曾慧慧：乙肝母嬰阻斷相關(guān)的抗病毒藥物診療 -

1、兒童乙型病毒性肝炎及乙肝母嬰阻斷的診療及防控曾 慧 慧首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院一.兒童病毒性肝炎兒童乙肝診治乙肝母嬰阻斷二.中醫(yī)有關(guān)兒童肝病的觀點(diǎn)及防控措施目錄一.兒童病毒性肝炎（乙型）巨細(xì)胞病毒巨細(xì)胞病毒乙肝病毒乙肝病毒EB病毒病毒丙肝病毒丙肝病毒其他病毒其他病毒乙肝病毒乙肝病毒兒童乙型病毒性肝炎兒童乙型病毒性肝炎慢性感染流行率慢性感染流行率主要感染年齡主要感染年齡圍產(chǎn)期和兒童圍產(chǎn)期和兒童兒童兒童成人成人 8% - High2% - 8% - Intermediate2% - Low 1. 乙肝HBV6兒童感染HBV的途徑垂直傳播：垂直傳播：易造成慢性感染，很少引起急性有癥狀的肝炎宮內(nèi)感

2、染產(chǎn)時(shí)感染產(chǎn)后感染水平傳播：水平傳播：即使在出生時(shí)未被感染，兒童在以后與被感染的家族成員和其它人員接觸時(shí)仍可能被感染感染的高危因素：危險(xiǎn)行為舉：共用衛(wèi)生用具如牙刷甚至共嚼口香糖、性接觸、共用注射針具等兒童乙型病毒性肝炎的特點(diǎn) 新生兒急性乙型肝炎表現(xiàn)不典型新生兒急性乙型肝炎表現(xiàn)不典型：黃疸可能是唯一體征 兒童患兒臨床癥狀變化差異大兒童患兒臨床癥狀變化差異大：有重癥癥狀的急性乙型肝炎在兒童中罕見，臨床癥狀可介于輕度至暴發(fā)性肝炎之間 大齡兒童表現(xiàn)典型的癥狀大齡兒童表現(xiàn)典型的癥狀：30%50% 的急性乙型肝炎大齡兒童或青少年癥狀，包括發(fā)熱、黃疸、惡心嘔吐、腹痛、肝區(qū)壓痛及疲乏 暴發(fā)性肝炎在嬰兒和兒童中

3、不常見，但如果不進(jìn)行肝移植，暴發(fā)性肝炎在嬰兒和兒童中不常見，但如果不進(jìn)行肝移植，死亡率超過死亡率超過40%40%。因此，暴發(fā)性肝炎患兒必須進(jìn)行肝移植的評估。此類患兒可受益于抗病毒治療Treatment algorithm for pediatric patients with CHB (modified from 1). Recommendation valid until results of ongoing trials on the treatment of immunotolerant children are available. It is likely that PegIFN w

4、ill replace IFN-a as the first-line treatment for CHB once the results of ongoing clinical trials are available.中國乙肝預(yù)防控制采取的主要措施一、強(qiáng)化兒童乙肝疫苗接種工作一、強(qiáng)化兒童乙肝疫苗接種工作二、加強(qiáng)對醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)監(jiān)督管理二、加強(qiáng)對醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)監(jiān)督管理杜絕乙肝病毒經(jīng)血途徑的傳播，嚴(yán)格執(zhí)行傳染病防治法和獻(xiàn)血法等有關(guān)法律法規(guī)的要求，加強(qiáng)對采供血機(jī)構(gòu)和血液制品生產(chǎn)單位的監(jiān)督和治理；各級醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和單位執(zhí)行醫(yī)院感染管理的各項(xiàng)規(guī)定，保障醫(yī)療安全，并按照有關(guān)的規(guī)定和要求，做好消毒和醫(yī)療廢

