先天性高胰島素血癥-湖南省人民醫(yī)院

1、反復(fù)抽搐、低血糖反復(fù)抽搐、低血糖湖南省人民醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心湖南省人民醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心 PICU主訴主訴n患兒，男，患兒，男，46dn因因“反復(fù)抽搐反復(fù)抽搐3天天”于于2015-11-16入院入院現(xiàn)病史現(xiàn)病史n患兒患兒3天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)抽搐抽搐，表現(xiàn)為雙眼凝視，右側(cè)，表現(xiàn)為雙眼凝視，右側(cè)肢體抽動(dòng)，肢體抽動(dòng)，持續(xù)約持續(xù)約3-4分鐘后自行緩解分鐘后自行緩解，無(wú)吐白沫及大小，無(wú)吐白沫及大小便失禁，間隔便失禁，間隔1-2小時(shí)后小時(shí)后癥狀反復(fù)癥狀反復(fù)，無(wú)發(fā)熱、氣促及呼吸，無(wú)發(fā)熱、氣促及呼吸困難困難n外院住院治療外院住院治療1 1天，天，發(fā)現(xiàn)血糖低發(fā)現(xiàn)血糖低（0.5mmol/L），），經(jīng)

2、過(guò)高滲經(jīng)過(guò)高滲葡萄糖糾正低血糖，甲潑龍葡萄糖糾正低血糖，甲潑龍等對(duì)癥支持治療，患兒仍等對(duì)癥支持治療，患兒仍反復(fù)反復(fù)抽搐，低血糖難以糾正抽搐，低血糖難以糾正，為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我科治療，為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我科治療既往史、個(gè)人史、家族史既往史、個(gè)人史、家族史n既往（既往（-），已進(jìn)行乙肝疫苗接種），已進(jìn)行乙肝疫苗接種n個(gè)人史：個(gè)人史：G2P2，孕，孕39周剖宮產(chǎn)，無(wú)產(chǎn)傷窒息史。出生體周剖宮產(chǎn)，無(wú)產(chǎn)傷窒息史。出生體重重3.7公斤，母乳喂養(yǎng)，生長(zhǎng)發(fā)育與同齡兒相符公斤，母乳喂養(yǎng)，生長(zhǎng)發(fā)育與同齡兒相符n家族史：父母體健，無(wú)近親婚配，患兒哥哥體健，否認(rèn)家家族史：父母體健，無(wú)近親婚配，患兒哥哥體健，否認(rèn)家族性

3、遺傳病史族性遺傳病史體格檢查體格檢查nT37.6 P146次次/分分 R40次次/分分 BP102/65mmHg WT5.5kgn發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，神清，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，神清，精神差精神差n前囟平軟，張力不高，瞳孔等大同圓，對(duì)光反射正常。口前囟平軟，張力不高，瞳孔等大同圓，對(duì)光反射正常?？诖綗o(wú)發(fā)紺，唇無(wú)發(fā)紺，咽部粘膜紅腫，左側(cè)咽部可見(jiàn)一約咽部粘膜紅腫，左側(cè)咽部可見(jiàn)一約0.80.8cm大小瘀斑大小瘀斑n頸軟，四肢活動(dòng)自如，肌力、肌張力未見(jiàn)異常，雙側(cè)膝、頸軟，四肢活動(dòng)自如，肌力、肌張力未見(jiàn)異常，雙側(cè)膝、跟腱反射正常，腹壁反射正常引出，提睪反射正常引出，跟腱反射正常，腹壁反射正常引出，提睪反射

