duì)和西沙必利對(duì)HERG鉀通道具有不同親和性鉀通道具有不同親和性 西沙必利對(duì)人西沙必利對(duì)人Ether go-goHERG鉀通道具有強(qiáng)阻斷作鉀通道具有強(qiáng)阻斷作用，并可以逆向運(yùn)用用，并可以逆向運(yùn)用依賴性地延伸心臟動(dòng)依賴性地延伸心臟動(dòng)作電位作電位 莫沙必利對(duì)莫沙必利對(duì)HERG電電流無不良影響流無不良影響Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利注：有作用、：無作用注：有作用、：無作用項(xiàng)目項(xiàng)目標(biāo)本標(biāo)本 動(dòng)物動(dòng)物加斯清加斯清西沙必利西沙必利延遲整流鉀延遲整流鉀電流抑制作用電流抑制作用家兔心室肌家兔心室肌延長動(dòng)作電位延長動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間作用豚鼠乳頭肌豚鼠乳頭肌家兔浦肯野氏纖維家兔浦肯野氏纖維麻醉豚鼠麻醉豚鼠QT間期延長間期延長作用作用麻醉大鼠麻醉大鼠麻醉白兔麻醉白兔清醒貓清醒貓導(dǎo)致室性導(dǎo)致室性心律不齊心律不齊作用作用麻醉家兔麻醉家兔加斯清加斯清和西沙必利和西沙必