5、棄物的回收處理工作；醫(yī)療和預(yù)防性注射必須使用一次性注射器具三三、依法規(guī)范診療服務(wù)行為依法規(guī)范診療服務(wù)行為 四、加強(qiáng)宣傳教育，開展培訓(xùn)四、加強(qiáng)宣傳教育，開展培訓(xùn)來源：中國乙肝防控策略和工作進(jìn)展來源：中國乙肝防控策略和工作進(jìn)展 2013-01-06 2013-01-06 阻斷嬰兒和兒童時(shí)期的感染阻斷嬰兒和兒童時(shí)期的感染:預(yù)防HBV感染，包括急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎，必須阻斷嬰兒和兒童時(shí)期的感染。推薦對嬰幼兒及青少年進(jìn)行全面免疫接種 慢性感染慢性感染HBVHBV兒童的日常活動管理兒童的日?；顒庸芾恚簝和砸倚透窝谆颊邞?yīng)可以參加所有正常兒童的活動應(yīng)在學(xué)校、幼托機(jī)構(gòu)和體育俱樂部等推行預(yù)防措施，以保護(hù)

6、其他兒童不被感染應(yīng)教育兒童不與他人公用牙刷和剃須刀等可能會被血液污染的物品 孕婦高孕婦高HBV 載量是發(fā)生母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素載量是發(fā)生母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素: : 加強(qiáng)乙肝病毒母嬰垂直傳播阻斷工作兒童HBV感染的預(yù)防乙肝母嬰阻斷措施HBV宮內(nèi)感染機(jī)制:-血源性途徑（胎盤滲漏學(xué)說）-細(xì)胞源性途徑（胎盤感染學(xué)說）乙肝病毒感染母親新生兒母嬰傳播發(fā)生率乙肝病毒感染母親新生兒母嬰傳播發(fā)生率產(chǎn)婦乙肝病毒新生兒免疫預(yù)防抗原情況HBIG+疫苗單用疫苗無預(yù)防HBsAg+/HBsAg+10%20%-40%70%-90%HBsAg+/HBsAg-0-1%2%-4%10%-30%l 孕婦HBsAg陽性但HBeAg

7、 陰性時(shí)，其新生兒經(jīng)正規(guī)免疫接種，保護(hù)率達(dá)98% 100%l HBeAg 陽性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)免疫接種后，仍有5% 15% 發(fā)生慢性感染l 孕婦高HBV 載量是發(fā)生母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素HBV 母嬰傳播發(fā)生在宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染、產(chǎn)后感染HBV母嬰傳播主要發(fā)生在分娩過程中和分娩后HBV宮內(nèi)感染率3，多見于HBeAg+孕婦infants born to HBeAg-positive mothers, even after they received passiveactive immunoprophylaxis with HBIG and three doses of hepatitis B v

8、accines, vertical transmission was not blocked in 7%-16.3%乙肝母嬰阻斷相關(guān)管理 Q1-6孕期抗病毒藥物使用問題有關(guān)乙肝母親生產(chǎn)方式的選擇乙肝母親新生兒皮膚處理新生兒使用乙肝免疫球蛋白各種情況乙肝母親新生兒乙肝疫苗接種及效果乙肝母親新生兒母乳喂養(yǎng)建議其他常見問題Q1:孕期抗病毒藥物使用問題抗病毒藥物阻斷方案：抗病毒藥物阻斷方案：時(shí)間：孕28 周開始服用用藥期間常規(guī)密切監(jiān)測肝功能及HBV DNA需定期監(jiān)測腎功能和血磷LAM：100 mg/dLdT：600 mg/d 需定期監(jiān)測肌酐及肌酸激酶等TDF：300 mg/d對HBV DNA 106

9、妊娠婦女不予干預(yù)對HBV DNA 106 妊娠婦女: 妊娠28 周開始 抗病毒治療2021-11-20抗病毒藥物安全性：抗病毒藥物安全性：1.拉米夫定2.替比夫定3.替諾弗韋DrugPregnancy categoryLamivudineCEntecavirCTelbivudineBAdefovirCTenofovirBInterferon alpha 2bCPegylated-Interferon alpha 2aCQ2:有關(guān)乙肝母親生產(chǎn)方式的選擇 剖宮產(chǎn)并不能降低HBV的母嬰傳播 因此，不能以阻斷HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩Q3:乙肝母親新生兒皮膚處理 新生兒皮膚表面很可能存在HB