4、正常引出，克氏征陰性，布氏征陰性，雙側(cè)巴氏征陰性克氏征陰性，布氏征陰性，雙側(cè)巴氏征陰性n心、肺、腹（心、肺、腹（-）入院診斷入院診斷n抽搐查因：抽搐查因：遺傳代謝性疾病？遺傳代謝性疾病？顱內(nèi)感染顱內(nèi)感染顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血繼發(fā)性癲癇？繼發(fā)性癲癇？n低血糖低血糖實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查nB-R: WBC 4.71109/L，N 71.7%，Hb 105g/L，Pt 418109/Ln電解質(zhì)：電解質(zhì)：Ca 2.82mmol/L，K 4.42mmol/L，Na 131.3mmol/Ln血生化：血生化：GS 3.87mmol/L，果糖胺果糖胺 1.078mmol/l，羥丁羥丁酸酸 14.66umol/l ，肝

5、、腎功能、心肌酶（肝、腎功能、心肌酶（-）n血脂：總膽固醇血脂：總膽固醇4.79mmol/L，甘油三脂甘油三脂0.48mmol/L（復(fù)（復(fù)查查5.18，2.55），高密度脂蛋白膽固醇），高密度脂蛋白膽固醇2.52mmol/L（復(fù)查（復(fù)查2.13，2.25）n乳酸乳酸1.5mmol/L，血氨血氨13.8umol/ln感染指標(biāo)：感染指標(biāo)：PCT 0.05ng/ml，高敏，高敏CRP 0.88mg/l，ESR 68mm/hn病原學(xué)：病原學(xué)：CMV-DNA 2.61E+02Copies，巨細(xì)胞病毒，巨細(xì)胞病毒pp65抗抗原原(-)；EB-VCA-IgG 14.1U/ml；七種呼吸道病毒抗原；七種呼吸道

6、病毒抗原(-)；多次痰培養(yǎng)多次痰培養(yǎng)(-) ；導(dǎo)管尖端細(xì)菌培養(yǎng)；導(dǎo)管尖端細(xì)菌培養(yǎng)(-) ；血培養(yǎng)；血培養(yǎng)(-)n免疫學(xué)指標(biāo)：免疫學(xué)指標(biāo)：銅蘭蛋白銅蘭蛋白0.232G/L，免疫全套，免疫全套(-)，輸血前常，輸血前常規(guī)規(guī)(-) ，TORCH (-)n臟器功能：臟器功能：凝血功能凝血功能(-) ，BNP 211.1pg/ml，微量元素，微量元素(-)n神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查：神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查：腦脊液：常規(guī)：腦脊液：常規(guī)：RBC 350.00106/L，WBC 3.00106/L，生化，生化(-) ，三大染色，三大染色(-) 。腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)。腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)(-)腦電圖腦電圖(-)頭部頭部CT：雙側(cè)枕葉密

7、度減低原因待定，建議：雙側(cè)枕葉密度減低原因待定，建議MR檢查檢查顱腦顱腦MRI平掃平掃+增強(qiáng)增強(qiáng)(-)日期日期最低最低BS(mmol/l)最高最高BS(mmol/l)治療治療11-163.19.8高糖高糖11-17未測(cè)出未測(cè)出21.411-182.320.1甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍11-19未測(cè)出未測(cè)出11.611-202.111.311-213.210.6建議奧曲肽（拒）建議奧曲肽（拒）11-222.112.911-23未測(cè)出未測(cè)出10.4甲強(qiáng)龍減甲強(qiáng)龍減量量；二二氮嗪缺藥氮嗪缺藥11-242.913.2甲強(qiáng)龍加量甲強(qiáng)龍加量11-254.011.711-262.112.4牛奶牛奶+滋養(yǎng)滋養(yǎng)糖糖；改改強(qiáng)的

