20131015-常樂康區(qū)域企業(yè)管理培訓(xùn)-標(biāo)準(zhǔn)版(PPT 81頁)

1、1市場部產(chǎn)品經(jīng)理： 涂天智2013-10-10SFDA唯一批準(zhǔn)可用于老幼孕產(chǎn)婦的益生菌唯一批準(zhǔn)可用于老幼孕產(chǎn)婦的益生菌 1+122內(nèi)容提要內(nèi)容提要v第一部分：微生態(tài)（益生菌）基礎(chǔ)第一部分：微生態(tài)（益生菌）基礎(chǔ)v第二部分：常樂康產(chǎn)品特點介紹第二部分：常樂康產(chǎn)品特點介紹v第三部分：主要競品介紹及對比第三部分：主要競品介紹及對比v第四部分：常樂康與兒科常見疾病第四部分：常樂康與兒科常見疾病v第五部分：常樂康推廣路徑圖第五部分：常樂康推廣路徑圖3第一部分：微生態(tài)（益生菌）基礎(chǔ)第一部分：微生態(tài)（益生菌）基礎(chǔ)4微生物微生物v細(xì)菌細(xì)菌 主要是由一群肉眼看不見的單細(xì)胞生物所構(gòu)成的，其種類之繁多，數(shù)目之龐大，超

2、乎我們的相像；細(xì)菌的外邊包裹著一層細(xì)胞壁，一般為多糖聚合而成v病毒病毒 構(gòu)造很簡單，外面是一層蛋白質(zhì)，稱為病毒外殼。蛋白質(zhì)外殼內(nèi)部包裹著病毒的遺傳物質(zhì)，可以是DNA，也可以是RNA。病毒自己不能完成新陳代謝，也不能完成繁殖，需要寄生在其它細(xì)胞內(nèi)完成。 5表皮葡萄球菌銅綠假單胞菌輪狀病毒類白喉桿菌6人類微生態(tài)系統(tǒng)及宏基因組人類微生態(tài)系統(tǒng)及宏基因組人類微生態(tài)系統(tǒng)與人類宏基因組計劃-生物學(xué)通報-2008年 第7期 (3)7微生物在人體消化系統(tǒng)的布局微生物在人體消化系統(tǒng)的布局Tiihonen K, et al. Ageing Research Reviews. 2010;9:107-116 食道食道

3、十二指腸十二指腸 結(jié)腸結(jié)腸 胃胃 回腸回腸 空腸空腸 鏈球菌鏈球菌普氏菌屬普氏菌屬韋永氏球菌屬韋永氏球菌屬與胃內(nèi)微生物相似與胃內(nèi)微生物相似 +韋永氏球菌屬韋永氏球菌屬 +真菌真菌擬桿菌屬擬桿菌屬雙歧桿菌屬雙歧桿菌屬梭菌屬梭菌屬瘤胃球菌屬瘤胃球菌屬蛋白鏈球菌屬蛋白鏈球菌屬 真桿菌屬真桿菌屬鏈球菌屬鏈球菌屬9.20.68*(log10/g糞便干重)200例例) 抗生素耐藥質(zhì)粒攜帶和傳播抗生素耐藥質(zhì)粒攜帶和傳播v枯草桿菌枯草桿菌1,3 菌血癥、敗血癥菌血癥、敗血癥(7例例)v布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌3,7-8 真菌血癥真菌血癥(至少至少60例例)1 Joint FAO/WHO Working Gro

4、up Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 20022 Trends in Food Science & Technology 2008;19:102-1143 中國實用兒科雜志 2011;26(1):17-204 Intern. J Food Micro. 2003;88(2-3):255-2625 Expert Opinion on Biological Therapy 2004;4(9):1519-15316 Koch S, et al. V

5、accine 2005;22(7):822-8307 Clinical Infectious Disease 2005;40:1635-78 Journal of Clinical Microbiology 2003;41(11):5340-317歐盟食品委員會歐盟食品委員會(EFSA)推薦最佳人用益生菌的條件推薦最佳人用益生菌的條件v 首選人體腸道原籍菌首選人體腸道原籍菌(人源性人源性)v 非致病性非致病性v 耐受制劑生產(chǎn)工藝過程的破壞衰減耐受制劑生產(chǎn)工藝過程的破壞衰減v 耐受胃酸和膽汁的衰減破壞耐受胃酸和膽汁的衰減破壞v 良好的腸上皮黏附性良好的腸上皮黏附性v 可定植于胃腸道內(nèi)可定植于胃腸

