第八章肝膽疾病的生物化學(xué)檢驗(yàn)1

1、教學(xué)目標(biāo)和要求教學(xué)目標(biāo)和要求 掌握：掌握： 黃疸的發(fā)生機(jī)制和各型黃疸的代謝特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室鑒別診黃疸的發(fā)生機(jī)制和各型黃疸的代謝特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室鑒別診 斷要點(diǎn)；肝膽疾病實(shí)驗(yàn)室主要生化檢查指標(biāo)以及在肝膽斷要點(diǎn)；肝膽疾病實(shí)驗(yàn)室主要生化檢查指標(biāo)以及在肝膽 疾病診斷和鑒別診斷中的臨床應(yīng)用及其評(píng)價(jià)。疾病診斷和鑒別診斷中的臨床應(yīng)用及其評(píng)價(jià)。熟悉：熟悉： 肝臟主要生物化學(xué)功能及其在肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝變肝臟主要生物化學(xué)功能及其在肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝變 化；膽汁酸代謝及在肝膽疾病診斷中的應(yīng)用。化；膽汁酸代謝及在肝膽疾病診斷中的應(yīng)用。了解：了解： 肝臟功能實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目篩選的原則。肝臟功能實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目篩選的原則。 23第一

2、節(jié)第一節(jié) 肝臟主要生化功能及其代謝紊亂肝臟主要生化功能及其代謝紊亂1.1. 血管豐富血管豐富門靜脈和肝動(dòng)脈雙重血供，且有肝門靜脈和肝動(dòng)脈雙重血供，且有肝 靜脈和膽道系統(tǒng)排泄靜脈和膽道系統(tǒng)排泄肝臟解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)肝臟解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2. 2. 微細(xì)結(jié)構(gòu)微細(xì)結(jié)構(gòu)3.3.化學(xué)組成化學(xué)組成-含眾多酶系含眾多酶系 物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)基礎(chǔ)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)基礎(chǔ)-大量微絨毛大量微絨毛 物質(zhì)交換的基礎(chǔ)物質(zhì)交換的基礎(chǔ)-較高通透性較高通透性能量保證的基礎(chǔ)能量保證的基礎(chǔ)-線粒體豐富線粒體豐富物質(zhì)代謝的基礎(chǔ)物質(zhì)代謝的基礎(chǔ)-亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)豐富亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)豐富 故肝臟有故肝臟有“物質(zhì)代謝中樞物質(zhì)代謝中樞”之稱！之稱！ 肝臟解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)肝臟解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

3、一、肝臟的主要生物化學(xué)功能一、肝臟的主要生物化學(xué)功能1. 1. 合成與分泌功能合成與分泌功能6合成血漿蛋白質(zhì)（除-球蛋白以外），如 白蛋白、纖維蛋白原、凝血因子、轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白質(zhì)等。合成并分泌膽汁酸，調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇水 平并促進(jìn)脂類和脂溶性物質(zhì)的消化和吸收2. 2. 加工與儲(chǔ)存功能加工與儲(chǔ)存功能7將營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行加工，變成人體內(nèi) 自己的成分供應(yīng)全身，并將多余的 物質(zhì)加以儲(chǔ)存；對(duì)從動(dòng)脈血帶來的代謝物進(jìn)行加工利用。3. 3. 生物轉(zhuǎn)化功能生物轉(zhuǎn)化功能(biotransformation)(biotransformation)8機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使

4、其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化。生物轉(zhuǎn)化可對(duì)體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代生物轉(zhuǎn)化可對(duì)體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失( (滅活滅活) )，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除( (解毒解毒) )。通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。肝的肝的生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用解毒作用（

5、detoxification）4. 4. 激素的滅活激素的滅活(inactivation): 9多種激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失多種激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。去活性的過程稱為激素的滅活。n主要方式：生物轉(zhuǎn)化作用主要方式：生物轉(zhuǎn)化作用肝細(xì)胞的一個(gè)重要功能是合成與分泌血漿蛋肝細(xì)胞的一個(gè)重要功能是合成與分泌血漿蛋白質(zhì)；白質(zhì)；肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重要器官。要器官。 n肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用二、肝膽疾病的主要代謝紊亂二、肝膽疾病的主要代謝紊亂 （一）蛋白質(zhì)代謝異常（一）蛋白質(zhì)代謝異常肝是體內(nèi)

6、除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解和轉(zhuǎn)變的重要場(chǎng)所。分解和轉(zhuǎn)變的重要場(chǎng)所。肝通過鳥氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無毒的尿素。肝通過鳥氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無毒的尿素。肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。 n肝也是胺類物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官肝也是胺類物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官 n肝在氨基酸代謝中的作用肝在氨基酸代謝中的作用 肝的另一重要功能是解氨毒。肝的另一重要功能是解氨毒。 蛋白質(zhì)代謝異常蛋白質(zhì)代謝異常急性肝損害時(shí)急性肝損害時(shí)，血漿蛋白質(zhì)濃度變化不大；，血漿蛋白質(zhì)濃度變化不大；慢性肝病時(shí)慢性肝病時(shí) -血漿清蛋白降低，血漿清蛋白降低，-球蛋白升高，出現(xiàn)清蛋球

7、蛋白升高，出現(xiàn)清蛋 白與球蛋白（白與球蛋白（a/ga/g）的比值降低，甚至倒置。）的比值降低，甚至倒置。 -血漿尿素水平呈低值，血氨增高。血漿尿素水平呈低值，血氨增高。 -支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。12n肝內(nèi)主要進(jìn)行那些糖代謝途徑肝內(nèi)主要進(jìn)行那些糖代謝途徑糖異生糖異生 肝糖原的合成與分解肝糖原的合成與分解糖酵解途徑糖酵解途徑 糖的有氧氧化糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑磷酸戊糖途徑（二）糖代謝異常（二）糖代謝異常 肝是維持血糖水平相對(duì)穩(wěn)定的重要器官，保障肝是維持血糖水平相對(duì)穩(wěn)定的重要器官，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。全身各組織，尤其是大腦

8、和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。l磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對(duì)增強(qiáng)，糖有氧磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對(duì)增強(qiáng)，糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)失常，血中氧化及三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)失常，血中丙酮酸含量丙酮酸含量可顯著上升可顯著上升l血糖濃度血糖濃度難以維持正常水平，糖耐糖曲線異常，難以維持正常水平，糖耐糖曲線異常，可呈低平型、高峰型、高坡型等異常曲線可呈低平型、高峰型、高坡型等異常曲線 l血清半乳糖濃度增高血清半乳糖濃度增高 14糖代謝異常糖代謝異常 脂肪酸的氧化；脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；酮體的生成；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；脂蛋白與載脂蛋白的合成脂蛋白與載脂蛋白的