8、松口服強(qiáng)的松口服11-271.318.8加奧曲肽（加奧曲肽（8ug/kg.d）11-285.213.7奧曲肽（奧曲肽（33.2ug/kg.d）11-293.912.2奧曲肽（奧曲肽（49.8ug/kg.d）11-302.67.812-13.912.6強(qiáng)的松強(qiáng)的松5mg Q8h12-24.011.5病例特點(diǎn)病例特點(diǎn)n2-月嬰兒月嬰兒n反復(fù)抽搐，反復(fù)抽搐，頑固性低血糖頑固性低血糖n感染學(xué)指標(biāo)及神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性感染學(xué)指標(biāo)及神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性低血糖診治分析思路低血糖診治分析思路n低血糖診斷的確立低血糖診斷的確立n糖的作用與調(diào)節(jié)糖的作用與調(diào)節(jié)n低血糖的診斷思路低血糖的診斷思路診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)n低血糖：低血

9、糖：新生兒新生兒2.2mmol/l兒童兒童2.8mmol/l 全血血糖與血漿血糖： 15%，0.3mmol/l.h 快速血糖： 0.6-0.8mmol/l0.3mmol/l.h(6mg/dl.h)糖的作用糖的作用n90%腦組織供能，糖儲(chǔ)備僅能支持腦代謝約腦組織供能，糖儲(chǔ)備僅能支持腦代謝約5minnPG在在3.0-3.6mmol/l，大腦糖利用受限，大腦糖利用受限nPG3.0mmol/l，出現(xiàn)神經(jīng)源性癥狀，覓食，出現(xiàn)神經(jīng)源性癥狀，覓食nPG2.8mmol/l，認(rèn)知功能受損，認(rèn)知功能受損Cryer PE.Hypoglycemia in diabetes: Pathophysiology, prev

10、alence, and prevention. Alexandria (VA): American Diabetes Association; 2013.糖代謝的調(diào)節(jié)糖代謝的調(diào)節(jié)n神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)：神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)：降糖：胰島素降糖：胰島素升糖：胰高血糖素、兒茶酚胺類、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇升糖：胰高血糖素、兒茶酚胺類、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇n代謝調(diào)節(jié)：代謝調(diào)節(jié)：肝臟通過(guò)儲(chǔ)存的肝糖原和肝臟通過(guò)儲(chǔ)存的肝糖原和糖異生糖異生提供部分能量提供部分能量游離脂肪酸可被肝臟轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸可被肝臟轉(zhuǎn)化為羥丁酸和乙酰乙酸用于腦組羥丁酸和乙酰乙酸用于腦組織功能織功能羥丁酸是主要酮酸羥丁酸是主要酮酸血糖在4.9mmol/l，胰島

11、素分泌受抑制血糖在3.6-3.9mmol/l，促進(jìn)胰高血糖素、腎上腺素分泌，增加肝糖原釋放血糖10U/L血糖血糖0.6-0.8mmol/L，血胰島素，血胰島素5u/L血胰島素血胰島素(U/L)/血葡萄糖血葡萄糖(mg/dL)0.3注射胰高血糖素注射胰高血糖素1mg(靜脈或肌注靜脈或肌注)后后0.5h，血胰島素，血胰島素80U/L病例特點(diǎn)病例特點(diǎn)n2-月嬰兒月嬰兒n反復(fù)抽搐，頑固性低血糖反復(fù)抽搐，頑固性低血糖n乳酸正常，脂肪酸低，血酮降低乳酸正常，脂肪酸低，血酮降低n血胰島素水平明顯升高血胰島素水平明顯升高高胰島素血癥先天性高胰島素血癥（先天性高胰島素血癥（CHI）nCHI是新生兒和嬰兒持續(xù)性或

12、復(fù)發(fā)性低血糖的最常見(jiàn)病因，是新生兒和嬰兒持續(xù)性或復(fù)發(fā)性低血糖的最常見(jiàn)病因，發(fā)生率發(fā)生率1/30 000-1/50 000n特征：特征：嚴(yán)重的低血糖嚴(yán)重的低血糖（少數(shù)患兒可相對(duì)輕或呈現(xiàn)間歇性）（少數(shù)患兒可相對(duì)輕或呈現(xiàn)間歇性）伴不適當(dāng)?shù)陌椴贿m當(dāng)?shù)囊葝u素分泌過(guò)多和胰腺內(nèi)有彌散性或局灶性細(xì)胰島素分泌過(guò)多和胰腺內(nèi)有彌散性或局灶性細(xì)胞異常病變胞異常病變羅飛宏羅飛宏. . 先天性高胰島素血癥診治進(jìn)展先天性高胰島素血癥診治進(jìn)展. . 中華兒科雜志，中華兒科雜志，2015,53(6): 468-471.2015,53(6): 468-471.機(jī)制機(jī)制n參與調(diào)控胰島素分泌的關(guān)鍵基因突變參與調(diào)控胰島素分泌的關(guān)鍵基因