10、V 在進(jìn)行任何有損皮膚的處理前，務(wù)必清洗、充分消毒皮膚 先注射HBIG，再進(jìn)行其他注射治療等 對有母嬰傳播可能的新生兒進(jìn)行及時(shí)清洗Q4:乙肝母親新生兒使用乙肝免疫球蛋白的各種情況劑量？時(shí)間？母乳？安全？頻次？Q5:乙肝疫苗接種及效果方案方案：0 0、1 1、6 6 共共3 3劑乙肝劑乙肝疫苗疫苗 接種后3540 d出現(xiàn)HBsAb全程接種后HBsAb陽轉(zhuǎn)率高達(dá)95-100第1針：多數(shù)抗-HBs仍為陰性或低于檢測值下限第2針: 后1周左右，抗HBs才轉(zhuǎn)為陽性第3針: 可使抗-HBs水平明顯升高 隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間：7月齡-12月齡 隨訪間隔隨訪間隔：隔13年復(fù)查 加強(qiáng)加強(qiáng)免疫接種：如果免疫接種：如果

11、HBsAb降至10 mUml以下，加強(qiáng)接種l針乙肝疫苗，1月后復(fù)查，成功率大于80% 非高危人群無需加強(qiáng)接種乙型肝炎疫苗 假陽性：假陽性：HBV相關(guān)抗體可通過胎盤進(jìn)入胎兒相關(guān)抗體可通過胎盤進(jìn)入胎兒 實(shí)驗(yàn)誤差實(shí)驗(yàn)誤差加強(qiáng)免疫接種觀察乙肝疫苗加強(qiáng)免疫接種后1月94%嬰幼兒呈高應(yīng)答狀態(tài),其中，75%干預(yù)前為無應(yīng)答嬰幼兒呈高應(yīng)答狀態(tài)97.62%干預(yù)后嬰幼兒的HBsAb水平較高2021-11-20乙肝疫苗加強(qiáng)免疫接種后1月嬰幼兒應(yīng)答狀態(tài) 干預(yù)前干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)后t值值P值值無應(yīng)答無應(yīng)答 8例例1.983.65403.53290.963.890.006低應(yīng)答低應(yīng)答 42例例65.4130.24805.94

12、300.1710.90合計(jì)合計(jì) 50例例55.2636.69741.55334.6310.380表3 干預(yù)前和干預(yù)后嬰幼兒的HBsAb水平 達(dá)到高應(yīng)答的例數(shù)達(dá)到高應(yīng)答的例數(shù)仍無仍無/低應(yīng)答的例數(shù)低應(yīng)答的例數(shù)總計(jì)總計(jì)無應(yīng)答嬰幼兒無應(yīng)答嬰幼兒6（75）2（25）8低應(yīng)答嬰幼兒低應(yīng)答嬰幼兒41（97.62）1（2.38）42總計(jì)總計(jì)47（94）3（6）50Q6:有關(guān)乙肝母親新生兒母乳喂養(yǎng)建議HBV感染孕婦的乳汁中可檢測出HBsAg和HBV DNA乳頭皸裂、嬰幼兒咬傷乳頭,血液流出，HBV病毒暴露A Meta-analysis and Systematic Review：Breastfeeding o

13、f Newborns by Mothers Carrying Hepatitis B Virus2021-11-20Results: Ten qualified studies were includedinvolving 751 infants breastfeeding / 873 infants nonbreastfeedingMTCT% of HBV in the breastfeeding group / the nonbreastfeeding group = 0.86 (from 8 clinical controlled trials, P=.56; I2=0%,P=.99).

14、 at age 6 to 12 months, the ratio of development of HBsAb in the breastfeeding group /the nonbreastfeeding group =0.98 (95% confidence interval, 0.69-1.40) (from 8 clinical controlled trials,P=.93; I2=0%, P=.99).at age 6 to 12 months,No adverse events or complications during breastfeeding were obser

15、vedConclusion: Breastfeeding after proper immunoprophylaxisdid not contribute to MTCT transmission of HBV.推薦意見推薦意見： 母親HBeAg + 且HBVDNA 106 拷貝/ml：告知風(fēng)險(xiǎn)，自愿選擇 如母乳喂養(yǎng)：建議定期監(jiān)測抗-HBs 水平 母親服用對嬰兒安全性不能確定的藥物，不推薦母乳喂養(yǎng) 以下情況建議暫停母乳喂養(yǎng)：母親乳頭皸裂，滲血；母親肝功能異常；新生兒口腔潰瘍、黏膜損傷者新生兒在出生12 h 內(nèi)注射HBIG 和乙肝疫苗后可接受HBsAg 陽性母親的哺乳2021-11-20慢性乙型

