老年人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

1、老年人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎科室：老年病科并發(fā)癥： 1.惡性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(MRA)指動(dòng)脈炎可引起梗死性病變、雷諾現(xiàn)象，進(jìn)一步發(fā)展可引起指尖壞死、 脫落。病情嚴(yán)重者可發(fā)生與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎難以區(qū)分的全身壞死性動(dòng)脈炎，其預(yù)后不好。2. 本病侵犯心臟可引起心包炎、心肌炎、心瓣膜炎。也有的由于類風(fēng)濕結(jié)節(jié)引起心臟傳導(dǎo)障礙(尤其是束支傳導(dǎo)阻滯)。個(gè)別病例可出現(xiàn)縮窄性心包炎。3.病情嚴(yán)重者嗜酸粒細(xì)胞升高。 部分病人可合并腎臟損害，多數(shù)出現(xiàn)藥物性消化道黏膜病變。脊髓病變多繼發(fā)于頸椎滑膜關(guān)節(jié)病，有時(shí)可繼發(fā)于神經(jīng)炎性肌萎縮。類風(fēng)濕性胸腔滲出液可并發(fā)胸膜炎。若病變發(fā)展，結(jié)節(jié)可融合成空洞，有時(shí)可引起氣胸或慢性支氣管胸膜瘺。4.

2、 少數(shù)無痛性結(jié)節(jié)病變潰破后引起眼球穿孔。也有的合并虹膜炎、脈絡(luò)膜炎、干性角膜結(jié)膜炎。概述 風(fēng)濕 (rheuma) 一詞源于古希臘語，意為流動(dòng)。關(guān)節(jié)炎(arthrltis) 一詞最早出現(xiàn)于希波克拉底的著作。 類風(fēng)濕病是以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖咝约膊。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、費(fèi)爾堤 (Felty) 綜合征、卡普蘭 (Caplan) 綜合征、幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及老年人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (rheumatoid arthritis，RA) 是以對(duì)稱性，進(jìn)行性及侵蝕性的多關(guān)節(jié)炎，主要累及手足小關(guān)節(jié)， 表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和功能障礙，病情遷延反復(fù)。是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征的慢性全身性自身免疫性

3、疾病。滑膜炎可反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能障礙。炎癥常出現(xiàn)于具有遺傳傾向的個(gè)體。目前參與發(fā)病機(jī)制的外源性病因尚未明確。 現(xiàn)認(rèn)為在 RA 慢性炎癥誘導(dǎo)細(xì)胞成分和滑膜內(nèi)，基因的表達(dá)發(fā)生改變，導(dǎo)致滑膜的過度增殖以及軟骨、骨和韌帶等關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)遭到破壞。除了關(guān)節(jié)的病變，RA 還可累及關(guān)節(jié)外的多種器官， 這也是決定 RA 預(yù)后的一個(gè)重要因素。RA 是一個(gè)病譜性疾病， 包括從自限性關(guān)節(jié)炎到慢性進(jìn)展性疾病。它不但使關(guān)節(jié)受到不同程度的破壞，還可引發(fā)關(guān)節(jié)外臟器的病變。 RA 在疾病的進(jìn)展、嚴(yán)重程度等方面的異質(zhì)性，是由遺傳和環(huán)境因素共同決定的。本病還可累及多器官、引起系統(tǒng)性病變，常見的有心

4、包炎、心肌炎、胸膜炎、間質(zhì)性肺炎、腎淀粉樣變以及眼部疾患(如鞏膜炎、虹膜炎)等。系統(tǒng)性病變的病理學(xué)基礎(chǔ)是血管炎。主要的病理變化為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥，血管翳形成， 軟骨和軟骨下骨破壞，最終造成關(guān)節(jié)畸形和強(qiáng)直， 功能喪失。 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與強(qiáng)直性脊椎炎以及幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎雖然在臨床上有不同表現(xiàn)， 但在組織學(xué)檢查中卻十分類似，不易區(qū)分。 早期表現(xiàn)為對(duì)稱性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，病程呈進(jìn)行性， 且呈自發(fā)性發(fā)作和自動(dòng)緩解。最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形， 伴有不同程度的關(guān)節(jié)功能障礙或喪失。病理1.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)過程?類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的研究是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，至今也沒有得到明確的定論。回顧這一認(rèn)識(shí)過程， 可以更

5、清楚地認(rèn)識(shí)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。早在 20 世紀(jì) 20 年代，就有人提出感染可以導(dǎo)致RA ，并且將 RA 作為感染性疾病進(jìn)行治療，盡管有一定的療效，但是一直沒有找到感染的致病微生物。在20 世紀(jì) 40 年代， Waaler 、Rose 及其同事發(fā)現(xiàn)了類風(fēng)濕因子，并將它與RA 的出現(xiàn)聯(lián)系在一起，以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了B 細(xì)胞、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體等在RA 發(fā)病中的作用。體液免疫的異常,被認(rèn)為是 RA 發(fā)病中起關(guān)鍵作用的因素。這種思想統(tǒng)治了近40 年。直至 20 世紀(jì) 80年代，隨著對(duì)細(xì)胞因子的認(rèn)識(shí)逐漸深入，提出 RA 是由 T 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，在此基礎(chǔ)上發(fā)展出許多針對(duì)T 細(xì)胞的治療方法， 并取得了一定的療

6、效。但是與此同時(shí)， 又發(fā)現(xiàn)了一些不支持T 細(xì)胞在 RA 發(fā)病起主要作用的證據(jù)。 20 世紀(jì)后期，隨著對(duì)RA 滑膜細(xì)胞的認(rèn)識(shí)逐漸深入，發(fā)現(xiàn)成纖維樣滑膜細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化的特性，由此逐漸將固有免疫的作用提到了重要的位置。對(duì) RA 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)過程，實(shí)際上也是對(duì)RA 整個(gè)疾病的認(rèn)識(shí)過程。隨著生物技術(shù)的提高，研究手段的不斷豐富，在 21 世紀(jì)， RA的發(fā)病機(jī)制必將取得突破性的成果。2.滑膜組織的異常增生(1)滑膜組織的結(jié)構(gòu)：滑膜層位于關(guān)節(jié)囊的內(nèi)層，分為滑膜內(nèi)層和滑膜下層。滑膜內(nèi)層，又稱滑膜襯里層， 是由疏松排列的細(xì)胞組成， 它介于滑膜與滑液之間。該層有兩種主要的細(xì)胞類型：巨噬樣細(xì)胞(又稱 A型滑膜細(xì)胞 )

