中藥連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎的系統(tǒng)評價(5)

1、中藥連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎的系統(tǒng)評價楊猛1楊少華1楊眉2游頂云3*1 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院; 2云南省第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科3.昆明醫(yī)科大學(xué)科技處(昆明，650000)【摘要】 目的 系統(tǒng)評價中藥連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia,NCP）的有效性。方法 計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Central、CBM、CNKI、萬方和VIP數(shù)據(jù)庫，搜集連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物治療NCP的臨床研究，檢索時限均從各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年2月。采用 Stata 12.0 軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果 最終納入3項試驗，共

2、138例患者。Meta分析結(jié)果顯示，連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物對NCP的主要癥狀（發(fā)熱、咳嗽、乏力）及其它癥狀（胸悶、呼吸困難、食欲減退）消失率均優(yōu)于常規(guī)藥物。結(jié)論 本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，與常規(guī)藥物相比，連花清瘟聯(lián)合組可以更好的緩解患者的主要癥狀，同時呼吸困難、食欲減退癥狀也緩解。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，尚需要高質(zhì)量的多中心大樣本隨機雙盲對照試驗來驗證?！娟P(guān)鍵詞】 連花清瘟；NCP；系統(tǒng)評價；隨機對照試驗Systematic review on the treatment of novel coronavirus pneumonia with chinese herbal Lianhua Qingwe

3、nYang Meng 1, Yang Shaohua 1, Yang Mei 2, You Dingyun 3* 1. The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University; 2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine, the Second People's Hospital of Yunnan Province 3. Department of Science and Technology, Kunming Medical University (K

4、unming, 650000)【Abstract】 Objective Systematic review of the effectiveness of Chinese herbal medicine Lianhua Qingwen in the treatment of novel Coronavirus Pneumonia (NCP). Methods PubMed, Embase, Cochrane Central, CBM, CNKI, WANFANG and VIP were searched to collect the clinical studies of Lianhua Q

5、ingwen combined with conventional drugs in the treatment of NCP from inception to February 2020. The 基金項目：云南省科技廳“新冠病毒感染應(yīng)急防治”立項項目云南省新型冠狀病毒肺炎傳播動力學(xué)模型及防治應(yīng)對措施效果評價的研究通信作者：游頂云，E-mail：youdingyun聯(lián)系人（作者或退修稿修改者）：姓名 楊猛1986年10月出生，男，河北廊坊人，漢族， E-mail：ymcomcn電話：無 手機meta-analysis was conducted with Stat

6、a 12.0 software. Results Finally, 3 trials were included in a total of 138 patients. Meta analysis results showed that Lianhuaqingwen combined with conventional drugs had a better disappearance rate of main symptoms (fever, cough, fatigue) and other symptoms (chest tightness, dyspnea, and loss of ap

7、petite) of NCP than conventional drugs. Conclusion The results of this systematic review show that compared with conventional drugs, the Lianhuaqingwen combined group can better alleviate the main symptoms of patients, and at the same time, the symptoms of dyspnea and loss of appetite can be relieve

8、d. However, due to the lower quality of the included studies, high quality of multicenter, large sample, randomized and double-blind controlled trials are needed to validate the result.【Key words】Lianhua Qingwen; NCP; systematic review; randomized controlled trial新型冠狀病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia

9、,NCP）是由新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染以發(fā)熱、咳嗽、乏力、呼吸困難等為主要癥狀的肺炎，重型、危重型患者可出現(xiàn)呼吸衰竭、腎功能衰竭，從而危及生命1，據(jù)報道NCP死亡率約4.3%2。其主要傳播途徑為飛沫傳播、接觸傳播，具有傳染性強、播散速度快和人群普遍感染的特點，潛伏期1-24天3。對于NCP目前無特效的治療藥物，主要給予維持水電解質(zhì)平衡、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、氧療、抗病毒治療、抗細(xì)菌治療、激素治療等。中西醫(yī)結(jié)合在2003年SARS疫情的防控中發(fā)揮了重要作用，自NCP爆發(fā)以來很多患者接受了中藥蓮花清瘟的治療，取得了較好的療效。中藥連花清瘟含連翹、金銀花、炙麻黃、炒杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬

10、貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦等4，具有廣譜抗病毒、抗炎抑菌、免疫調(diào)節(jié)等作用。有研究認(rèn)為連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物治療可明顯改善患者發(fā)熱、咳嗽、乏力、呼吸困難等癥狀。為此我們進(jìn)行了此系統(tǒng)評價對連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物治療NCP的療效進(jìn)行分析。1 材料和方法1.1 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)1.1.1 研究類型：評估連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物治療NCP療效的臨床研究。1.1.2 研究對象(1) 納入標(biāo)準(zhǔn)： 符合NCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)且為普通型住院患者。(2) 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):重型、危重型患者；非 2019-n CoV 引起的急性呼吸道疾?。蝗魏纹渌院粑兰膊?、呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染如化膿性扁桃體炎、急性氣管支氣管炎、鼻竇炎