9、合成 (vldl(vldl、hdlhdl、apo c)apo c)；脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (ldl)(ldl)n肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝途徑肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝途徑（三）脂類代謝異常（三）脂類代謝異常在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。乳化乳化 消化酶消化酶 甘油三酯甘油三酯 產(chǎn)產(chǎn) 物物 食物中的脂類食物中的脂類 2-甘油一酯甘油一酯 + 2 ffa 磷磷 脂脂 溶血磷脂溶血磷脂 + ffa 磷脂酶磷脂酶a2 膽固醇酯膽固醇酯 膽固醇酯酶膽固醇酯酶 膽固醇膽固醇 + ffa 胰脂酶胰脂酶 輔脂酶輔脂酶 微團(tuán)微團(tuán)(micelles)

10、脂類的消化脂類的消化脂類代謝異常脂類代謝異常1.1.脂類消化吸收異常脂類消化吸收異常脂類的吸收脂類的吸收中鏈及短鏈脂酸構(gòu)成的中鏈及短鏈脂酸構(gòu)成的tg 乳化乳化 吸收吸收 脂肪酶脂肪酶 甘油甘油 + ffa 門靜脈門靜脈 血循環(huán)血循環(huán)腸粘膜腸粘膜 細(xì)胞細(xì)胞 長(zhǎng)鏈脂酸及長(zhǎng)鏈脂酸及2-甘油一酯甘油一酯 腸粘膜細(xì)胞腸粘膜細(xì)胞（酯化成（酯化成tg）膽固醇及游離脂酸膽固醇及游離脂酸 腸粘膜細(xì)胞腸粘膜細(xì)胞（酯化成（酯化成ce）淋巴管淋巴管 血循環(huán)血循環(huán)乳糜微粒乳糜微粒(chylomicron, cm) tg、ce、pl 載脂蛋白載脂蛋白(apo) b48、c、a、a 溶血磷脂及游離脂酸溶血磷脂及游離脂酸 腸

11、粘膜細(xì)胞腸粘膜細(xì)胞（酯化成（酯化成pl）脂類代謝異常脂類代謝異常2.2.脂質(zhì)分解、合成和改造的異常脂質(zhì)分解、合成和改造的異常l肝內(nèi)肝內(nèi)脂肪氧化分解脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂降低或脂肪合成增多或磷脂合成障礙，不能有效合成脂蛋白輸出，脂肪在合成障礙，不能有效合成脂蛋白輸出，脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積而形成脂肪肝肝細(xì)胞內(nèi)沉積而形成脂肪肝l糖代謝異常，脂肪動(dòng)員增加，導(dǎo)致酮血癥糖代謝異常，脂肪動(dòng)員增加，導(dǎo)致酮血癥l血漿膽固醇酯血漿膽固醇酯/ /膽固醇的比值下降膽固醇的比值下降l血漿脂蛋白電泳譜異常，出現(xiàn)血漿脂蛋白電泳譜異常，出現(xiàn)低密度脂蛋白低密度脂蛋白（ldlldl）積累）積累（降解能力下降）（降解能

12、力下降）l慢性膽汁淤積可出現(xiàn)異常的脂蛋白慢性膽汁淤積可出現(xiàn)異常的脂蛋白x x（lp-xlp-x） 19（四）膽紅素代謝紊亂（四）膽紅素代謝紊亂 1.1.膽紅素膽紅素(bilirubin)(bilirubin)來源與生成來源與生成體內(nèi)的鐵卟啉化合物包括體內(nèi)的鐵卟啉化合物包括血紅蛋白、肌紅血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。正常人每天可生成正常人每天可生成250250350mg350mg膽紅素，其中約膽紅素，其中約80%80%以上來自衰老紅細(xì)胞破壞所釋放的血紅蛋以上來自衰老紅細(xì)胞破壞所釋放的血紅蛋白的分解。白的分解。膽紅素來源膽紅素來源 1

13、 1）衰老的）衰老的rbcrbc破壞、降解破壞、降解 2 2）無效紅細(xì)胞生成）無效紅細(xì)胞生成 3 3）非血紅蛋白的血紅素）非血紅蛋白的血紅素蛋白質(zhì)（細(xì)胞色素、過氧蛋白質(zhì)（細(xì)胞色素、過氧化物酶、化物酶、 肌紅蛋白等）肌紅蛋白等）分解分解 分流膽紅素分流膽紅素 （20%20%） 主流膽紅素主流膽紅素 （80%80%） 返回節(jié) 膽紅素的生成過程膽紅素的生成過程 衰老的衰老的rbc rbc hbhb 膽紅素膽紅素a a co co和鐵和鐵 膽綠素膽綠素 氨基酸氨基酸 血紅素血紅素 珠蛋白珠蛋白 血紅素加單氧酶血紅素加單氧酶 膽綠素還原酶膽綠素還原酶 o o2 2、nadph nadph 肝、脾、骨髓肝

14、、脾、骨髓 （微粒體、胞液）（微粒體、胞液） 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 膽紅素的性質(zhì)：膽紅素的性質(zhì)： 親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用。親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用。 又稱為間接膽紅素。又稱為間接膽紅素。nnnnhoocfe2+hooc2o2nadph+h+nadp+co +h2ofe3+hnhnpnphnoonadph+h+nadp+hnhnpphnoohh血 紅 素膽 綠 素膽 紅 素血 紅 素 加 氧 酶膽 綠 素 還 原 酶hn膽紅素的生成過程膽紅素的生成過程+nn hnnocooohcohhohhc10膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖24膽紅素的特膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親有結(jié)構(gòu)賦

15、予其親脂疏水的性質(zhì)脂疏水的性質(zhì), , 易自由透過細(xì)胞易自由透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液。膜進(jìn)入血液。 2 2膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn) 運(yùn)輸形式運(yùn)輸形式 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑 意意 義義 膽紅素膽紅素1 1- -球蛋白（少部分）球蛋白（少部分） 如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等 膽紅素清蛋白復(fù)合體（主要）膽紅素清蛋白復(fù)合體（主要） 增加膽紅素在血漿中的溶解度，增加膽紅素在血漿中的溶解度， 便于運(yùn)輸便于運(yùn)輸 限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用毒性作用 3. 3. 膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變 1 1）攝?。z取-膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膽紅

16、素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞。膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞。 肝內(nèi)運(yùn)輸肝內(nèi)運(yùn)輸 膽紅素?cái)z取的膽紅素?cái)z取的 有效性取決于有效性取決于 肝細(xì)胞膜上特異的載體蛋白肝細(xì)胞膜上特異的載體蛋白 肝細(xì)胞內(nèi)肝細(xì)胞內(nèi)y y蛋白和蛋白和z z蛋白兩種受體蛋白蛋白兩種受體蛋白 以以“膽紅素膽紅素y y蛋白蛋白”( (膽紅素膽紅素z z蛋白蛋白) ) 形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 這是一個(gè)耗能的可逆的過程。這是一個(gè)耗能的可逆的過程。 2 2）轉(zhuǎn)化）轉(zhuǎn)化n部位：部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)n反應(yīng)：反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)( (主要結(jié)合物為主要結(jié)合物為udpudp葡糖醛酸葡糖醛酸, udpga) , udpga)