7、和成纖維樣細(xì)胞(又稱 B型滑膜細(xì)胞 )(表 3)。老年人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎_ 發(fā)病機(jī)制 _1.jpg/IMAGE前者是由骨髓分化而來，表達(dá)巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記物，并高度表達(dá)HLA-DR ；而后者缺乏特異的HLA-DR分子標(biāo)記。在生理?xiàng)l件下這兩種類型細(xì)胞的數(shù)量，前者占20% 30% ，后者占 70% 80% 。滑膜內(nèi)層的細(xì)胞之間缺乏緊密連接，而且與滑膜下層的細(xì)胞間沒有基底膜相隔，這也為 RA 滑膜細(xì)胞的大量增生提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。滑膜下層，又稱滑膜襯里下層， 主要由成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、膠原纖維和蛋白多糖組成，該層含有豐富的血管和淋巴管，主要對(duì)滑膜細(xì)胞起營(yíng)養(yǎng)作用。(2) 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜

8、組織的變化：正常人的關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)層僅1 2 層細(xì)胞組成，而RA患者的滑膜內(nèi)層通常有4 10 層細(xì)胞 (有時(shí)甚至超過20 層)。這些細(xì)胞不僅在數(shù)量上異常增多，而且在功能上處于異?；钴S的狀態(tài)，它們可以分泌大量的細(xì)胞因子、信號(hào)分子和蛋白酶， 加速關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)程。 另外， RA 滑膜中還有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，如 T 細(xì)胞、 B 細(xì)胞和單核細(xì)胞，以及微血管數(shù)量的顯著增加。(3) 滑膜組織中的細(xì)胞因子：細(xì)胞因子在 RA 滑膜病變中起著核心作用。細(xì)胞因子系統(tǒng)通過作用于多種細(xì)胞并相互調(diào)節(jié)形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。在RA 的滑膜中，不僅T 淋巴細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子，如IL-2 、IFN- 、 IL-4 等，而且巨噬

9、樣滑膜細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞也可分泌多種細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子 -、 IL-1 、 IL-12 、 IL-6 、 IL-15 等。反之，這些細(xì)胞因子會(huì)刺激或抑制上述細(xì)胞進(jìn)一步分泌細(xì)胞因子。目前對(duì) RA 細(xì)胞因子的研究發(fā)現(xiàn)， RA 滑膜細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子呈穩(wěn)定、持續(xù)的表達(dá)。體外試驗(yàn)表明，多種物質(zhì)可刺激滑膜細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，而且，細(xì)胞因子本身也是產(chǎn)生細(xì)胞因子強(qiáng)有力的刺激因子。在T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答下調(diào)后，滑膜中的巨噬細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞以旁分泌或自分泌方式產(chǎn)生的細(xì)胞因子使炎癥反應(yīng)得以延續(xù)。另外，在滑膜或滑液中可檢測(cè)到多種細(xì)胞因子，它們不僅能夠解釋滑膜襯里層細(xì)胞增生的原因，而且能夠誘導(dǎo) HLA-D

10、R和黏附分子的表達(dá)，以及滑膜微血管的形成。RA 滑膜的炎癥反應(yīng)涉及的細(xì)胞因子種類非常多。研究表明腫瘤壞死因子-和 IL-1 在 RA 的發(fā)病中起著極其關(guān)鍵的作用。這兩種細(xì)胞因子刺激滑膜成纖維細(xì)胞增生，分泌IL-6 、GM-GSF 、趨化因子以及基質(zhì)蛋白酶和前列腺素等效應(yīng)分子。其中，GM-CSF 是由滑膜巨噬樣細(xì)胞和成纖維細(xì)胞共同分泌的，它不但可以誘導(dǎo)IL-1 的分泌并形成一個(gè)正反饋環(huán)，而且還可與腫瘤壞死因子-共同作用于巨噬細(xì)胞增加HLA-DR的表達(dá)。另外，由巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子還可以間接作用于局部T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的活化， 其中包括 RF 的產(chǎn)生。 腫瘤壞死因子 -主要由滑膜襯

11、里層的滑膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。已證實(shí)腫瘤壞死因子- 作用的靶目標(biāo)是某些抗腫瘤壞死因子 -成分 (如可溶性腫瘤壞死因子 -受體等 ) 。影響腫瘤壞死因子- 產(chǎn)生的因素包括免疫復(fù)合物、 補(bǔ)體的活化、 細(xì)胞外基質(zhì)成分和局部細(xì)胞因子的表達(dá)。這里特別要提到局部細(xì)胞因子的表達(dá)。近來的研究表明，由滑膜細(xì)胞分泌的 IL-15 不僅可以促使 T 細(xì)胞的移位、活化以及趨化因子的產(chǎn)生，還能增加腫瘤壞死因子-的產(chǎn)生。 研究顯示， 不僅在 RA 滑膜內(nèi)檢測(cè)到了 IL-15 的 mRNA 和蛋白，而且，在體外實(shí)驗(yàn)觀察到可溶性IL-15 受體可以直接減少滑膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-，或者通過與IL-1 、 IL-6 以及腫瘤壞

12、死因子 -共同促進(jìn) T 細(xì)胞/ 巨噬細(xì)胞間的相互作用。研究表明， 腫瘤壞死因子 -被認(rèn)為是滑膜炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，可能的證據(jù)是：A. 腫瘤壞死因子 -的生物活性直接或間接參與RA 多種病理過程，包括炎性細(xì)胞的聚集和激活、滑膜細(xì)胞的增殖、 誘導(dǎo)成纖維滑膜細(xì)胞產(chǎn)生骨和軟骨破壞的細(xì)胞因子和蛋白酶、刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生其他細(xì)胞因子等(圖 2)。老年人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 _ 發(fā)病機(jī)制 _2.jpg/IMAGE B.在 RA滑膜組織中腫瘤壞死因子-和腫瘤壞死因子 -受體明顯升高。C. 在體外， 抗腫瘤壞死因子-抗體對(duì) IL-1 及其他， 前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生有抑制作用。D. 過分表達(dá)腫瘤壞死因子 -的轉(zhuǎn)基因

13、小鼠產(chǎn)生侵蝕性關(guān)節(jié)炎，其組織學(xué)特點(diǎn)與 RA 類似。 E. 關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型證實(shí)， 抗腫瘤壞死因子 -物質(zhì)可以減輕病變程度。F.對(duì) RA 予抗腫瘤壞死因子 -治療可以產(chǎn)生較好的臨床效果。最近的研究顯示， 雖然給予抗腫瘤壞死因子 -治療可以有效地控制病情，但一旦停藥疾病即復(fù)發(fā)，而且抗腫瘤壞死因子 -治療并不是對(duì)所有的患者都有效。因此，有研究者觀察到，RA 持續(xù)存在的滑膜炎癥并不是由產(chǎn)生腫瘤壞死因子- 的自分泌反饋環(huán)所造成的，還有其他重要因素的參與。因此，今后的研究需要進(jìn)一步探討腫瘤壞死因子- 在炎癥細(xì)胞因子中是否具有獨(dú)特的地位等問題。IL-1 也是滑膜炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性細(xì)胞因子。在RA 滑膜中，它也