16、肝炎防治慢性乙型肝炎防治指南指南建議建議Q7:其他常見問題羊水穿刺的評價(jià)羊水穿刺的評價(jià): 我國慢性乙型肝炎防治指南指出HBsAg陽性孕婦應(yīng)避免羊膜腔穿刺并應(yīng)縮短分娩時(shí)間，以保證胎盤完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)率 有研究：40例HBV DNA 5 102拷貝/ml孕婦，其新生兒無1例發(fā)生HBV感染17例HBV DNA 107拷貝/ml的孕婦：有1例新生兒發(fā)生HBV感染HBV DNA 107拷貝/ml的6例孕婦：3例出現(xiàn)新生兒感染 提示高載量HBV感染孕婦行羊水穿刺可能增加母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)父嬰父嬰HBV傳播：傳播： 精液不能引起胎兒感染HBV 父親HBsAg陽性，因照料新生兒與其密切接觸，增加?jì)雰?/p>

17、感染的風(fēng)險(xiǎn) 新生兒需注射HBIG -其他家庭成員HBsAg陽性，如與新生兒密切接觸，新生兒注射HBIG臍帶血檢測價(jià)值：臍帶血檢測價(jià)值： 陰性不能排除母嬰傳播 陽性不能確診宮內(nèi)感染或圍產(chǎn)期感染HBV母嬰阻斷相關(guān)院感環(huán)節(jié)宮內(nèi)感染（母嬰阻斷失敗的主要原因）產(chǎn)時(shí)感染（執(zhí)行產(chǎn)房醫(yī)院感染控制要求）產(chǎn)后感染（執(zhí)行母嬰同室病房、嬰兒室、新生兒室醫(yī)院感染控制要求）發(fā)生感染的可能環(huán)節(jié)發(fā)生感染的可能環(huán)節(jié)32乙肝母嬰阻斷醫(yī)院感染管理要求乙肝母嬰阻斷醫(yī)院感染管理要求產(chǎn)房產(chǎn)房人員管理人員管理物品物品管理管理環(huán)境管理環(huán)境管理接生接生過程過程（母嬰同室）病房（母嬰同室）病房工作人員空氣產(chǎn)婦哺乳用具探視終末消毒新生兒病房醫(yī)院感

18、染管理嬰兒室感控管理要求（無陪護(hù)）新生兒病房感控管理要求嬰兒保溫箱感控管理要求嬰兒沐浴感控管理要求配奶醫(yī)院感染管理要求消毒效果監(jiān)測二、中醫(yī)有關(guān)兒童病毒性肝炎感染防控的觀點(diǎn)及實(shí)踐要點(diǎn)兒童臟腑特點(diǎn)“五臟六腑，成而未全，全而未壯五臟六腑，成而未全，全而未壯”-錢乙小兒藥證錢乙小兒藥證直訣直訣“小兒稚陽未充，稚陰未長也小兒稚陽未充，稚陰未長也”-吳鞠通吳鞠通溫病條辨溫病條辨解解兒難兒難“肝常有余，脾常不足；腎常虛；心常有余，肺常不肝常有余，脾常不足；腎常虛；心常有余，肺常不足足”- 萬全萬全家傳育嬰秘訣家傳育嬰秘訣卷之一卷之一“大概小兒病在純陽，熱多冷少也大概小兒病在純陽，熱多冷少也”-劉完素劉完素宣明論宣明論方方 小兒門小兒門中醫(yī)對小兒肝炎的認(rèn)識疫癘是一類具有強(qiáng)烈傳染性的病邪，其引發(fā)的疾病有起病急驟、病情較重、癥狀相似、易于流行等特點(diǎn)命門火衰，肝氣不足，寒涼凍結(jié)，局部凝沍兒童肝炎的病因病機(jī)與成人不盡相同，主要是脾胃功能失調(diào)，邪乘虛入，影響肝臟。濕熱、氣滯、血瘀是其病理產(chǎn)物中醫(yī)對小兒肝炎的認(rèn)識 小兒“脾常不足”，兒童肝炎