17、n催化酶：催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶n產(chǎn)物：產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄 糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。n意義：意義：膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅素膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅素 一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。 膽紅素膽紅素 + + udp - udp -葡糖醛酸葡糖醛酸 膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + udp + udp （10 10 % % 20%20%） 膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + + ud

18、p - udp -葡糖醛酸葡糖醛酸 膽紅素葡糖醛酸二酯膽紅素葡糖醛酸二酯 + udp + udp （80 80 % % 90%90%） 葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成 udp-udp-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶hnhnhnhnoohhch2ch2ch2cooch2coohohhohhohhoochhohohohhohhhohhcoohhh 膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)c10293 3）排泄）排泄o結(jié)合膽紅素通過毛細(xì)膽管膜上的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載結(jié)合膽紅素通過毛細(xì)膽管膜上的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體，從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨體，從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道

19、。膽汁排入腸道。o轉(zhuǎn)運(yùn)形式：逆濃度梯度的能量依賴的主動(dòng)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)形式：逆濃度梯度的能量依賴的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。運(yùn)過程。3030理化性質(zhì)理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素別名別名間接膽紅素、間接膽紅素、游離膽紅素游離膽紅素直接膽紅素、直接膽紅素、肝膽紅素肝膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合未結(jié)合未結(jié)合結(jié)合結(jié)合溶解度溶解度小小大大透過細(xì)胞膜的能力及毒性透過細(xì)胞膜的能力及毒性大大小小能否透過腎小球隨尿排出能否透過腎小球隨尿排出不能不能能能與重氮試劑反應(yīng)與重氮試劑反應(yīng)慢或間接陽性慢或間接陽性迅速、直接陽迅速、直接陽性性4.4.膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán)膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循

20、環(huán) 32膽素原膽素原：中膽素原，糞膽素原，：中膽素原，糞膽素原，d -d -尿膽素原尿膽素原膽膽 素素：i -i -尿膽素，糞膽素，尿膽素，糞膽素， d -d -尿膽素尿膽素結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原膽素原腸腸 菌菌葡糖醛酸葡糖醛酸還原還原膽素膽素氧化氧化游離膽紅素游離膽紅素nhnppnhoohhh膽 紅 素hh+8hd-尿 膽 素 原+8hhnhnhnppnhoohhhhnnhnppnhoohhhhnhhhhhhhhh中 膽 素 原 （ i-尿 膽 素 原 ）d-尿 膽 素hnhnppnhoohhhhnhhhhhhhhh糞 膽 素 原 （ l-尿 膽 素 原 ）+4h2h2h中 膽 素 （

21、i-尿 膽 素 ）糞 膽 素 （ l-尿 膽 素 ）hh2h膽素原與膽素的生成反應(yīng)膽素原與膽素的生成反應(yīng)33膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)(bilinogen enterohepatic circulation) 腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。肝循環(huán)。34血 紅 蛋 白珠 蛋 白血 紅 素nadph+h+nadp+膽 綠 素膽 紅 素2o2 h2o

22、fe3+conadph+h+nadp+膽 紅 素 -清 蛋 白 復(fù) 合 物膽 紅 素配 體 蛋 白膽 紅 素 -配 體 蛋 白 復(fù) 合 物葡 糖 醛 酸 膽 紅 素u d p g audp內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng)胞 液肝 細(xì) 胞單 核 -吞 噬 細(xì) 胞血 液腸 管葡 糖 醛 酸 膽 紅 素葡 糖 醛 酸膽 紅 素膽 素 原膽 素 原 （ 少 量 ）膽 素糞 便腎小 部 分大 部 分膽 素 原o2o2膽 素尿 （1020%） 25% 膽素原腸肝循環(huán)的過程膽素原腸肝循環(huán)的過程 膽紅素代謝通路膽紅素代謝通路365. 5. 膽紅素代謝紊亂與黃疸膽紅素代謝紊亂與黃疸 1 1） 黃疸黃疸（jaundicejaundic

23、e）的概念：的概念： 凡能引起膽紅素生成過多、或肝細(xì)胞對(duì)膽紅凡能引起膽紅素生成過多、或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄過程發(fā)生障礙等因素均可素的攝取、結(jié)合和排泄過程發(fā)生障礙等因素均可使血中膽紅素增高，而出現(xiàn)使血中膽紅素增高，而出現(xiàn)高膽紅素血癥高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)(hyperbilirubinemia)。 膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中濃度高時(shí)，膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中濃度高時(shí)，則可擴(kuò)散入組織，組織被染黃，稱為則可擴(kuò)散入組織，組織被染黃，稱為黃疸黃疸。 隱性黃疸：隱性黃疸： 34.2 34.2 mol/lmol/l，外觀看不出。，外觀看不出。 顯性黃疸：顯性黃疸

24、：34.2 34.2 mol/lmol/l，有黃染的現(xiàn)象。，有黃染的現(xiàn)象。372 2） 黃疸的類型黃疸的類型o根據(jù)肉眼可否見到黃染現(xiàn)象分為：根據(jù)肉眼可否見到黃染現(xiàn)象分為： -顯性黃疸和隱性黃疸。顯性黃疸和隱性黃疸。38o根據(jù)發(fā)病原因可分為：根據(jù)發(fā)病原因可分為： -溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸。溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸。o根據(jù)病變部位可分為：根據(jù)病變部位可分為： -肝前性、肝性和肝后性黃疸。肝前性、肝性和肝后性黃疸。o根據(jù)血中升高的膽紅素的類型分為：根據(jù)血中升高的膽紅素的類型分為： -高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸。高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸。 3 3）黃疸的成因與發(fā)

25、生機(jī)制）黃疸的成因與發(fā)生機(jī)制 膽紅素形成過多膽紅素形成過多肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降 膽紅素在肝外的排泄障礙膽紅素在肝外的排泄障礙 39（1 1）膽紅素形成過多）膽紅素形成過多-溶血性黃疸溶血性黃疸成因溶血性：先天性的紅細(xì)胞膜、血型 不合輸血、脾亢等溶血。非溶血性 ：如惡性貧血、珠蛋白生 成障礙等無效造血。 40代謝特點(diǎn)代謝特點(diǎn)血中未結(jié)合膽紅素含量增高；總膽紅素升高，結(jié)合血中未結(jié)合膽紅素含量增高；總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素僅為總膽紅素的膽紅素僅為總膽紅素的20%20%。未結(jié)合膽紅素不能由腎小球?yàn)V過，故尿中無膽紅素未結(jié)合膽紅素不能由腎小球?yàn)V過，故尿中無膽紅素排出。排出。