14、是由滑膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的。多種因素可以誘導(dǎo)IL-1 的產(chǎn)生，例如，免疫球蛋白的Fc 段、免疫復(fù)合物、膠原片段以及T細(xì)胞的信號(hào)分子等。在滑膜中，IL-1可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增生，刺激滑膜細(xì)胞合成IL-6和 GM-CSF ，并可增加成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶。另外，它還可以刺激滑膜細(xì)胞增加與細(xì)胞相連的或細(xì)胞外的纖溶酶原激活劑的活性?，F(xiàn)已證明，IL-1是一種刺激骨骼吸收的破骨細(xì)胞的活化因子。 IL-1 還可刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附因子，包括VCAM-1 和 ICAM-1 。RA 的動(dòng)物模型顯示 IL-1 是調(diào)節(jié)骨與軟骨破壞的重要的細(xì)胞因子。T 淋巴細(xì)胞作為 RA 滑膜中數(shù)量最多的一類炎性細(xì)胞，而在滑液中，很少能

15、檢測(cè)到T 淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，并且疾病的發(fā)生和發(fā)展并不會(huì)造成T 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子發(fā)生變化。例，無論在 RA 早期還是活動(dòng)期 IFN- 在關(guān)節(jié)內(nèi)表達(dá)的數(shù)量基本不變。為什么 RA 滑膜中 T 淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子數(shù)量如此之少呢 ? 可能有以下一些原因：A. 細(xì)胞活性受到局部抑制是造成T細(xì)胞免疫應(yīng)答能力下降的原因之一。例如，在RA 滑液中可檢測(cè)到IL-1 受體拮抗劑 (IL-1Ra) 和 TGF- 這兩種 T 細(xì)胞的抑制劑。另外，滑液中某些非特異性成分如hualuronate ，也可以間接抑制T 細(xì)胞的活性。 在 RA 患者滑膜組織的微環(huán)境中，由巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子-和由滑膜組織細(xì)胞分

16、泌的IL-10 均可下調(diào) T 淋巴細(xì)胞的功能。B. 與 T 細(xì)胞受體 (TCR) 信號(hào)異常相關(guān)。特別是經(jīng) p38有絲分裂原活化的蛋白激酶(MAPK) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的刺激，滑液中 T 細(xì)胞可以減少酪氨酸的磷酸化。而且，TCR 鏈的酪氨酸磷酸化也存在異常，研究發(fā)現(xiàn)TCR 鏈的水平下降，這表明 RA 中有 TCR 裝配異常。C. 與 T 細(xì)胞功能的抑制劑存在缺陷有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)觀察到， RA 中 IFN- 的產(chǎn)生明顯受到抑制，但是，當(dāng)加入吲哚美辛后這種情況可被糾正。有研究顯示，T 細(xì)胞產(chǎn)生 IFN- 的減少是因?yàn)镽A 細(xì)胞對(duì) PGE 反應(yīng)的敏感性增加。而且實(shí)驗(yàn)證明，來自RA 病人外周血的T 細(xì)胞產(chǎn)生

17、IL-2 減少，當(dāng)加入吲哚美辛后上述這種情況也可得到部分改變， 這也進(jìn)一步說明RA 病人對(duì) PGE 有更高的敏感性。D. 可能是這些細(xì)胞因子在滑膜中以微量的形式就足以維持疾病病理變化的持續(xù)進(jìn)行。不過，RA滑液中T細(xì)胞分泌的 IFN- 作用很重要。 它是 MHC 類抗原最有效的誘導(dǎo)劑，可以激活單核巨噬細(xì)胞，還能誘導(dǎo) VCAM-1和 ICAM-1等黏附因子在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，并且能夠協(xié)助招募炎性細(xì)胞向損傷部位聚集。 另外一個(gè)重要的作用就是IFN- 可以改變細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解之間的平衡?？傊壳皩?duì)T 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子其準(zhǔn)確的功能還知之甚少。在 RA 滑膜炎癥反應(yīng)的過程中，滑膜內(nèi)的細(xì)胞還釋放各種

18、具有抗炎癥的細(xì)胞因子，例如IL-1 受體的拮抗劑、可溶性腫瘤壞死因子- p75 和 p55受體、可溶性IL-1 受體、 IL-16 、 IL-11 、 IL-13 和 IL-10等。在 RA 炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程中，這些抗炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)也有所增加，但仍不足以抑制關(guān)節(jié)滑膜炎癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表面脫落的可溶性腫瘤壞死因子受體p55 和 p75是在關(guān)節(jié)滑膜液中可檢測(cè)到的兩種受體，但其濃度不足以中和關(guān)節(jié)滑膜液中產(chǎn)生的內(nèi)源性腫瘤壞死因子；與此相似，IL-1受體拮抗劑是IL-1 的天然抑制劑，在許多RA 患者滑膜液中表達(dá)的水平也較高，同樣也不足以消除IL-1 引起的炎性作用。目前的研究認(rèn)為，促炎癥

19、性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子之間作用的失衡使細(xì)胞因子的內(nèi)穩(wěn)定遭到破壞，這是 RA 發(fā)病的重要特征。 利用這些細(xì)胞因子無疑對(duì)RA 的治療很有價(jià)值。近年來，運(yùn)用基因重組技術(shù)已研制出多種細(xì)胞因子的拮抗劑，并取得了令人滿意的臨床療效。(4) 滑膜中信號(hào)分子的作用：通過各種刺激， 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)將細(xì)胞表面已啟動(dòng)的細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)入核內(nèi)，并在此整合轉(zhuǎn)錄因子的水平。轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合特異的DNA 位點(diǎn)，調(diào)節(jié)某些適當(dāng)基因的表達(dá)。RA 滑膜組織的異常增生與炎癥反應(yīng)相關(guān)，越來越多的證據(jù)表明有多種轉(zhuǎn)錄因子參與了這一過程。核因子 B(nuclear factor -B， NF- B)、激活因子蛋白 -1(activatorp

20、rotein-1 ， AP-1)和分裂素激活的蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase，MAPK) 被認(rèn)為在 RA 中起重要的作用。 (5)滑膜中細(xì)胞凋亡的作用：近幾年，人們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞凋亡在RA 發(fā)病中的作用。 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的一種。細(xì)胞凋亡存在于正常生理情況下，是在個(gè)體發(fā)育、 多細(xì)胞生物體的平衡和疾病發(fā)生中起重要作用的一種細(xì)胞死亡形式。滑膜細(xì)胞的大量增殖和炎癥細(xì)胞的侵入是 RA 的典型特征。目前的研究認(rèn)為這與細(xì)胞周期(增殖 /凋亡 ) 的失調(diào)有關(guān)。近來的文獻(xiàn)報(bào)道顯示，利用 DNA 電泳、電子顯微鏡和 TUNEL(DNAnick-endlabe