13、突變已確認(rèn)的基因突變：已確認(rèn)的基因突變：ABCC8、KCNJll、GLUDI、GCK、HADH、SLCl6AI、HNF4A、UCP2和和HNFIA等等不同基因突變臨床表現(xiàn)（彌漫型及局灶型）及治療效果不不同基因突變臨床表現(xiàn)（彌漫型及局灶型）及治療效果不同同診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)n持續(xù)或復(fù)發(fā)性的低血糖持續(xù)或復(fù)發(fā)性的低血糖（空腹血糖（空腹血糖2.5-3.0 mmol/L，伴胰，伴胰島素島素1.0 IU/L），或符合前述高胰島素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)），或符合前述高胰島素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)n血酮體、游離脂肪酸和分支鏈氨基酸低下血酮體、游離脂肪酸和分支鏈氨基酸低下n需用需用GS10mg/kg.min ivgtt，才能維持血糖

14、，才能維持血糖3.0 mmol/Ln注射注射0.5 mg的的胰高血糖素胰高血糖素可使血糖升高可使血糖升高2.0-3.0 mmol/Ln診斷：診斷：n胰腺病理改變因基因突變種類變化胰腺病理改變因基因突變種類變化n總體可分為全胰腺?gòu)浬⑿约?xì)胞異常和局灶性腺瘤樣改變。總體可分為全胰腺?gòu)浬⑿约?xì)胞異常和局灶性腺瘤樣改變。18F-Dopa-PET-CT能顯示功能異常的胰腺病灶，使外科能顯示功能異常的胰腺病灶，使外科醫(yī)師能準(zhǔn)確地切除病灶醫(yī)師能準(zhǔn)確地切除病灶n突變基因的檢測(cè)突變基因的檢測(cè)更有助于確定診斷更有助于確定診斷HI遺傳學(xué)診斷流程遺傳學(xué)診斷流程高胰島素血癥（高胰島素血癥（HI） 新生兒：新生兒：SGA，新

15、生兒窘迫，糖尿病母，新生兒窘迫，糖尿病母親嬰兒親嬰兒 家族史：近親，常染色體顯性遺傳，常家族史：近親，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳，單基因糖尿病染色體隱性遺傳，單基因糖尿病 HI相關(guān)綜合征：先天糖基化異常，相關(guān)綜合征：先天糖基化異常，Kabuki綜合征，綜合征，Costello綜合征，綜合征，Usher綜合征綜合征Ic型，過(guò)度生長(zhǎng)綜合征型，過(guò)度生長(zhǎng)綜合征 高氨血癥，有機(jī)酸氣相色譜、?；鈮A高氨血癥，有機(jī)酸氣相色譜、?；鈮A譜異常譜異常 EIHI二氮嗪治療試驗(yàn)二氮嗪治療試驗(yàn)抵抗抵抗敏感敏感18F-DOPA PET/CTABCC88，KCNJ11可疑局灶病變可疑局灶病變可疑彌漫病變?nèi)鐭o(wú)可疑彌