26、肝最大限度地處理和排泄膽紅素，因而腸道中形成肝最大限度地處理和排泄膽紅素，因而腸道中形成的素原增多，糞便排出的膽素原也增多，糞便顏色的素原增多，糞便排出的膽素原也增多，糞便顏色加深。加深。 尿中排出的膽素原也相應(yīng)增加，膽紅素陰性。尿中排出的膽素原也相應(yīng)增加，膽紅素陰性。 - -高未結(jié)合膽紅素血癥高未結(jié)合膽紅素血癥41（2 2）肝細(xì)胞處理能力下降）肝細(xì)胞處理能力下降-肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸成因成因膽紅素?cái)z取障礙膽紅素?cái)z取障礙 膽紅素結(jié)合障礙膽紅素結(jié)合障礙 膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)障礙膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)障礙膽紅素排泄障礙膽紅素排泄障礙 42 臨床上可見于新生兒生理性黃疸，肝內(nèi)膽臨床上可見于新生兒生理性黃疸，肝內(nèi)膽汁淤

27、滯、感染、化學(xué)試劑、毒物、腫瘤等導(dǎo)致汁淤滯、感染、化學(xué)試劑、毒物、腫瘤等導(dǎo)致的肝病以及先天性遺傳缺陷如的肝病以及先天性遺傳缺陷如gilbertgilbert綜合征、綜合征、crigler-najjarcrigler-najjar綜合征等。綜合征等。 gilbert綜合征綜合征 gilbert gilbert綜合征又稱為體質(zhì)性綜合征又稱為體質(zhì)性肝功能不良性黃疸，屬一種較常見肝功能不良性黃疸，屬一種較常見的遺傳性非結(jié)合膽紅素血癥，的遺傳性非結(jié)合膽紅素血癥，19011901年年gilbertgilbert首先報(bào)告。首先報(bào)告。gilbertgilbert綜合綜合征臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為長(zhǎng)期間歇性輕度征臨床表現(xiàn)

28、特點(diǎn)為長(zhǎng)期間歇性輕度黃疸，多無明顯癥狀。黃疸，多無明顯癥狀。gilbertgilbert綜綜合征為常染色體顯性遺傳性疾病，合征為常染色體顯性遺傳性疾病，病人主要為青少年，男性多見。發(fā)病人主要為青少年，男性多見。發(fā)病率大約為病率大約為5%5%左右。左右。crigler-najjarcrigler-najjar綜合征綜合征（克里格勒-納賈爾綜合征） 又稱為先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移又稱為先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、先天性非梗阻性非溶酶缺乏癥、先天性非梗阻性非溶血性黃疸。首先由血性黃疸。首先由crigler crigler 等于等于1952 1952 年報(bào)道。是一種少見的，年報(bào)道。是一種少見的，發(fā)生于新

29、生兒和嬰幼兒的遺傳性發(fā)生于新生兒和嬰幼兒的遺傳性高膽紅素血癥，又稱先天性葡萄高膽紅素血癥，又稱先天性葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、伴有膽紅糖醛酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、伴有膽紅素腦?。ê它S疸）的先天性非溶素腦?。ê它S疸）的先天性非溶血性黃疸等。血性黃疸等。 代謝特點(diǎn)代謝特點(diǎn)血中兩種膽紅素含量都增高。總膽紅素升高，結(jié)合膽血中兩種膽紅素含量都增高?？偰懠t素升高，結(jié)合膽 紅素占總膽紅素的紅素占總膽紅素的35%35%以上。以上。結(jié)合膽紅素可由腎小球?yàn)V過，尿中出現(xiàn)膽紅素。結(jié)合膽紅素可由腎小球?yàn)V過，尿中出現(xiàn)膽紅素。 結(jié)合膽紅素在肝內(nèi)生成減少，糞便顏色變淺。結(jié)合膽紅素在肝內(nèi)生成減少，糞便顏色變淺。 尿中膽素原含量變化不定。

30、一方面是從腸吸收的膽素尿中膽素原含量變化不定。一方面是從腸吸收的膽素 原不能有效地隨膽汁排出，使血中膽素原增加，尿原不能有效地隨膽汁排出，使血中膽素原增加，尿 中膽素原增加；另一方面是肝實(shí)質(zhì)性損傷及炎癥、中膽素原增加；另一方面是肝實(shí)質(zhì)性損傷及炎癥、 腫脹等造成肝、膽管阻塞，結(jié)合膽紅素不能排入腸腫脹等造成肝、膽管阻塞，結(jié)合膽紅素不能排入腸 道，尿中膽素原減少。道，尿中膽素原減少。 -高未結(jié)合和結(jié)合膽紅素血癥高未結(jié)合和結(jié)合膽紅素血癥45（3 3）膽紅素排泄障礙）膽紅素排泄障礙-阻塞性黃疸阻塞性黃疸成因成因 膽道梗阻致膽紅素排泄膽道梗阻致膽紅素排泄 障礙。如膽結(jié)石、膽道障礙。如膽結(jié)石、膽道 蛔蟲或腫

31、瘤壓迫以及蛔蟲或腫瘤壓迫以及 dubin-johnsondubin-johnson綜合征綜合征 等所致的膽道梗阻等所致的膽道梗阻 46dubin-johnsondubin-johnson綜合征綜合征 又稱為慢性特發(fā)性黃疸，為遺傳性結(jié)合膽紅素增高又稱為慢性特發(fā)性黃疸，為遺傳性結(jié)合膽紅素增高型，型，19541954年年dubindubin等首先報(bào)告。等首先報(bào)告。dubin-johnsondubin-johnson綜合征綜合征臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為長(zhǎng)期性或間歇性黃疸。多數(shù)研究表明臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為長(zhǎng)期性或間歇性黃疸。多數(shù)研究表明dubin-johnsondubin-johnson綜合征血緣相近比率很高，屬常染色

32、體綜合征血緣相近比率很高，屬常染色體隱性遺傳性疾病，一家可多人發(fā)病，病人是隱性遺傳性疾病，一家可多人發(fā)病，病人是dubin-dubin-johnsonjohnson綜合征致病基因的純合子，但也有些病人并無綜合征致病基因的純合子，但也有些病人并無家族史。常見于青年人，世界各地均有病例報(bào)告。家族史。常見于青年人，世界各地均有病例報(bào)告。 代謝特點(diǎn)代謝特點(diǎn)血中結(jié)合膽紅素含量增高，總膽紅素升高，結(jié)合膽紅血中結(jié)合膽紅素含量增高，總膽紅素升高，結(jié)合膽紅 素占總膽紅素的素占總膽紅素的50%50%以上。以上。 結(jié)合膽紅素能被腎小球?yàn)V過，尿中出現(xiàn)膽紅素。結(jié)合膽紅素能被腎小球?yàn)V過，尿中出現(xiàn)膽紅素。 膽紅素不易或不能

