a抗膽堿酯酶藥

1、1會(huì)計(jì)學(xué)a抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥內(nèi)容提要內(nèi)容提要 3.易逆性抗膽堿酯酶藥 作用機(jī)制一般特性常用易逆性抗膽堿酯酶藥4.難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制中毒表現(xiàn)中毒診斷及防治教學(xué)基本要求教學(xué)基本要求 掌握： 1.有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及其治療 2.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點(diǎn) 膽堿酯酶膽堿酯酶(cholinesterase，ChE) 可分為可分為 乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE) 主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙；主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙； 假性膽堿酯酶假性膽堿酯

2、酶(pseudocholinesterase) 主要存在于血液中。主要存在于血液中。 AChE分子表面的活性中心有兩個(gè)能分子表面的活性中心有兩個(gè)能與與ACh結(jié)合的部位結(jié)合的部位： 帶負(fù)電荷的陰離子部位帶負(fù)電荷的陰離子部位(anionic site) 酯解部位酯解部位(esteratic site)。 AChE水解水解ACh步驟（圖）步驟（圖）： 帶正電荷的季銨陽離子，以靜電引力與帶正電荷的季銨陽離子，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí)羰基碳與時(shí)羰基碳與AChE酯解部位絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成酯解部位絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成Ach-AChE復(fù)合物；復(fù)合

3、物； ACh的酯鍵斷裂，乙酰基轉(zhuǎn)移到的酯鍵斷裂，乙?；D(zhuǎn)移到AChE的絲氨酸羥基，使絲氨酸乙?；?，的絲氨酸羥基，使絲氨酸乙?；梢阴；梢阴；疉ChE，并釋放出膽堿，并釋放出膽堿(choline)； 乙?；阴；疉ChE極不穩(wěn)定，迅速水解，解離出乙酸，并使極不穩(wěn)定，迅速水解，解離出乙酸，并使AChE游游離，酶的活性恢復(fù)，可再催化下一個(gè)離，酶的活性恢復(fù)，可再催化下一個(gè)ACh分子的水解。分子的水解。第一節(jié)第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 易逆性抗易逆性抗AChE藥藥新斯的明新斯的明Neostigmine毒扁豆堿毒扁豆堿Physostigmine他克林他克林

4、 Tacrine多奈哌齊多奈哌齊 Donepezil 難逆性抗難逆性抗AChE藥藥有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類(organophosphate)第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 二、抗膽堿酯酶藥二、抗膽堿酯酶藥 又稱膽堿酯酶抑制藥，能和又稱膽堿酯酶抑制藥，能和AChE較牢固地較牢固地 結(jié)合，結(jié)合，使酶失活，導(dǎo)致使酶失活，導(dǎo)致ACh在體內(nèi)蓄積，表現(xiàn)出在體內(nèi)蓄積，表現(xiàn)出M樣及樣及N樣作樣作用。用。 分為兩類：分為兩類：易逆性抗易逆性抗AChE藥：藥：如新斯的明等；如新斯的明等； 難逆性抗難逆性抗AChE藥：藥：如有機(jī)磷酸酯類。如有機(jī)磷酸酯類。 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié)

5、 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 易逆性抗易逆性抗AChE藥藥 新斯的明新斯的明(neostigmine) 人工合成的季銨類化合物，脂溶性低，人工合成的季銨類化合物，脂溶性低，口服吸收少而不規(guī)則，不易透過血口服吸收少而不規(guī)則，不易透過血腦屏腦屏障。滴眼時(shí)不易透過角膜進(jìn)入前房，故對(duì)障。滴眼時(shí)不易透過角膜進(jìn)入前房，故對(duì)眼作用弱。眼作用弱。作用、機(jī)制與應(yīng)用作用、機(jī)制與應(yīng)用 該藥抑制膽堿酯酶的活性，使該藥抑制膽