6、道內(nèi)v 產(chǎn)生抗菌物質(zhì)產(chǎn)生抗菌物質(zhì)v 調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答v 改善宿主代謝活性改善宿主代謝活性(降低膽固醇、促進同化代謝、合成釋降低膽固醇、促進同化代謝、合成釋放維生素，等放維生素，等)Source: Semin Perinatol 2008;32:127-13718腸球菌屬的生物學(xué)特點腸球菌屬的生物學(xué)特點生態(tài)特點：生態(tài)特點： 1) 兼性厭氧菌兼性厭氧菌; 2) 環(huán)境耐受力極高：環(huán)境耐受力極高：pH 4.5-10.0，溫度，溫度10-45C可生長繁殖；可生長繁殖； 6.5%高滲鹽水、高滲鹽水、40%膽鹽可存活膽鹽可存活 3) 自我平衡調(diào)整能力極強，不易被破壞自我平衡調(diào)整能力極強，不易

7、被破壞基因特點：基因特點： 1) 基因組基因組 染色體染色體+質(zhì)粒質(zhì)粒(基因編碼，俱侵襲性基因編碼，俱侵襲性); 2) 天然具有人體致病基因編碼：侵襲酶天然具有人體致病基因編碼：侵襲酶+黏附分子黏附分子 3) 大部分腸球菌天然抗生素耐藥；大部分腸球菌天然抗生素耐藥； 4) 質(zhì)粒種屬內(nèi)傳播，與鏈球菌屬、葡萄球菌屬之間傳播質(zhì)粒種屬內(nèi)傳播，與鏈球菌屬、葡萄球菌屬之間傳播代謝特點：代謝特點： 嚴(yán)格的發(fā)酵菌，分解腸道內(nèi)單糖，釋放大量短鏈脂肪酸嚴(yán)格的發(fā)酵菌，分解腸道內(nèi)單糖，釋放大量短鏈脂肪酸(為主乳酸為主乳酸)，促，促進腸道益生菌，抑制致病菌和腐敗菌進腸道益生菌，抑制致病菌和腐敗菌19腸球菌屬被美國腸球菌

8、屬被美國CDC確認(rèn)四大多藥耐藥菌之一確認(rèn)四大多藥耐藥菌之一甲氧西林耐藥金葡菌屬甲氧西林耐藥金葡菌屬(MRSA)萬古霉素耐藥腸球菌屬萬古霉素耐藥腸球菌屬(VRE)耐藥百分率耐藥百分率(%)耐藥百分率耐藥百分率(%)第三代頭孢耐藥克雷伯桿菌屬第三代頭孢耐藥克雷伯桿菌屬奎諾酮耐藥綠膿桿菌屬奎諾酮耐藥綠膿桿菌屬耐藥百分率耐藥百分率(%)耐藥百分率耐藥百分率(%)Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System非非ICU患者患者ICU患者患者20WHO/ /FAO共同頒布益生菌選擇和安全性評價指南共同頒布益生菌選擇和安全性

9、評價指南FAO/WHO聯(lián)合專家組聯(lián)合專家組對食物益生菌健康和營養(yǎng)作用的全面咨詢和評估對食物益生菌健康和營養(yǎng)作用的全面咨詢和評估 2001年年10月月21不推薦腸球菌屬菌種用于人類醫(yī)用益生菌菌株不推薦腸球菌屬菌種用于人類醫(yī)用益生菌菌株目前已知部分產(chǎn)生乳酸的菌種目前已知部分產(chǎn)生乳酸的菌種(如腸球菌如腸球菌)具有致病性，鑒于此，具有致病性，鑒于此，專家組建專家組建議腸球菌不應(yīng)該作為人用益生菌菌株議腸球菌不應(yīng)該作為人用益生菌菌株，理由如下：，理由如下：u部分菌株對萬古霉素高度耐藥，并傳導(dǎo)耐藥質(zhì)粒，導(dǎo)致機體致病；部分菌株對萬古霉素高度耐藥，并傳導(dǎo)耐藥質(zhì)粒，導(dǎo)致機體致?。籾某些萬古霉素耐藥的腸球菌菌株可引

10、起醫(yī)源性感染疾??；某些萬古霉素耐藥的腸球菌菌株可引起醫(yī)源性感染疾??；22EFSA：2008人用益生菌安全性評價指南人用益生菌安全性評價指南 “ 鑒于腸球菌含有侵襲性的基因編碼，推鑒于腸球菌含有侵襲性的基因編碼，推薦：薦：避免選用腸球菌作為人用益生菌菌株，避免選用腸球菌作為人用益生菌菌株，其它含有其它含有侵襲性基因的產(chǎn)乳酸菌株也避免選用。侵襲性基因的產(chǎn)乳酸菌株也避免選用?！盓U-PROSAFE Project Trends in Food Science & Technology 2008;19:102-114食品科學(xué)與技術(shù)食品科學(xué)與技術(shù)(IF=4.051, 2010)EFSA：歐盟食品