33、隨膽汁排入腸道，因而腸腔膽素原膽紅素不易或不能隨膽汁排入腸道，因而腸腔膽素原 很少或缺失，糞便顏色變淺或呈灰白色。很少或缺失，糞便顏色變淺或呈灰白色。 尿中排出的膽素原也相應(yīng)變少，膽紅素陽性。尿中排出的膽素原也相應(yīng)變少，膽紅素陽性。 -高結(jié)合膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥48新生兒生理性黃疸的成因（新生兒生理性黃疸的成因（icterus neonatorumicterus neonatorum） o生下后，血液內(nèi)原來過多的紅細(xì)胞被破壞，生下后，血液內(nèi)原來過多的紅細(xì)胞被破壞，未結(jié)合膽紅素生成過多。未結(jié)合膽紅素生成過多。o肝細(xì)胞內(nèi)載體蛋白肝細(xì)胞內(nèi)載體蛋白yy蛋白少，肝細(xì)胞攝取未蛋白少，肝細(xì)胞攝取未結(jié)合

34、膽紅素的能力不足。結(jié)合膽紅素的能力不足。o肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶生成不肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶生成不足，結(jié)合膽紅素生成少。足，結(jié)合膽紅素生成少。o肝細(xì)胞膽汁分泌器發(fā)育不完善，對(duì)肝膽汁分肝細(xì)胞膽汁分泌器發(fā)育不完善，對(duì)肝膽汁分泌的潛力不大。泌的潛力不大。o母乳中含有孕二醇，對(duì)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶母乳中含有孕二醇，對(duì)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶有抑制作用。有抑制作用。 494 4）黃疸的實(shí)驗(yàn)室檢查）黃疸的實(shí)驗(yàn)室檢查膽紅素代謝實(shí)驗(yàn)?zāi)懠t素代謝實(shí)驗(yàn) （見表（見表1 1）血清酶學(xué)檢查血清酶學(xué)檢查 血脂分析血脂分析 血液學(xué)檢查血液學(xué)檢查 （見表（見表2 2）50表表1 三種類型黃疸的實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷三種類

35、型黃疸的實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷51指標(biāo)指標(biāo)正常正常溶血性黃疸溶血性黃疸肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸阻塞性黃疸阻塞性黃疸血清膽紅素血清膽紅素總量總量1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素0 00.80.8mg/dlmg/dl 游離膽紅素游離膽紅素1mg/dl1mg/dl 尿三膽尿三膽尿膽紅素尿膽紅素+尿膽素原尿膽素原少量少量不一定不一定尿膽素尿膽素少量少量不一定不一定糞便顏色糞便顏色正常正常深深變淺或正常變淺或正常完全阻塞時(shí)陶完全阻塞時(shí)陶土色土色 項(xiàng)項(xiàng) 目目 肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸 梗阻性黃疸梗阻性黃疸血清蛋白電泳圖譜血清蛋白電泳圖譜 al

36、b減少，減少，球蛋白球蛋白 球蛋白明顯球蛋白明顯脂蛋白脂蛋白x 多為陰性多為陰性 明顯明顯血清酶學(xué)血清酶學(xué) alt 肝炎急性期肝炎急性期 正?；蛟龈哒；蛟龈?alp 正?；蜉p度增高正常或輕度增高 明顯升高明顯升高 lap 可增高可增高 明顯升高明顯升高 -gt 可增高可增高 明顯升高明顯升高其他方面其他方面 凝血酶原時(shí)間凝血酶原時(shí)間 延長(zhǎng)，延長(zhǎng)，vitk不能糾正不能糾正 延長(zhǎng)，延長(zhǎng)，vitk可以糾正可以糾正 膽固醇膽固醇 降低，尤其降低，尤其che明顯降低明顯降低 增高增高 ca/cdca 1 1 表表2 2 肝細(xì)胞性黃疸和梗阻性黃疸實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷肝細(xì)胞性黃疸和梗阻性黃疸實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷52（

37、五）膽汁酸代謝及其異常（五）膽汁酸代謝及其異常 膽汁酸膽汁酸( (bile acids)bile acids)是存在于膽汁中一大是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽簡(jiǎn)稱膽鹽 (bile salts)(bile salts)。1.1.膽汁酸的類型膽汁酸的類型 o按結(jié)構(gòu)分按結(jié)構(gòu)分游離膽汁酸游離膽汁酸-ca,cdca,dca,lca-ca,cdca,dca,lca結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸-與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合55o按來源分按來源分初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸-ca,cdca-ca,cdca次級(jí)膽汁酸

38、次級(jí)膽汁酸-dca,lca-dca,lca初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸：在肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成：在肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成 的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘 氨酸或牛磺酸的結(jié)合產(chǎn)物。氨酸或牛磺酸的結(jié)合產(chǎn)物。次級(jí)膽汁酸：次級(jí)膽汁酸：在腸道受細(xì)菌作用，第在腸道受細(xì)菌作用，第7 7位位羥基脫羥基脫 氧生成的膽汁酸稱為次級(jí)膽汁酸，主要包括氧生成的膽汁酸稱為次級(jí)膽汁酸，主要包括 脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸 或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物?；蚺；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸概念：概念：是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成

39、的膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸類型：類型：膽酸膽酸(ca)(ca)、鵝脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸(cdca)(cdca)及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。部位：部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：原料：膽固醇膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路56次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸概念概念：在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸：在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸 7-7-羥羥 基脫氧后生成的膽汁酸基脫氧后生成的膽汁酸類型類型：脫氧膽酸：脫氧膽酸(dca) (dca) 、石膽酸石膽酸(lca)(lca)及相及相 應(yīng)結(jié)合型膽汁酸應(yīng)結(jié)合型膽汁

40、酸部位部位：小腸下段和大腸：小腸下段和大腸572.2.膽汁酸代謝膽汁酸代謝581 1） 初級(jí)膽汁酸形成初級(jí)膽汁酸形成 還原、側(cè)鏈修飾還原、側(cè)鏈修飾 膽酸（膽酸（33，77，12 12 三羥膽固烷酸，三羥膽固烷酸，caca） 脫氧膽酸脫氧膽酸（33，77二羥膽固烷酸，二羥膽固烷酸，cdcacdca） 77，1212二羥二羥 4 4膽固烯膽固烯3 3酮酮 7 7羥羥4 4膽固烯膽固烯3 3酮酮 7 7羥膽固醇羥膽固醇 膽固醇膽固醇 12 12羥化酶羥化酶 氧化異構(gòu)氧化異構(gòu) 7 7羥化酶羥化酶 2 2） 次級(jí)膽汁酸形成次級(jí)膽汁酸形成597-脫羥酶脫羥酶hcoohohohoh3127膽酸膽酸hcooh