6、堿酯酶的活性，使ACh不能水解而蓄積不能水解而蓄積（圖（圖8-1），激動(dòng)），激動(dòng)M、N受體，呈現(xiàn)受體，呈現(xiàn)M樣和樣和N樣作用。對(duì)骨樣作用。對(duì)骨骼肌、胃腸和膀胱平滑肌作用較強(qiáng)，而對(duì)腺體、眼、心血骼肌、胃腸和膀胱平滑肌作用較強(qiáng)，而對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管作用弱。管及支氣管作用弱。 (1)興奮骨骼肌興奮骨骼肌 新斯的明除抑制膽堿酯酶外，還能直接新斯的明除抑制膽堿酯酶外，還能直接激動(dòng)骨骼肌上的激動(dòng)骨骼肌上的 Nm受體，并促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放受體，并促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh，故作用強(qiáng)大。，故作用強(qiáng)大。 用于治療重癥肌無力。一般口服給藥，重者可皮下注用于治療重癥肌無力。一般口服給藥，重者可皮下注射或肌

7、注。射或肌注。 (2).興奮平滑肌興奮平滑肌 對(duì)胃腸和膀胱平滑肌興奮作用較強(qiáng)。對(duì)胃腸和膀胱平滑肌興奮作用較強(qiáng)。 常用于治療術(shù)后腹氣脹、尿潴留，促進(jìn)排便和排尿。常用于治療術(shù)后腹氣脹、尿潴留，促進(jìn)排便和排尿。 (3).抑制心臟抑制心臟 可減慢心率可減慢心率. 用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。 (4).用于非去極化肌松藥中毒解救。用于非去極化肌松藥中毒解救。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 過量可產(chǎn)生過量可產(chǎn)生“膽堿能危象膽堿能危象”：惡心、嘔吐、腹：惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過緩、肌震顫等，重者可致肌無力加重。可用痛、心動(dòng)過緩、肌震顫等，重者可致肌無力加重?？捎冒⑼衅泛湍憠A酯酶復(fù)活藥對(duì)抗。阿托品

8、和膽堿酯酶復(fù)活藥對(duì)抗。 禁忌證禁忌證 機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、支氣管哮喘機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、支氣管哮喘 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 毒扁豆堿毒扁豆堿(physostigmine，依色林，依色林eserine) 從毒扁豆種子中提取的生物堿，也可人工合成。其從毒扁豆種子中提取的生物堿，也可人工合成。其水溶液不穩(wěn)定，易氧化失效，應(yīng)避光保存。作為可逆性水溶液不穩(wěn)定，易氧化失效，應(yīng)避光保存。作為可逆性抑制膽堿酯酶，產(chǎn)生抑制膽堿酯酶，產(chǎn)生M樣及樣及N樣作用。但選擇性差，故極樣作用。但選擇性差，故極少全身給藥。滴眼易透過角膜進(jìn)入前房，常用其少全身給藥。

9、滴眼易透過角膜進(jìn)入前房，常用其 滴眼，滴眼，能縮瞳、降低眼內(nèi)壓、引起調(diào)節(jié)痙攣能縮瞳、降低眼內(nèi)壓、引起調(diào)節(jié)痙攣. 主要用于治療青光眼。主要用于治療青光眼。 相似藥物：相似藥物：吡斯的明吡斯的明(pyridostigmine)等。等。 作用與新斯的明相似，但維持時(shí)間長，不良反應(yīng)較輕。作用與新斯的明相似，但維持時(shí)間長，不良反應(yīng)較輕。 主要用于治療重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。主要用于治療重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 難逆性膽堿酯酶抑制藥難逆性膽堿酯酶抑制藥（P71）有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類（organophosphates）主要為農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑。主

10、要為農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑。中毒途徑中毒途徑：皮膚、呼吸道、消化道吸收。皮膚、呼吸道、消化道吸收。中毒機(jī)制：中毒機(jī)制：圖圖8-1 磷原子磷原子與與AChE酯解部位絲氨酸上的羥基結(jié)合酯解部位絲氨酸上的羥基結(jié)合磷酰磷酰化化AChEAChE喪失水解喪失水解ACh的能力的能力Ach蓄積蓄積中毒癥中毒癥狀。狀。注意：注意：磷?；柞；疉chE可于數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生可于數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生“老化老化”，并并 對(duì)膽堿酯酶復(fù)活藥產(chǎn)生抵抗。對(duì)膽堿酯酶復(fù)活藥產(chǎn)生抵抗。第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 難逆性膽堿酯酶抑制藥難逆性膽堿酯酶抑制藥有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類（organophosphates）主要為農(nóng)業(yè)及