21、ling) 方法檢測(cè)到滑膜組織中存在凋亡細(xì)胞。不過，這種凋亡細(xì)胞數(shù)量很少，這主要由于它們位于巨噬細(xì)胞周圍，一旦出現(xiàn)很快就被巨噬細(xì)胞所清除。目前識(shí)別出3 種與細(xì)胞表面相關(guān)的受體，它們是Fas抗原 (CD95) 以及兩種腫瘤壞死因子受體，后者分別是55kD 的腫瘤壞死因子-R 和 75kD 的腫瘤壞死因子 -R ，其中Fas 抗原是一種45kD 細(xì)胞表面蛋白，許多類型的細(xì)胞表達(dá)此種膜細(xì)胞死亡受體。它們都屬于腫瘤壞死因子/神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體家族，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存和死亡。 Fas 配體 (Fas-ligand ，F(xiàn)as-L) 是 40kD 型轉(zhuǎn)膜蛋白質(zhì)，主要表達(dá)于活化的T 細(xì)胞表面。它可誘導(dǎo)諸如B 和

22、 T 淋巴細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞或嗜中性粒細(xì)胞等易感靶細(xì)胞的凋亡。RA滑液中活化的T 細(xì)胞表面表達(dá)大量的Fas 分子。 Fas 與 Fas-L 的相互作用，能夠啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。當(dāng) IL- 1和腫瘤壞死因子 -占據(jù)各自細(xì)胞表面的受體時(shí)，它們也可通過這種機(jī)制引發(fā)細(xì)胞的死亡。 研究發(fā)現(xiàn)， RA 滑膜組織既含有Fas 的滑膜細(xì)胞和單核細(xì)胞， 也含有表達(dá) Fas-L的活性 T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。 因此，在 RA 滑膜中， 通過 Fas/Fas-L的相互作用激活受體介導(dǎo)的滑膜細(xì)胞凋亡，這在細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵性作用。表達(dá)Fas-L 的 T 細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞與滑膜細(xì)胞和單核細(xì)胞表面的受體Fas 相互作用，也許在RA

23、 細(xì)胞增殖的自然緩解期起一定作用。反之，在RA 細(xì)胞增殖階段， Fas/Fas-L 的相互作 ? 有可能受到其他因素的影響或破壞。細(xì)胞內(nèi)的蛋白Bcl-2 家族有抑制或增強(qiáng)細(xì)胞凋亡的作用。CD4CD28-T 細(xì)胞 Bcl-2的表達(dá)增加可使細(xì)胞凋亡受到抑制，因此造成滑膜組織中自身反應(yīng)性細(xì)胞的克隆增殖。試驗(yàn)表明， 不僅 RA 的滑膜細(xì)胞表達(dá)Fas 分子，而且骨關(guān)節(jié)炎的滑膜細(xì)胞表面也表達(dá)Fas 。但是，抗 Fas 抗體可以誘導(dǎo) RA 滑膜細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，而無法誘導(dǎo)OA 出現(xiàn)凋亡。而且Fas 刺激某些細(xì)胞可以出現(xiàn)增殖，而不是凋亡。這說明Fas 還可以通過其他因素調(diào)節(jié)滑膜細(xì)胞的增殖或凋亡。這些因素包括細(xì)胞內(nèi)

24、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和抗凋亡因子。近來的研究表明，NF- B、AP-1 、MAP 激酶等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了這一過程。有文獻(xiàn)認(rèn)為，理解RA 滑膜細(xì)胞中 Fas和腫瘤壞死因子 - 介導(dǎo)的信號(hào)途徑非常重要，這些因子能激活其信號(hào)分子如轉(zhuǎn)錄因子NF- B，由此誘導(dǎo)凋亡抑制基因Bcl-xL 和 Survivin 的表達(dá)，刺激滑膜細(xì)胞的增殖，并抑制成纖維細(xì)胞的凋亡。有研究表明，F(xiàn)as 無法激活 NF- B，但可以介導(dǎo)由JNK( 屬于 MAP 激酶)/AP-1 誘導(dǎo)的凋亡；由腫瘤壞死因子 -激活的 NF- B在滑膜細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)中起著重要的作用。因此認(rèn)為， NF- B的調(diào)節(jié)作用在滑膜細(xì)胞的增殖或誘導(dǎo)其凋亡等方面都有很

25、重要的作用。還有一種因素對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生影響，即腫瘤抑制基因p53 。另外，它還是細(xì)胞周期、 DNA 復(fù)制、細(xì)胞分化和DNA 修復(fù)等重要的調(diào)節(jié)劑。雖然p53 本身不是原癌基因，但是它在c-myc等原癌基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控下，為誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡提供了重要的信號(hào)。在氧化應(yīng)激的作用下，活性氧和活性氮的產(chǎn)生增加，造成DNA 的損傷，使p53 水平升高。功能性p53 可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、DNA 修復(fù)或細(xì)胞凋亡。但是突變的p53 可持續(xù)造成 DNA 的損傷，出現(xiàn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化而不出現(xiàn)細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，在RA 的滑膜襯里層和襯里下層發(fā)現(xiàn)突變的p53 ，而且它的表達(dá)明顯升高。故認(rèn)為，p53 對(duì) RA 滑膜細(xì)胞

26、的增殖也有一定的作用?？傊?，在RA 存在很多抑制細(xì)胞凋亡的因素，這也是引發(fā)滑膜細(xì)胞增殖和炎癥細(xì)胞侵入的重要因素。(6) 新生的微血管：目前已認(rèn)識(shí)到新生的微血管在炎癥反應(yīng)過程中起著極為積極的作用。 它不僅可以作為機(jī)體選擇細(xì)胞進(jìn)入炎癥組織的一種手段，而且還是促進(jìn)組織生長(zhǎng)和補(bǔ)充組織營(yíng)養(yǎng)的決定因素。在 RA 滑膜組織中可以看到大量新生的微血管，類似于腫瘤組織和創(chuàng)口愈合組織中所看到的。在多年以前就已有研究者發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，并指出新生的微血管在滑膜炎癥發(fā)展過程中的重要性。此后在膠原性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中證實(shí)了這一結(jié)論。 而且研究表明， 如果阻斷炎癥過程中血管的形成，那么可以緩解 RA 的病情發(fā)展。因此， R