41、oho h3127脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸o概念概念：膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%95%膽汁酸可經(jīng)門膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸, ,并與肝并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過程稱膽新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過程稱膽汁酸的腸肝循環(huán)汁酸的腸肝循環(huán) 。o意義意義： 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要，促進(jìn)脂類的消化吸收。的生理需要，促進(jìn)脂類的消化吸收。3. 3. 膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)(ente

42、rohepatic circulation of bile acid) 60膽固醇膽固醇結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸（合成（合成0.40.6g/d代謝池代謝池35g/d）61膽汁酸腸肝循環(huán)的過程膽汁酸腸肝循環(huán)的過程4.4.膽汁酸代謝異常膽汁酸代謝異常 肝膽疾病時(shí)的代謝異常肝膽疾病時(shí)的代謝異常腸道疾病時(shí)的代謝異常腸道疾病時(shí)的代謝異常 高脂蛋白血癥時(shí)的代謝異常高脂蛋白血癥時(shí)的代謝異常膽汁酸代謝遺傳性缺陷膽汁酸代謝遺傳性缺陷 62肝膽疾病與肝膽疾病與tbatba1. 1. 肝膽疾病患者，血清膽汁酸水平無區(qū)別升高肝膽疾病患者，血清膽汁酸水平無區(qū)別升高2. 2. 對(duì)肝功能評(píng)估具有較高的診斷靈敏度，可作為檢對(duì)肝功

43、能評(píng)估具有較高的診斷靈敏度，可作為檢測(cè)慢性肝炎中肝損傷的一個(gè)敏感指標(biāo)，用來區(qū)分測(cè)慢性肝炎中肝損傷的一個(gè)敏感指標(biāo)，用來區(qū)分活動(dòng)性與非活動(dòng)性肝炎?；顒?dòng)性與非活動(dòng)性肝炎。 3. tba3. tba檢測(cè)可用來區(qū)別高膽紅素血癥和膽汁淤積檢測(cè)可用來區(qū)別高膽紅素血癥和膽汁淤積4. ca/cdca4. ca/cdca比值可作為膽道梗阻性病變和肝實(shí)質(zhì)細(xì)比值可作為膽道梗阻性病變和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞性病變的鑒別指標(biāo)。比值，見于膽道梗阻胞性病變的鑒別指標(biāo)。比值，見于膽道梗阻性病變；反之，見于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞性病變。性病變；反之，見于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞性病變。腸道疾病與腸道疾病與tbatba 在小腸疾病時(shí)，可引起膽汁酸代謝異常，如回在小腸疾

44、病時(shí)，可引起膽汁酸代謝異常，如回腸切除、炎癥或分流（如造漏）等，腸切除、炎癥或分流（如造漏）等， 因膽汁酸的腸肝循環(huán)受阻，糞便膽汁酸排出量因膽汁酸的腸肝循環(huán)受阻，糞便膽汁酸排出量升高，膽汁酸回到肝臟的量減少，血清膽汁酸水平降升高，膽汁酸回到肝臟的量減少，血清膽汁酸水平降低；低； 同時(shí)，由于膽汁酸返回肝臟減少，反饋抑制減弱，同時(shí)，由于膽汁酸返回肝臟減少，反饋抑制減弱，致肝臟膽汁酸的合成加速，血清膽固醇濃度減低。致肝臟膽汁酸的合成加速，血清膽固醇濃度減低。 可見血清膽汁酸水平降低是回腸功能紊亂的一個(gè)可見血清膽汁酸水平降低是回腸功能紊亂的一個(gè)反映。反映。64高脂蛋白血癥與膽汁酸代謝高脂蛋白血癥與膽汁

45、酸代謝 膽汁酸的生成是內(nèi)源性膽固醇的主要代謝去路，膽汁酸的生成是內(nèi)源性膽固醇的主要代謝去路，而膽汁酸的合成又依賴自身的負(fù)反饋調(diào)控。而膽汁酸的合成又依賴自身的負(fù)反饋調(diào)控。 肝細(xì)胞依靠膽汁酸的乳化及其形成的混合微團(tuán)作肝細(xì)胞依靠膽汁酸的乳化及其形成的混合微團(tuán)作用而隨膽汁分泌排泄膽固醇，因此膽汁酸的合成用而隨膽汁分泌排泄膽固醇，因此膽汁酸的合成和分泌必然影響膽固醇的排泄。和分泌必然影響膽固醇的排泄。 膽汁酸協(xié)助食物膽固醇的吸收，而吸收的膽固醇膽汁酸協(xié)助食物膽固醇的吸收，而吸收的膽固醇可直接調(diào)控腸壁細(xì)胞及肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成?？芍苯诱{(diào)控腸壁細(xì)胞及肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成。 因此，高脂蛋白血癥時(shí)的代謝紊亂必然

46、涉及因此，高脂蛋白血癥時(shí)的代謝紊亂必然涉及膽汁酸的代謝異常。膽汁酸的代謝異常。65第二節(jié)第二節(jié) 肝病的生物化學(xué)代謝紊亂肝病的生物化學(xué)代謝紊亂 一、肝硬化的臨床生物化學(xué)一、肝硬化的臨床生物化學(xué) 1.1.肝硬化的生物化學(xué)機(jī)制肝硬化的生物化學(xué)機(jī)制 l缺氧和炎癥刺激，導(dǎo)致膠原纖維合成增強(qiáng)。缺氧和炎癥刺激，導(dǎo)致膠原纖維合成增強(qiáng)。以以i i型及型及型為主。型為主。l機(jī)體免疫機(jī)能不足，肝細(xì)胞反復(fù)遭受機(jī)體免疫機(jī)能不足，肝細(xì)胞反復(fù)遭受hbvhbv破壞，破壞，以及肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，以及肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，導(dǎo)致肝硬化。導(dǎo)致肝硬化。l跟跟kufferkuffer細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子及

47、膠原酶等細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子及膠原酶等生物活性物質(zhì)以及儲(chǔ)脂細(xì)胞產(chǎn)生膠原等有關(guān)。生物活性物質(zhì)以及儲(chǔ)脂細(xì)胞產(chǎn)生膠原等有關(guān)。l涉及許多遺傳因素，這已成為肝細(xì)胞對(duì)損傷涉及許多遺傳因素，這已成為肝細(xì)胞對(duì)損傷反應(yīng)的獨(dú)立病原因素。肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)反應(yīng)的獨(dú)立病原因素。肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞內(nèi)角蛋白的表達(dá)異常等都與肝纖維化有關(guān)。胞內(nèi)角蛋白的表達(dá)異常等都與肝纖維化有關(guān)。2. 2. 肝纖維化的生物化學(xué)診斷肝纖維化的生物化學(xué)診斷 1. 1. 血清蛋白質(zhì)檢測(cè)血清蛋白質(zhì)檢測(cè)- tp,alb,a/g,- tp,alb,a/g,球蛋白球蛋白2.2.血清膽紅素與膽汁酸血清膽紅素與膽汁酸-兩者呈不同程度升高兩者呈不同程度升高 3