11、、中耳炎等其他影響臨床試驗評估的呼吸道疾??；伴有嚴(yán)重的原發(fā)性免疫缺陷病、獲得性免疫缺陷綜合征、先天性呼吸道畸形、先天性心臟病、肺發(fā)育異常等基礎(chǔ)疾病。1.1.3 干預(yù)措施 試驗組：連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物；對照組：常規(guī)藥物組。1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：發(fā)熱、咳嗽、乏力的消失率。次要指標(biāo)：胸悶、呼吸困難、食欲減退的消失率。1.2 檢索策略檢索PubMed、Embase、Cochrane Central、CBM、CNKI、萬方和VIP數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫至2020年2月。中文檢索策略：（“連花清瘟膠囊” RR “連花清瘟顆?！?AND (“新型冠狀病毒肺炎”RR “新冠肺炎”RR “新型冠狀病

12、毒感染的肺炎”) 。英文檢索詞為（“Traditional Chinese Medicine Lianhua Qingwen” RR “Lianhua Qingwen Granule”RR“Lianhua Qingwen”）AND（“Novel Coronavirus Pneumonia”RR“NCP”）RR（“Novel Coronavirus-infected Pneumonia”）RR（“NCIP”）RR（“2019-nCoV”）RR（“COVID-19”）RR（“SARS-CoV-2”）。并對灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，不限定語種1.3 數(shù)據(jù)搜集和分析1.3.1數(shù)據(jù)的提取和管理兩名研究者按照獨立

13、提取信息，資料提取表包括：一般資料：文題、作者、發(fā)表的日期等；研究特征：文獻(xiàn)設(shè)計方案和質(zhì)量、研究措施的具體內(nèi)容和實施方法、主要的試驗結(jié)果等；結(jié)果測量：癥狀體征的消失率。1.3.2統(tǒng)計方法采用Stata 12.0 軟件進(jìn)行meta分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Q檢驗。當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P>0.1，I2<50%）時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），當(dāng)兩個研究組間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析;否則僅行描述性分析。用漏斗圖分析檢測發(fā)表偏倚。 2 結(jié) 果2.1 納入臨床試驗的特征2

14、.1.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果按照已制定的檢索策略進(jìn)行檢索，檢出相關(guān)文獻(xiàn)3篇，共138例患者。文獻(xiàn)檢索流程見圖 1。2.1.2納入研究的基本情況 納入的研究中1個為隨機對照試驗5，1個為自身前后對照7，1個為回顧性對照6；納入人群均為成人；3個研究5, 6, 7應(yīng)用西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有研究均無退出報告及ITT分析；只有2個研究5, 7提到不良反應(yīng)；3個研究均未進(jìn)行隨訪。納入研究的主要特征見表1。表1最終納入meta分析的3個研究的主要特征納入研究發(fā)表時間國家研究類型診斷方法實驗組（例）（男/女）對照組（例）研究周期發(fā)熱（例）咳嗽（例）乏力（例）程德忠72020-2-19中國前瞻性研究核酸檢測陽性54（2

15、9/25）54*30日403054姚開濤62020-2-6中國回顧性研究核酸檢測陽性21（16/5）21（12/9）19日211512呂睿冰52020-2-17中國前瞻性研究具有NCP的影像學(xué)特征，符合疑似病例診斷標(biāo)準(zhǔn)63（28/35）38（18/20）26日605440 * 自身前后對照 2.2 meta分析結(jié)果2.2.1發(fā)熱消失情況3篇文獻(xiàn)5, 6, 7比較了連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物與常規(guī)藥物對NCP患者發(fā)熱消失率的差別。納入研究組間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.003，I2=82.8%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物發(fā)熱消失率高于常規(guī)藥物RR=1.76,95%CI（1.0

16、5, 2.96）,P=0.033（圖2）。 2.3.2咳嗽消失情況 3篇文獻(xiàn)5, 6, 7比較了連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物與常規(guī)藥物對NCP患者咳嗽消失率的差別。對照組內(nèi)各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.268，I2=24.0%）。結(jié)果顯示連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物的咳嗽消失率高于常規(guī)藥物組RR=1.96,95%CI（1.43, 2.68）,P<0.000（圖3）。2.3.3 乏力消失情況 3篇文獻(xiàn)5, 6, 7比較了連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物與常規(guī)藥物對NCP患者乏力消失率的差異。納入研究組間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.14，I2=49.2%）。連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物的乏力消失率高于常規(guī)藥物組RR=1.77

17、，95%CI（1.36，2.30），P<0.0000（圖4）。2.3.4 胸悶消失情況3篇文獻(xiàn)5, 6, 7比較了連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物與常規(guī)藥物對NCP患者胸悶消失率的差異。納入研究組間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.003，I2=82.8%）。連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物的胸悶消失率高于常規(guī)藥物組RR=2.19，95%CI（0.89，5.40），P=0.088（圖5）。2.3.5 呼吸困難消失情況 3篇文獻(xiàn)5, 6, 7比較了連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物與常規(guī)藥物對NCP患者呼吸困難消失率的差異。納入研究組間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.212，I2=35.5%）。連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物的呼吸困難消失率高于常規(guī)藥物組