16、漫病變?nèi)鐭o(wú)ABCC8，KCNJ11突變；突變；GCK如手術(shù)，組織病理確診如手術(shù)，組織病理確診 暫時(shí)性暫時(shí)性HI：SGA，新生兒窘迫，糖，新生兒窘迫，糖尿病母親嬰兒尿病母親嬰兒 綜合征：特殊檢測(cè)綜合征：特殊檢測(cè) T2DM家族史：家族史：HNF4A，HNP1A 高氨血癥：高氨血癥：GDH，GLUD1 尿中檢測(cè)到尿中檢測(cè)到3羥基戊二酸，血中羥基戊二酸，血中C4羥基肉堿升高：羥基肉堿升高：HADH EIHI：MCT1 無(wú)特殊相關(guān)性：無(wú)特殊相關(guān)性：ABCC8，KCNJ11 如果都正常：如果都正常：HNF4A，GCK，UCP2？治療目標(biāo)治療目標(biāo)n減少低血糖對(duì)腦的損害減少低血糖對(duì)腦的損害n治療成功的主要標(biāo)準(zhǔn)

17、：治療成功的主要標(biāo)準(zhǔn)：在無(wú)靜脈輸注葡萄糖或胰高糖素的情況下，血糖維持在在無(wú)靜脈輸注葡萄糖或胰高糖素的情況下，血糖維持在3.3mmol/l以上以上有一個(gè)合適的喂養(yǎng)方式：新生兒能忍受有一個(gè)合適的喂養(yǎng)方式：新生兒能忍受68 h、嬰兒、嬰兒12 h、大年齡兒童大年齡兒童16 h不喂食不喂食治療治療n低血糖的治療：低血糖的治療：靜脈持續(xù)輸注靜脈持續(xù)輸注GS（輸注常需（輸注常需10mg/kg.min）加強(qiáng)加強(qiáng)口服口服喂養(yǎng)喂養(yǎng)不能控制者需給予不能控制者需給予胰高糖素胰高糖素1-3mg/d，或口服，或口服二氮嗪二氮嗪1015mg/kg.d(分分2、3次服次服)對(duì)二氮嗪無(wú)效患者對(duì)二氮嗪無(wú)效患者(SURl和和Ki

18、r62編碼基因突變編碼基因突變)，可應(yīng)，可應(yīng)用用生長(zhǎng)抑素生長(zhǎng)抑素1015ug/d或或鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑尼群地平尼群地平0.5-2.0mg/d，分，分3次服次服治療治療n外科手術(shù)治療：外科手術(shù)治療：局灶型或彌漫型局灶型或彌漫型HI在藥物和飲食療法無(wú)法維持正常血糖時(shí)，在藥物和飲食療法無(wú)法維持正常血糖時(shí)，推薦手術(shù)治療推薦手術(shù)治療約約60的的CHI患兒需要手術(shù)治療，其中患兒需要手術(shù)治療，其中4552為局灶為局灶型，型，4855為彌漫型為彌漫型日期日期最低最低BS(mmol/l)最高最高BS(mmol/l)治療治療11-163.19.8高糖高糖11-17未測(cè)出未測(cè)出21.411-182.320.1

19、甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍11-19未測(cè)出未測(cè)出11.611-202.111.311-213.210.6建議奧曲肽（拒）建議奧曲肽（拒）11-222.112.911-23未測(cè)出未測(cè)出10.4甲強(qiáng)龍減甲強(qiáng)龍減量量；二二氮嗪缺藥氮嗪缺藥11-242.913.2甲強(qiáng)龍加量甲強(qiáng)龍加量11-254.011.711-262.112.4牛奶牛奶+滋養(yǎng)滋養(yǎng)糖糖；改改強(qiáng)的松口服強(qiáng)的松口服11-271.318.8加奧曲肽（加奧曲肽（8ug/kg.d）11-285.213.7奧曲肽（奧曲肽（33.2ug/kg.d）11-293.912.2奧曲肽（奧曲肽（49.8ug/kg.d）11-302.67.812-13.912.6強(qiáng)的松強(qiáng)的松5mg Q8h12-24.011.5CHI診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)糖速糖速10mg/kg