11、環(huán)境殺蟲劑。主要為農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑。中毒途徑中毒途徑：皮膚、呼吸道、消化道吸收。皮膚、呼吸道、消化道吸收。中毒機(jī)制：中毒機(jī)制：圖圖8-1 磷原子磷原子與與AChE酯解部位絲氨酸上的羥基結(jié)合酯解部位絲氨酸上的羥基結(jié)合磷酰磷酰化化AChEAChE喪失水解喪失水解ACh的能力的能力Ach蓄積蓄積中毒癥中毒癥狀。狀。注意：注意：磷?；柞；疉chE可于數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生可于數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生“老化老化”，并對(duì)膽堿酯酶復(fù)活藥產(chǎn)生抵抗。并對(duì)膽堿酯酶復(fù)活藥產(chǎn)生抵抗。 抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 急性中毒：急性中毒： 輕度中毒以輕度中毒以M M樣作用

12、為主樣作用為主 中度中毒可以同時(shí)出現(xiàn)中度中毒可以同時(shí)出現(xiàn)M M樣和樣和N N樣作用樣作用 嚴(yán)重中毒除嚴(yán)重中毒除M M樣和樣和N N樣作用以外，還有樣作用以外，還有 嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 【中毒表現(xiàn)中毒表現(xiàn)】中毒表現(xiàn)：中毒表現(xiàn)： M癥狀：癥狀：腹痛、腹瀉、大小便失禁、血壓下降、心動(dòng)過腹痛、腹瀉、大小便失禁、血壓下降、心動(dòng)過 緩、胸悶、氣短、縮瞳、腺體分泌增加（大汗、流緩、胸悶、氣短、縮瞳、腺體分泌增加（大汗、流 涎）；涎）； N癥狀：癥狀：肌震顫、抽搐；肌震顫、抽搐； CNS癥狀：癥狀：不安、頭痛、昏迷、呼吸麻痹不安、頭痛、昏迷、呼吸

13、麻痹死亡。死亡。第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 2.N2.N樣作用樣作用第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 【中毒的防治中毒的防治】第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 膽堿酯酶復(fù)活劑膽堿酯酶復(fù)活劑（cholinesterase reactivators） 是一類具有肟結(jié)構(gòu)的化合物，通過使失活的膽堿酯酶恢復(fù)活性而起是一類具有肟結(jié)構(gòu)的化合物，通過使失活的膽堿酯酶恢復(fù)活性而起作用（圖作用（圖8-1）。）。 碘解磷定（碘解磷定（pralidoxime iodide,派

14、姆派姆 PAM-I） 溶解度小，溶液不穩(wěn)定，在堿性溶液中易破壞，現(xiàn)用現(xiàn)配。溶解度小，溶液不穩(wěn)定，在堿性溶液中易破壞，現(xiàn)用現(xiàn)配。藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué) IV給藥給藥 t1/21h,故需反復(fù)給藥；肝代謝、代謝物及原型迅速故需反復(fù)給藥；肝代謝、代謝物及原型迅速 由腎排除。由腎排除。療效療效 與膽堿酯酶被抑制的程度及用藥的早晚有關(guān)。與阿托品合用效果與膽堿酯酶被抑制的程度及用藥的早晚有關(guān)。與阿托品合用效果 好。好。不良反應(yīng)不良反應(yīng) 治療量：少，乏力、眩暈、惡心、視力模糊、心動(dòng)過速等；治療量：少，乏力、眩暈、惡心、視力模糊、心動(dòng)過速等； 過大量：抑制膽堿酯酶活性，加劇中毒；偶見：咽痛、腮腺腫大。過大量：抑制膽堿酯酶活性，加劇中毒；偶見：咽痛、腮腺腫大。第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 氯解磷定是膽堿酯酶復(fù)活藥物中的首選藥，其特點(diǎn)是水溶液穩(wěn)定，使用方便，作用極快。 氯解磷定對(duì)于老化的磷?；憠A酯酶難以恢復(fù)其酶的活性。第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 氯解磷定對(duì)N樣作用的癥狀減輕明顯，對(duì)中樞昏迷也有一定療效，但是，其對(duì)M樣作用影響較小，故應(yīng)與阿托品合用，以控制癥狀。第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