27、A 中新生的微血管是炎癥發(fā)生和發(fā)展過程中的基本條件，因?yàn)檫@些血管不僅可以用以招募炎性細(xì)胞，還可為增殖的滑膜組織提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。RA 滑膜的新生微血管數(shù)量明顯增加， 主要為毛細(xì)血管極高柱狀內(nèi)皮的毛細(xì)血管后微靜脈。后者常位于淋巴濾泡中心。 細(xì)胞間連接松弛和基底膜的不完整狀態(tài)造成新生血管的通透性升高，為參與炎癥反應(yīng)的成分持續(xù)進(jìn)入病變組織提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，有利于維持并促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)行?；ぱ妆憩F(xiàn)為大量的滑膜組織增殖， 雖然伴有新生的血管形成， 但從滑膜組織單位面積的分配上，這種新生血管的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足滑膜的需要。而且，研究顯示RA 滑膜的耗氧量是正常的 20 倍。這種局勢(shì)必然造成局部滑膜組織出現(xiàn)缺血缺

28、氧。另外，隨著炎癥的發(fā)展， 關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑液逐漸增多，腔內(nèi)壓力也隨之升高，都可造成血流減慢，滑膜組織缺氧?；そM織的低氧狀態(tài)是血管形成有效的刺激因素。新生血管形成的機(jī)制之一就是產(chǎn)生諸如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelial growth factor，VEGF) 等血管形成因子。 VEGF 能增強(qiáng)局部血管的通透性，刺激內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，是一種特異性的促內(nèi)皮細(xì)胞分裂因子，同時(shí)伴有某些趨化的特性。不僅在 RA 病變關(guān)節(jié)的積液中可以檢測(cè)到高濃度的VEGF ，而且在滑膜組織的血管內(nèi)及其周圍也可檢測(cè)到。 另外， VEGF 的受體也存在于上述同一區(qū)域內(nèi)。VEGF 在滑膜襯里層呈高表達(dá)，培

29、養(yǎng)的成纖維樣滑膜細(xì)胞暴露于低氧環(huán)境和有IL-1 存在的條件下，也可以產(chǎn)生VEGF 。除了低氧狀態(tài)能夠刺激RA滑膜新生微血管形成外，包括IL-8 、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF) 和腫瘤壞死因子 -等在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子均被證明能刺激和參與血管新生過程。其他一些血管形成因子包括可溶性E- 選擇素和可溶性VCAM ，也刺激新生血管的形成。3. 自身免疫的異常(1)T 細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用：有關(guān) T 細(xì)胞在RA 發(fā)病機(jī)制作用的假說：幾十年來，圍繞T 細(xì)胞在 RA 發(fā)病機(jī)制的作用提出過多種假說。最初被多數(shù)研究者認(rèn)同的， 即認(rèn)為 RA 是在遺傳和環(huán)境因

30、素的作用下由T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，因?yàn)橛泻芏嘧C據(jù)表明T 細(xì)胞在 RA 發(fā)病中起著重要的作用：RA 滑膜組織中浸潤(rùn)的細(xì)胞以單核細(xì)胞為主，其中 30% 50% 是 T 淋巴細(xì)胞。 這些 T 細(xì)胞的絕大部分表達(dá)活化標(biāo)記分子。針對(duì) T 細(xì)胞的免疫治療對(duì)RA 有一定的療效，這種療法主要能夠部分消除或抑制T 細(xì)胞的活性。例如，用全身淋巴放療或環(huán)孢素A 治療可以使病情得到緩解。 在膠原性關(guān)節(jié)炎和佐劑性關(guān)節(jié)炎等動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型中，自身反應(yīng)性T 細(xì)胞可以使患病動(dòng)物出現(xiàn)疾病的轉(zhuǎn)移。不過，還有一些重要的問題尚未解決，包括：A. 滑膜 T 淋巴細(xì)胞是否是病程進(jìn)展的誘發(fā)因子。B.T 細(xì)胞浸潤(rùn)滑膜是否是關(guān)節(jié)內(nèi)炎

31、癥反應(yīng)的結(jié)果。C.參與 T細(xì)胞活化的自身抗原尚未找到。近幾年又提出一種新的假說，即在疾病發(fā)展過程中，存在外周免疫耐受機(jī)制的異常、淋巴細(xì)胞的異常增殖和T 細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的失衡。研究資料顯示，在 RA 中， T 細(xì)胞免疫的失調(diào)不僅僅局限于炎癥反應(yīng)的部位，更確切地說，在T 細(xì)胞免疫耐受出現(xiàn)缺陷的基礎(chǔ)上，滑膜形成具有慢性破壞性的淋巴組織。對(duì)動(dòng)物模型的研究提示，這些自身反應(yīng)性T 細(xì)胞的增殖源自調(diào)控淋巴細(xì)胞增殖和T 細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的機(jī)制出現(xiàn)異常。(2)RA 滑膜中 T 細(xì)胞的特點(diǎn)： RA 滑膜中的 CD4T 細(xì)胞有以下一些重要的特點(diǎn)：表達(dá)CD45RO 的同工型，使它們具有記憶細(xì)胞的特點(diǎn)，表明曾與抗原接觸過

32、?；ぶ衝aive T細(xì)胞數(shù)量非常少。在這個(gè)方面，滑膜與諸如淋巴結(jié)等周圍淋巴組織不同?；?CD4 T 細(xì)胞表達(dá) CD69 ，后者是一種早期活化的標(biāo)志分子。RA 患者的外周血T 細(xì)胞很少表達(dá)這類分子。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，滑膜T 細(xì)胞表達(dá)的 CD69 與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，這也提示CD69 T 細(xì)胞在疾病中的作用?，F(xiàn)已明確，只有在兩種信號(hào)的參與下抗原刺激的T 細(xì)胞才能獲得最大 的活 性 ， 這 兩 種 信 號(hào) 分 別 是 TCR- 肽 -MHC 復(fù) 合 物 和 共刺 激 分 子 (co-stimulatorymolecule) ，后者包括 T 細(xì)胞表面表達(dá)的CD28 和 CTLA-4以及 APC 表面表

33、達(dá)的 B7-1(CD80)和 B7-2(CD86) 。RA 滑膜內(nèi)的 T 細(xì)胞也表達(dá) CD28和 CTLA-4 ，而且在關(guān)節(jié)內(nèi)的 APC 也可見其配體 B7 。CD80 和 CD86 與 CD28 或 CT-LA-4結(jié)合，主要參與輔助刺激T 細(xì)胞的活化，引起 T 細(xì)胞的增殖以及IL-2 的分泌。不過，在 RA 血液和關(guān)節(jié)內(nèi)檢測(cè)到CD28-T 細(xì)胞，這些細(xì)胞可與自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答，而且可以逃脫外周的免疫耐受。近來的研究表明，CTLA-4隨著 T 細(xì)胞的活化出現(xiàn)上調(diào)， 可以傳遞抑制信號(hào)而下調(diào)T 細(xì)胞的增殖。 CD40 是另一種共刺激分子，表達(dá)于多種類型細(xì)胞的表面，包括B 細(xì)胞、單核細(xì)胞 /巨噬細(xì)胞、