48、. 3. 血清酶類血清酶類-alt-alt，astast，maomao等等4. 4. 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，且凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，且vitkvitk不能加以糾正不能加以糾正 u肝功能實(shí)驗(yàn)肝功能實(shí)驗(yàn)u其他生物化學(xué)檢查其他生物化學(xué)檢查-透明質(zhì)酸（透明質(zhì)酸（haha），層黏連），層黏連蛋白（蛋白（lnln），），型膠原前肽（型膠原前肽（piiippiiip），），iviv型膠原型膠原等均不同程度增高。等均不同程度增高。 對(duì)肝硬化的確診及療效觀察目前仍依靠穿刺肝組對(duì)肝硬化的確診及療效觀察目前仍依靠穿刺肝組織活檢?？椈顧z。二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué)二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué) 部位：肝臟（部位：肝臟（90%

49、90%98%98%），），2%2%10%10% 隨尿及呼氣而排泄隨尿及呼氣而排泄1. 1. 乙醇脫氫酶氧化體系乙醇脫氫酶氧化體系 2. 2. 微粒體乙醇氧化體系微粒體乙醇氧化體系 3. nadph3. nadph氧化酶過氧化氫酶體系氧化酶過氧化氫酶體系 4. 4. 黃嘌呤氧化酶過氧化氫酶體系黃嘌呤氧化酶過氧化氫酶體系1.1.乙醇在機(jī)體內(nèi)的代謝乙醇在機(jī)體內(nèi)的代謝 代謝通路代謝通路2.2.乙醇代謝對(duì)機(jī)體的影響乙醇代謝對(duì)機(jī)體的影響 代謝物的毒性效應(yīng)代謝物的毒性效應(yīng) nadh/nadnadh/nad+ +比值改變比值改變 對(duì)糖、氨基酸、水鹽、維生素對(duì)糖、氨基酸、水鹽、維生素d d及藥物代謝的影響及藥物

50、代謝的影響 乙醛的毒性效應(yīng)主要表現(xiàn)乙醛的毒性效應(yīng)主要表現(xiàn) 可引起肝細(xì)胞線粒體損傷可引起肝細(xì)胞線粒體損傷-能量供應(yīng)降低，同時(shí)降能量供應(yīng)降低，同時(shí)降低乙醛代謝率，進(jìn)一步導(dǎo)致惡性循環(huán)低乙醛代謝率，進(jìn)一步導(dǎo)致惡性循環(huán)-導(dǎo)致肝損害。導(dǎo)致肝損害。 乙醛與兒茶酚胺縮合形成與嗎啡前身物質(zhì)結(jié)構(gòu)近似的乙醛與兒茶酚胺縮合形成與嗎啡前身物質(zhì)結(jié)構(gòu)近似的四氫異喹啉四氫異喹啉-形成酒癮。形成酒癮。 乙醛具有使內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的刺激交感神經(jīng)作用乙醛具有使內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的刺激交感神經(jīng)作用-乙醇性心肌病。乙醇性心肌病。 能抑制腦內(nèi)輔酶能抑制腦內(nèi)輔酶a a、nana+ +-k-k+ +-atp-atp酶活性。酶活性。 慢性飲

51、酒者可引起慢性飲酒者可引起vitbvitb6 6缺乏癥。缺乏癥。 能引起乙醇戒斷癥狀等。能引起乙醇戒斷癥狀等。 2.2.乙醇代謝對(duì)機(jī)體的影響乙醇代謝對(duì)機(jī)體的影響 nadh/nadnadh/nad+ +比值改變比值改變-nadh/nad-nadh/nad+ +比值增大比值增大 肝臟中肝臟中乳酸的利用降低，同時(shí)，丙酮酸還原成乳酸增加，乳酸的利用降低，同時(shí)，丙酮酸還原成乳酸增加， 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 對(duì)糖、氨基酸、水鹽、維生素對(duì)糖、氨基酸、水鹽、維生素d d及藥物代謝的影響及藥物代謝的影響 -酒后血糖有降低傾向酒后血糖有降低傾向 ： nadh/nad nadh/nad+ +比值增大，導(dǎo)比值增大

52、，導(dǎo)致糖的分解、脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)等過程障礙，乳酸致糖的分解、脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)等過程障礙，乳酸生成增加而丙酮酸減少；此外乙醇抑制糖異生反應(yīng)，加之生成增加而丙酮酸減少；此外乙醇抑制糖異生反應(yīng)，加之飲酒者攝食不足，造成糖原儲(chǔ)備減低。飲酒者攝食不足，造成糖原儲(chǔ)備減低。 -有負(fù)氮平衡傾向：乙醇抑制氨基酸氧化和氨基酸相脂蛋有負(fù)氮平衡傾向：乙醇抑制氨基酸氧化和氨基酸相脂蛋白的摻入作用。白的摻入作用。 對(duì)糖、氨基酸、水鹽、維生素對(duì)糖、氨基酸、水鹽、維生素d d及藥物代謝的影響及藥物代謝的影響 - -水電解質(zhì)紊亂傾向：垂體抗利尿激素分泌抑制，水電解質(zhì)紊亂傾向：垂體抗利尿激素分泌抑制，導(dǎo)致利尿作用增強(qiáng)

53、，并伴有脫水癥狀。乳酸、乙酸、酮體導(dǎo)致利尿作用增強(qiáng)，并伴有脫水癥狀。乳酸、乙酸、酮體等增加導(dǎo)致等增加導(dǎo)致phph降低、重碳酸鹽減少，酸中毒傾向。降低、重碳酸鹽減少，酸中毒傾向。 -血清中血清中25-25-（ohoh）-vitd-vitd降低傾向：維生素?cái)z入不降低傾向：維生素?cái)z入不足、乙醇作用于腸道二引起吸收不足、肝中足、乙醇作用于腸道二引起吸收不足、肝中25-25-（ohoh）- -vitdvitd降低及分泌較少等。降低及分泌較少等。 -影響或改變藥物的效果：影響或改變藥物的效果：3. 3. 乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合征乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合征 (1) (1) 乙醇性脂肪肝乙醇性脂肪肝