18、RR=4.58，95%CI（2.39，8.79），P<0.0000（圖6）。2.3.6 食欲減退消失情況 3篇文獻(xiàn)5, 6, 7比較了連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物與常規(guī)藥物對NCP患者食欲減退消失率的差異。納入研究組間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.361，I2=1.9%）。連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物的呼吸困難消失率高于常規(guī)藥物組RR=1.36，95%CI（1.00，1.84），P<0.048（圖7）。2.3.4不良反應(yīng)發(fā)生率2篇文獻(xiàn)比較了連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物與常規(guī)藥物對COVID-19不良反應(yīng)發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)無差異。 2.3.5敏感性分析和發(fā)表偏倚分析納入研究無明顯異質(zhì)性，應(yīng)用兩種效應(yīng)模型合并的結(jié)果大致相

19、同。用 Beggs funnel plots 和 Eggers regression method 方法檢驗發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示兩組基本對稱分布，提示發(fā)表偏倚較小。3 討論近來新型冠狀病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia,NCP）呈現(xiàn)爆發(fā)趨勢，在我國各省市地區(qū)乃至全球蔓延，被列為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，該病以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)，重癥可見呼吸困難并危及生命，目前尚無針對NCP特效抗病毒治療藥物及相應(yīng)疫苗，臨床主要以對癥支持治療、綜合干預(yù)為主，且改善發(fā)熱、咳嗽、乏力等與疾病相關(guān)的臨床癥狀，對于緩解疾病嚴(yán)重程度、縮短病程具有重要臨床意義。連花清瘟被國家中醫(yī)藥管

20、理局推薦為呼吸系統(tǒng)傳染病防治的藥物，具有“整體調(diào)節(jié)、多靶治療”的作用特色，其廣譜抗病毒作用顯示對SARS-CoV8、ERS-CoV9都有一定的抑制作用。連花清瘟膠囊（顆粒） 抑制病毒感染可通過直接和間接途徑。直接途徑主要是影響病毒包膜的功能、抑制病毒的吸附與穿入細(xì)胞、抑制病毒轉(zhuǎn)錄、復(fù)制過程。間接途徑包括提高機體免疫力、改善免疫球蛋白水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子合成和釋放、抑制病毒造成的氧化應(yīng)激損傷等10。此外，連花清瘟膠囊（顆粒）在退熱、止咳化痰、抑菌抗炎等方面也有顯著的臨床療效5。通過作用靶點預(yù)測，連花清瘟針對2019-nCoV有22個核心靶點，主要涉及炎性介質(zhì)、絲裂原活化蛋白激酶11。多項臨床觀察連

21、花清瘟聯(lián)合常規(guī)治療可增加NCP主要癥狀（發(fā)熱、咳嗽、乏力）及其它癥狀（胸悶、呼吸困難、食欲減退）的消失率，并降低轉(zhuǎn)為重癥的比例。本篇Meta分析共納入3篇文獻(xiàn)，實驗組138例，對照組113例。結(jié)果顯示，與常規(guī)藥物比較，連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物提高了NCP普通型患者主要癥狀消失率，同時對于吸困難和食欲減退等次要癥狀亦有改善作用，表明該藥能夠有助于改善臨床癥狀，提示該藥對 NCP 的治療具有積極的臨床應(yīng)用價值。本文比較了連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物與常規(guī)藥物對NCP患者胸悶消失率的差異，納入研究組間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，不排除胸悶消失率的臨床主觀性較強，缺乏客觀的臨床評價指標(biāo)所致。此外，胸悶作為與疾病相關(guān)的次要癥狀

22、之一，其消失率對藥物臨床療效評價并無重要影響。本文比較了連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物與常規(guī)藥物對COVID-19不良反應(yīng)發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)治療過程中，治療組均未出現(xiàn)與連花清瘟顆粒有關(guān)的異常情況，統(tǒng)計學(xué)無差異，提示連花清瘟膠囊（顆粒）臨床應(yīng)用安全性良好。本系統(tǒng)評估中應(yīng)用兩種效應(yīng)模型合并的結(jié)果大致相同，檢驗發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示兩組基本對稱分布，提示發(fā)表偏倚較小，具有統(tǒng)計學(xué)意義。綜上，通過對文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價，連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物可以更好的緩解普通型患者的臨床癥狀，安全性好，具有重要的臨床應(yīng)用價值。 本研究有以下幾方面不足之處：納入研究數(shù)較少,且研究地點均在中國，難以對其他地區(qū)及種族進(jìn)行亞組分析；研究采用診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡

23、相同，故不完全排除選擇性偏倚的可能；大多數(shù)研究未對NCP患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，無法按照中醫(yī)辨證分型進(jìn)行分析；納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，尚需要高質(zhì)量的多中心大樣本隨機雙盲對照試驗來驗證；雖然通過統(tǒng)計學(xué)方法未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，但不完全排除發(fā)表偏倚的可能。 參考文獻(xiàn)1Huang, C., Y. Wang, X. Li,et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, ChinaJ. The Lancet. 2020. 395(10223): 497-506.2Wang, D., B. Hu, C. Hu,et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirusinfected pneumonia in Wuhan, ChinaJ. Jama. 2020.3李六億, 吳安華. 新