34、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞。 CD40的配體被稱為 gp39 、 CD40L或 CD154 ，位于有活性的 T 細(xì)胞表面。在 RA 滑膜中可檢測(cè)到CD40 及其配體 CD40L 。特別是在 IFN- 存在的情況下， CD40 與其配體之間的反應(yīng)可以輔助刺激T 細(xì)胞的活化、上調(diào)黏附分子、產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子、同型免疫球蛋白的轉(zhuǎn)型以及產(chǎn)生一氧化氮。CD40 的配體還可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞的活化和樹突狀細(xì)胞的分化，以上這些都會(huì)影響RA 的發(fā)展。如果缺少這些共刺激分子，T 細(xì)胞將不會(huì)被激活，則會(huì)導(dǎo)致抗原識(shí)別的免疫耐受(tolerance) 。 聚集于滑膜的記憶性T 細(xì)胞在功能上有一定的缺陷。滑膜T 細(xì)胞表

35、達(dá)的表型提示細(xì)胞凋亡存在異常(呈低 Bcl-2和高 Bax和 Fas配體的表達(dá) )，而且，滑膜T 細(xì)胞的死亡率很低。相反，如果將這些滑膜中的T 細(xì)胞分離出來，其生存率并不高。 因此說明滑膜可以通過某些特殊的功能抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞存活(表 4)。老年人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎_ 發(fā)病機(jī)制 _3.jpg/IMAGE(3)RA中 T 細(xì)胞的作用：目前認(rèn)為，T 細(xì)胞在疾病的早期起著非常重要的作用。下面的這一假設(shè)可以解釋T 細(xì)胞是如何在 RA 中起作用的。首先，naive T 細(xì)胞離開胸腺后，在外周循環(huán)中被激活，它們的表面表達(dá)活化標(biāo)記物，并逐漸增強(qiáng)與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的能力，隨后進(jìn)入病變的關(guān)節(jié)內(nèi)。如果沒有持續(xù)的抗原

36、作為刺激，T 細(xì)胞表面表達(dá)的IL-2受體將逐步減少，一部分T 細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浶?T 細(xì)胞。當(dāng)關(guān)節(jié)內(nèi)一小部分的記憶性T 細(xì)胞識(shí)別出表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞(APC)表面與 MHC 分子結(jié)合的抗原肽之后， T 細(xì)胞被激活。其中滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和 B 細(xì)胞等 APC 表面都可攜帶MHC 類分子， 而 MHC 類分子可以與某種抗原肽相結(jié)合，并通過 APC 遞呈給 T 細(xì)胞，與 T 細(xì)胞表面的 TCR 結(jié)合。這些浸潤(rùn)于滑膜組織的T 淋巴細(xì)胞，通過與抗原遞呈細(xì)胞上的“未知抗原 ”相結(jié)合，激起一系列免疫炎癥反應(yīng)，并分泌IFN- 、IL-17 、IL-2 等多種細(xì)胞因子。如前所述，根據(jù)光學(xué)顯微鏡和免疫

37、組化的研究顯示，浸潤(rùn)于 RA 滑膜組織的 T 細(xì)胞主要為 CD4 記憶性 T 細(xì)胞 (CD45RO ) 。CD4 T輔助細(xì)胞又可根據(jù)它們分泌細(xì)胞因子的種類分為兩個(gè)亞型，即Th1 和 Th2 。前者可產(chǎn)生包括IFN- 、 IL-2和 IL-17 等在內(nèi)的促炎癥性細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，后者則可產(chǎn)生包括IL-4 、IL-5 、IL-10 和 TGF- 等在內(nèi)的抗炎性細(xì)胞因子， 主要參與變態(tài)反應(yīng)以及抗體的活化和轉(zhuǎn)型。在滑液中，很少能檢測(cè)到T 淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子。近幾年，有研究者利用RT-PCR 或原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，RA 滑膜中以 Th1細(xì)胞因子為主，而Th2 細(xì)胞因子的水平極低?，F(xiàn)尚不

38、清楚 T 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在RA 發(fā)病中的作用。不過，近來的研究發(fā)現(xiàn)，滑膜T 淋巴細(xì)胞分泌的 IL-17 是一種重要的細(xì)胞因子， 盡管它的含量很低。 它與 IL-1 和腫瘤壞死因子 -的許多作用相似，可以增強(qiáng)成纖維滑膜細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶和其他細(xì)胞因子。更重要的是，RA滑膜組織中的 IL-17 可以協(xié)同 IL-1和腫瘤壞死因子激活滑膜細(xì)胞，增強(qiáng)局部的炎癥反應(yīng)。正如前面所述， 浸潤(rùn)滑膜的 T 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子在滑液中的含量很低，那么， T 細(xì)胞是如何來激活巨噬細(xì)胞的呢?滑膜內(nèi)的各種細(xì)胞主要通過細(xì)胞因子的作用產(chǎn)生相互作用，也可以通過細(xì)胞直接接觸的方?產(chǎn)生作用。最新的研究結(jié)果顯示，患者滑膜組織中巨噬細(xì)

39、胞的活化主要可能源自于巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞之間的直接接觸。CD4T 細(xì)胞浸潤(rùn)滑膜組織后直接和巨噬細(xì)胞接觸，引起巨噬細(xì)胞的活化。活化的巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生腫瘤壞死因子- 和 IL-1等促炎癥性細(xì)胞因子，同時(shí)也分泌產(chǎn)生IL-15 ，后者可促進(jìn)由 T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間接觸引起的巨噬細(xì)胞活化，而且它還能刺激T 細(xì)胞，致使更多的T 細(xì)胞得以活化。隨著巨噬細(xì)胞的進(jìn)一步活化， 還會(huì)產(chǎn)生更多的腫瘤壞死因子-和 IL-1 。近來的研究表明， T 細(xì)胞與成纖維樣滑膜細(xì)胞之間也存在細(xì)胞的直接接觸，引起成纖維樣滑膜細(xì)胞的進(jìn)一步活化，分泌細(xì)胞因子和蛋白酶。 值得注意的是， T 細(xì)胞與滑膜細(xì)胞的直接接觸并不需要活化的T

40、淋巴細(xì)胞參與，說明這種反應(yīng)可以通過非抗原依賴的方式完成。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，RA 滑膜組織形成具有淋巴結(jié)某些特征的異位淋巴組織，T 細(xì)胞在這一形成過程中起著極其重要的作用。許多資料表明，淋巴樣器官形成可以發(fā)生在諸如滑膜等淋巴外組織中。浸潤(rùn)于滑膜組織的淋巴細(xì)胞形成的濾泡樣結(jié)構(gòu)主要由CD4 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞以及濾泡間的CD8 T 細(xì)胞組成。 在一些 RA 患者的滑膜濾泡樣結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)有生發(fā)中心形成，說明關(guān)節(jié)中存在淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)。生發(fā)中心的形成需要抗原特異性 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞之間的相互作用，以及通過共刺激分子表達(dá)的，且與T細(xì)胞和 B 細(xì)胞表面抗原特異性受體緊密相關(guān)的信號(hào)?，F(xiàn)已證明這種生發(fā)中心的形成(