54、l原因：大量攝取乙醇，占長(zhǎng)期飲酒者的原因：大量攝取乙醇，占長(zhǎng)期飲酒者的70708080。l形成機(jī)制形成機(jī)制： 1 1）脂肪動(dòng)員增強(qiáng)，同時(shí)伴有高脂血癥的發(fā)生。脂肪動(dòng)員增強(qiáng)，同時(shí)伴有高脂血癥的發(fā)生。 2 2）nadh/nadnadh/nad比值比值，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪合成，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪合成，脂，脂 肪酸氧化肪酸氧化 3 3）脂蛋白的合成與分泌減少等。）脂蛋白的合成與分泌減少等。 可見，脂肪增加和氧化減少可能是慢性乙醇攝取致可見，脂肪增加和氧化減少可能是慢性乙醇攝取致脂肪肝的病因。脂肪肝的病因。 (2) (2) 乙醇性肝炎乙醇性肝炎病理：以肝細(xì)胞壞死為主，伴有透明小體的形成。病理：以肝細(xì)胞壞死為主，伴有透

55、明小體的形成。機(jī)制：機(jī)制： 1 1）肝內(nèi)蛋白質(zhì)分泌障礙及貯留、肝內(nèi)脂肪增加。）肝內(nèi)蛋白質(zhì)分泌障礙及貯留、肝內(nèi)脂肪增加。 2 2）乙醇和乙醛可造成線粒體損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。）乙醇和乙醛可造成線粒體損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。 3 3）代謝亢進(jìn)）代謝亢進(jìn)使耗氧量使耗氧量，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞壞死。，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞壞死。 4 4）乙醇在微粒體氧化時(shí)）乙醇在微粒體氧化時(shí)氧自由基增加氧自由基增加細(xì)胞膜或細(xì)胞膜或 亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)膜上的脂質(zhì)過氧化，引起肝損傷。亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)膜上的脂質(zhì)過氧化，引起肝損傷。 5 5）有）有igaiga，白細(xì)胞粘附力降低等免疫功能異常。，白細(xì)胞粘附力降低等免疫功能異常。(3(3） 胎兒性乙醇綜

56、合征胎兒性乙醇綜合征 概念：概念： 由于孕婦飲酒過量而導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，這是由于孕婦飲酒過量而導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，這是一種包含智能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，以出一種包含智能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，以出生前開始的發(fā)育障礙及特有容貌和畸形為特征的綜合生前開始的發(fā)育障礙及特有容貌和畸形為特征的綜合征。胎兒體重、大腦重量均較低。其異常的程度與母征。胎兒體重、大腦重量均較低。其異常的程度與母親飲酒量呈正相關(guān)。親飲酒量呈正相關(guān)。發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制： 尚未完全闡明，可能與腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成受抑有關(guān)。尚未完全闡明，可能與腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成受抑有關(guān)。4.4.乙醇性肝病的生物化學(xué)檢測(cè)乙醇性肝病的生物化學(xué)檢測(cè)l酶學(xué)

57、檢測(cè)酶學(xué)檢測(cè)ast/altast/alt比值增高，通常大于比值增高，通常大于2 2alpalp活性增高，約為正常參考范圍的活性增高，約為正常參考范圍的2 24 4倍倍-gt-gt顯著上升顯著上升 l轉(zhuǎn)鐵蛋白異質(zhì)體（轉(zhuǎn)鐵蛋白異質(zhì)體（90%90%）。）。l血液乙醇濃度測(cè)定血液乙醇濃度測(cè)定 。l其他：如血清高尿酸、血清高乳酸、血清高其他：如血清高尿酸、血清高乳酸、血清高甘油三酯和低血糖等。甘油三酯和低血糖等。 三、肝昏迷的臨床生物化學(xué)三、肝昏迷的臨床生物化學(xué) 1. 1. 概念概念 即肝性腦病，是各種嚴(yán)重的肝?。ㄈ纾簢?yán)重即肝性腦病，是各種嚴(yán)重的肝?。ㄈ纾簢?yán)重的肝功能不全）的并發(fā)癥或終末表現(xiàn)，是以代謝的

58、肝功能不全）的并發(fā)癥或終末表現(xiàn)，是以代謝紊亂為基礎(chǔ)、臨床以意識(shí)障礙和昏迷為主要表現(xiàn)紊亂為基礎(chǔ)、臨床以意識(shí)障礙和昏迷為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征。的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征。2.2.發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 (1) (1) 氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說 (2) (2) 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 (3) (3) 胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說 (4) (4) 短鏈脂肪酸中毒學(xué)說短鏈脂肪酸中毒學(xué)說 氨中毒學(xué)說 基本論點(diǎn)：基本論點(diǎn)： 肝功能受損時(shí)，清除氨的能肝功能受損時(shí)，清除氨的能力大大減低，血氨升高。血氨通力大大減低，血氨升高。血氨通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，從而引過血腦屏

59、障進(jìn)入腦組織，從而引起腦功能障礙。起腦功能障礙。 氨中毒學(xué)說 生化機(jī)制-干擾能量代謝l氨可抑制丙酮酸和-酮戊二酸脫氫酶系的活性乙酰輔酶a和atp生成。l氨與-酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酸既消耗nadh，影響線粒體內(nèi)氧化磷酸化，又消耗-酮戊二酸，使乙酰膽堿生成減少，可導(dǎo)致腦功能抑制。l氨和谷氨酸合成谷氨酰胺-既增加atp的消耗，又消耗谷氨酸中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸的形成減少。l氨可激活神經(jīng)細(xì)胞膜上的na+-k+-atp酶，并和k+有競(jìng)爭(zhēng)作用，影響離子分布和神經(jīng)傳導(dǎo)的正常進(jìn)行。 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 l基本論點(diǎn)： 假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)

60、的功能障礙。l生化機(jī)制-干擾正常神經(jīng)沖動(dòng)傳遞 肝功能不全時(shí)，經(jīng)門靜脈入肝的酪胺和苯乙胺因解毒功能降低或側(cè)枝循環(huán)的形成，胺類直接由體循環(huán)通過血腦屏障入腦，經(jīng)腦內(nèi)非特異羥化酶作用，分別生成苯乙醇胺和鱆胺（-羥酪胺），其化學(xué)結(jié)構(gòu)與兒茶酚胺類遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素）結(jié)構(gòu)相似，釋放后，與突觸中的正常神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，影響神經(jīng)沖動(dòng)的正常傳遞，以致神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的功能發(fā)生障礙，故稱假神經(jīng)遞質(zhì)。 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說 n基本論點(diǎn)：基本論點(diǎn)： 支鏈氨基酸支鏈氨基酸/ /芳香族氨基酸比值芳香族氨基酸比值下降，芳香族氨基酸進(jìn)入腦組織增多，下降，芳香族氨基酸進(jìn)入腦組織增多，形成假性神經(jīng)遞