41、一種介導(dǎo)抗原的收集和獲得性免疫應(yīng)答的復(fù)雜淋巴微型結(jié)構(gòu))是賴 T 細(xì)胞的，因?yàn)橛凶C據(jù)表明，位于滑膜濾泡樣結(jié)構(gòu)中的B 細(xì)胞產(chǎn)生的抗體有明顯親和性成熟的表現(xiàn)。推測(cè)滑膜組織中這種淋巴樣器官的形成可能是免疫應(yīng)答的結(jié)果(表 5)。老年人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎_發(fā)病機(jī)制 _4.jpg/IMAGE 總之，滑膜中活化的T 細(xì)胞可以通過產(chǎn)生或誘導(dǎo)某些介質(zhì)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和B 細(xì)胞的功能，加重RA 滑膜的炎癥。(4)RA 滑膜中 T 細(xì)胞的克隆增殖：關(guān)于 RA 滑膜 T 細(xì)胞是由少數(shù)幾個(gè)T 細(xì)胞克隆增殖而來，還是由多克隆激活的結(jié)果這一問題， 目前還有爭(zhēng)論。 T 細(xì)胞經(jīng)活化后可出現(xiàn)克隆增殖。因?yàn)榛ぶ?T 細(xì)胞的活化

42、導(dǎo)致T 細(xì)胞受體 (TCR) 成分的改變，故研究TCR 成分可以更好地理解T 細(xì)胞活化的性質(zhì)。不過有關(guān)對(duì)滑液和滑膜組織中TCR V 和 V 基因片段出現(xiàn)的頻率的研究得到矛盾的結(jié)論，這是由于研究該問題的方法不同而造成的。有的結(jié)論認(rèn)為，如果超抗原參與了T 細(xì)胞的活化或由于某種抗原特異性反應(yīng)導(dǎo)致一組相關(guān)的T 細(xì)胞增殖，那么增殖的T 細(xì)胞有可能分享同一特殊的 V 成分。但是，也有人持不同的意見，即RA T 細(xì)胞源自許多不相關(guān)的克隆。因?yàn)榇蠖鄶?shù)的研究表明 TCR 的成分確實(shí)有所改變，但這些改變并不明顯，而且并不是所有的研究中都發(fā)現(xiàn)了這種改變。多項(xiàng)研究顯示TCR V 和 V 的成分存在多樣性?；そM織 T

43、 細(xì)胞的分析表明，某些 T 細(xì)胞呈克隆增殖，但是，根據(jù)TCR 的結(jié)構(gòu)，這些 T 細(xì)胞的成分又是不同的。對(duì)這些觀察最為合理的解釋是，滑膜組織中只有一小部分T 細(xì)胞的增殖是源自對(duì)抗原的免疫應(yīng)答。增殖的T 細(xì)胞表現(xiàn)出多樣性，這也說明病變部位識(shí)別的抗原譜很廣。目前關(guān)于 T 細(xì)胞克隆增殖主要有兩種結(jié)論，它們是： T 細(xì)胞的克隆局限于關(guān)節(jié)內(nèi)，表現(xiàn)為對(duì)局部抗原的反應(yīng)； T 細(xì)胞的克隆， 呈非限制性分布方式， 說明在保持 T 細(xì)胞多樣性方面存在普遍缺陷。因此說， T 細(xì)胞克隆增殖的反應(yīng)可能是多種多樣的，并不僅僅針對(duì)一個(gè)(或一些 )引發(fā)疾病的 T 細(xì)胞克隆，這也可能是造成疾病異質(zhì)性的原因。(5)B 細(xì)胞在類風(fēng)濕

44、關(guān)節(jié)炎中的作用： RA 中的 B 細(xì)胞： RA 中 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的作用尚未全部被了解。很多研究者將自身免疫性疾病的研究重點(diǎn)放在T 細(xì)胞的作用上。 由于目前尚無確鑿的證據(jù)顯示RA 中的自身抗體直接參與組織的損害，從而忽視了抗原一抗體復(fù)合物在疾病中的重要作用。大多數(shù)RA 患者都可檢測(cè)到自身抗體，而且有60% 80% 的病人存在高親和力的自身抗體。例如，類風(fēng)濕因子就是對(duì)自身IgG 恒定區(qū)產(chǎn)生的自身抗體。 從對(duì) RF 的研究發(fā)現(xiàn)， 關(guān)節(jié)中形成的免疫復(fù)合物以及該免疫復(fù)合物對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，都可造成關(guān)節(jié)的破壞。 B 細(xì)胞除了產(chǎn)生抗體外，活化的 B 細(xì)胞還可識(shí)別抗原，而且它向T 細(xì)胞遞呈抗原的能力優(yōu)

45、于巨噬細(xì)胞，所以B細(xì)胞還是一類重要的抗原遞呈細(xì)胞。正常的滑膜組織是無細(xì)胞結(jié)構(gòu)的，而RA 的滑膜中可以看到大量單核細(xì)胞的浸潤(rùn)。除了巨噬細(xì)胞， 30%RA 患者的滑膜發(fā)現(xiàn)了由 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞形成的濾泡樣結(jié)構(gòu)，其中有的形成生發(fā)中心(germinal centre)，說明關(guān)節(jié)中存在淋巴組織樣結(jié)構(gòu)。細(xì)胞因子對(duì)這種異位淋巴組織的形成起著關(guān)鍵的作用。生發(fā)中心是抗原激活的B細(xì)胞發(fā)展成為記憶性 B 細(xì)胞和漿細(xì)胞的微環(huán)境，也是體液免疫反應(yīng)發(fā)生親和性成熟的部位。與從人扁桃體分離出的生發(fā)中心細(xì)胞一樣，滑膜組織生發(fā)中心的B 細(xì)胞表達(dá)低水平的CD38 ，并能夠下調(diào)免疫球蛋白受體。在生發(fā)中心活化的B 細(xì)胞依賴 T 細(xì)

46、胞的形式誘發(fā)克隆增殖。研究顯示，通過顯微解剖從RA 患者冰凍的滑膜組織中可以直接分離得到增殖的B細(xì)胞。 活化的 B 細(xì)胞既可存在于外周血中，也可出現(xiàn)于滑膜組織中。細(xì)胞因子在抗體的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)型中起著非常重要的作用。IL-2 在誘導(dǎo)所有同型免疫球蛋白中起?導(dǎo)作用。因?yàn)樵谌鄙?IL-2 的情況下，沒有其他細(xì)胞能夠影響淋巴細(xì)胞的活化、增殖或分化。IL-4 對(duì) B 細(xì)胞有促進(jìn)生長(zhǎng)的作用，并可誘導(dǎo)MHC 類抗原在B 細(xì)胞表面的表達(dá)。目前已提出不少有關(guān) IgG 何以具有免疫原性的假說。A. 當(dāng) Ig 分子聚集形成聚合物后或IgG與特異性非 IgG抗原形成復(fù)合物， 有可能暴露出新的IgG 抗原決定簇。 B.RA

47、 患者 IgG 結(jié)構(gòu)的異常可使IgG產(chǎn)生免疫性。 例如， IgG 鉸鏈區(qū)的缺陷可能增加與B 細(xì)胞膜上 Fc 受體結(jié)合的親和力。 另外，T 細(xì)胞抑制劑的缺失可使得B 細(xì)胞產(chǎn)生抗 IgG 的抗原決定簇抗體。C.IgG自身抗原的活性與 IgG 糖基化結(jié)構(gòu)的改變相關(guān)。例如，半乳糖基轉(zhuǎn)移酶活性的異?？赡軙?huì)增加RA 發(fā)生的危險(xiǎn)性。 自身或非自身抗原產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是RA 產(chǎn)生或持續(xù)存在的原因這一假設(shè)得到許多研究者的支持。 作為體液免疫反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞，B 細(xì)胞在 RA 的發(fā)病中起著重要的作用。臨床觀察到的一些現(xiàn)象與抗原作為RA 的病因這一結(jié)論相符：A. 一小部分 RA 患者在經(jīng)歷了幾個(gè)月的活動(dòng)期后會(huì)進(jìn)入一段相

48、當(dāng)長(zhǎng)的臨床緩解期，這提示患者可能接觸過某種抗原，但這種抗原隨后被清除。B. 隨著多關(guān)節(jié)病變的進(jìn)展，約20%RA 患者出現(xiàn)某一關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)作，提示對(duì)局部抗原存在持續(xù)的免疫應(yīng)答。C. 感染細(xì)小病毒B19 、EB 病毒、 B 型肝炎病毒或其他致病菌可引發(fā)類似RA 的自限性關(guān)節(jié)炎。D. 發(fā)生胃腸道或泌尿生殖器的感染后可出現(xiàn)慢性關(guān)節(jié)炎 (反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎 )。 有確鑿的證據(jù)表明許多抗原參與了RA 的發(fā)病，但同時(shí)也有一些相反的結(jié)論。 造成這種現(xiàn)象的原因很多，包括研究對(duì)象在遺傳、種族或人種方面的差異，社會(huì)經(jīng)濟(jì)的差異，疾病持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，以及接受治療的方法不同等，而且，檢測(cè)抗原的方法也是多樣的。 下面將對(duì) RA

49、出現(xiàn)的主要抗體分別進(jìn)行介紹。(6) 類風(fēng)濕因子： 針對(duì) IgG的 Fc 段產(chǎn)生的特異性自身抗體是RA 一個(gè)重要的免疫異常表現(xiàn)。對(duì)RA 來說，類風(fēng)濕因子(RF) 并不具備特異性， 因?yàn)樵诮】等撕椭T如慢性細(xì)菌性感染、器官移植和某些慢性炎性疾病等患者中也可出現(xiàn)。而且，RF 出現(xiàn)的頻率隨年齡的增長(zhǎng)而增高。大約80%RA 患者的血清中可以檢測(cè)到 RF 。盡管有諸多的限制條件，目前仍然將RF 作為診斷 RA 的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。 多年的研究表明， 有許多證據(jù)支持RF 在 RA 的發(fā)病中有著重要的作用，它們是： RA的嚴(yán)重程度和疾病的活動(dòng)性與RF 的水平相關(guān)。血清陽性的RA 患者較血清陰性的 RA 患者出現(xiàn)關(guān)

50、節(jié)外癥狀的頻率更高(如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎等)，而且前者的血沉增快，補(bǔ)體水平升高，侵犯的關(guān)節(jié)數(shù)目增多；滑膜是RA 炎癥反應(yīng)主要發(fā)生的部位，它可以局部產(chǎn)生RF ；RF 是血清、滑液、滑膜組織和軟骨組織中免疫復(fù)合物的主要成分；多克隆IgM RF 可以通過經(jīng)典途徑固定和激活補(bǔ)體；向RA 患者的關(guān)節(jié)內(nèi)注射RF 可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)；血清 RF 陽性的無關(guān)節(jié)癥狀者出現(xiàn)RA 的危險(xiǎn)性明顯增加。盡管有證據(jù)表明抗原介導(dǎo)的反應(yīng)可以作為 RF 的調(diào)節(jié)劑，但是啟動(dòng) RF 產(chǎn)生的機(jī)制尚不清楚。尚無證據(jù)顯示免疫球蛋白基因是誘導(dǎo) RF 產(chǎn)生的遺傳危險(xiǎn)因素。源自B 細(xì)胞的腫瘤常可分泌帶有限制性V 基因片段的RF ；而用來形成類風(fēng)

51、濕關(guān)節(jié)炎R(shí)F 的免疫球蛋白V 基因片段的所有組成成分并不是惟一的，因?yàn)槲挥诿庖咔虻鞍字劓満洼p鏈中的許多不同片段都可作為RF所有組成成分的代表，即RF 包含一整套異質(zhì)性胚系基因(germinal gene)成分。這似乎看來RA 滑膜和外周血中產(chǎn)生RF 的 B 細(xì)胞是抗原驅(qū)動(dòng)反應(yīng)的結(jié)果，而不是多克隆B 細(xì)胞刺激的結(jié)果。 目前尚不清楚遺傳因素和外源性因素在促進(jìn)多克隆B細(xì)胞活化過程中的作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以看到，lpr小鼠的 fas 凋亡基因突變后可以產(chǎn)生高滴度的RF 。包括凝集素和超抗原在內(nèi)的多克隆刺激劑可以誘導(dǎo) RF 的產(chǎn)生。如果將B 細(xì)胞置于成纖維樣滑膜細(xì)胞和IL-10的條件下進(jìn)行培養(yǎng)，RF 的產(chǎn)生明顯增加。體外實(shí)驗(yàn)顯示，在T 細(xì)胞的作用下， RF 可以發(fā)生同型轉(zhuǎn)換和親和性成熟。另外， RF 陽性的 B 細(xì)胞增殖多發(fā)生于滑膜組織，因?yàn)檫@里是RF 產(chǎn)生的部位。 RA患者的血清中出現(xiàn) RF ，說明機(jī)體失去了免疫耐受。許多研究者對(duì)RF 轉(zhuǎn)基因小鼠的B 細(xì)胞