11、安全委員會：歐盟食品安全委員會23提提 綱綱第二部分：常樂康產(chǎn)品特點介紹第二部分：常樂康產(chǎn)品特點介紹24常樂康常樂康：酪酸梭菌：酪酸梭菌+嬰兒型雙歧桿菌散劑、膠囊嬰兒型雙歧桿菌散劑、膠囊常樂康常樂康散劑散劑(500mg/袋袋)活菌粉含活菌粉含: 酪酸梭菌：酪酸梭菌：1*108cfu 嬰兒型雙歧桿菌：嬰兒型雙歧桿菌：1*109cfu(500mg X 10袋袋)(500mg X 20袋袋)(420mg X 24粒粒)(420mg X 12袋袋)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)25常樂康常樂康：源自腸道原籍菌的兩種活菌制劑：源自腸道原籍菌的兩種活菌制劑v 內(nèi)生芽孢，耐受強酸、強堿、強輻射內(nèi)生芽孢，耐受強酸、

12、強堿、強輻射v 滋養(yǎng)體嚴(yán)格厭氧，定居回腸和結(jié)腸滋養(yǎng)體嚴(yán)格厭氧，定居回腸和結(jié)腸v 體內(nèi)快速生長繁殖體內(nèi)快速生長繁殖v 利用抗性淀粉和不溶性纖維素，釋放利用抗性淀粉和不溶性纖維素，釋放酪酸為主的短鏈脂肪酸酪酸為主的短鏈脂肪酸(SCFAs)v 不產(chǎn)胺、吲哚和硫化氫，未發(fā)現(xiàn)蛋白不產(chǎn)胺、吲哚和硫化氫，未發(fā)現(xiàn)蛋白類代謝產(chǎn)物類代謝產(chǎn)物v 極強粘附性，良性刺激腸粘膜極強粘附性，良性刺激腸粘膜v 絕對安全：不降解粘液素、不移植絕對安全：不降解粘液素、不移植v 耐膽汁、高度畏氧、中度畏酸，定居耐膽汁、高度畏氧、中度畏酸，定居空腸和回腸空腸和回腸v 利用碳水化合物，釋放乳酸為主的短利用碳水化合物，釋放乳酸為主的短鏈

13、脂肪酸鏈脂肪酸(SCFAs)v 釋放抑菌物質(zhì)釋放抑菌物質(zhì)(Bifidin)v 常樂康常樂康散劑，每袋散劑，每袋500mg活菌粉含活菌粉含 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 酪酸梭菌：酪酸梭菌：1*108cfu 嬰兒雙歧桿菌：嬰兒雙歧桿菌：1*109cuf26常樂康處方信息常樂康處方信息【成份】每粒膠囊420mg(效期內(nèi)活菌數(shù)酪酸梭菌1*107cfu/g，嬰兒雙歧桿菌1*106cfu/g)【適應(yīng)癥】適用于急性非特異性感染引起的急慢性腹瀉，抗生素、慢性肝病等多種原因引起的腸道菌群失調(diào)及相關(guān)的急慢性腹瀉和消化不良【兒童用藥】可服用本品【老年用藥】可服用本品【孕婦及哺乳期婦女用藥】可服用本品【貯藏】2-8C避

14、光保存及運輸【注意事項】1、本品為活菌制劑，勿用熱開水送服 2、當(dāng)本品性狀發(fā)生改變時禁止服用； 3、運輸時冷藏溫度如間斷，時間不可超過7天企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn): 酪酸梭菌: 1*108cfu嬰兒雙歧桿菌: 1*109 cfu競品：培菲康/億活/米雅【兒童用藥】遵醫(yī)囑及在成人監(jiān)護下使用【孕婦&哺乳期】未提及/避免使用【老年用藥】未提及2728uSFDA唯一批準(zhǔn)孕產(chǎn)婦可服用，更高安全保證唯一批準(zhǔn)孕產(chǎn)婦可服用，更高安全保證u腸道優(yōu)勢原籍菌的最佳組合腸道優(yōu)勢原籍菌的最佳組合u產(chǎn)乳酸菌與產(chǎn)酪酸菌的最佳組合產(chǎn)乳酸菌與產(chǎn)酪酸菌的最佳組合u兩菌相互促生，作用協(xié)同，效應(yīng)兩菌相互促生，作用協(xié)同，效應(yīng)1+12u不含

15、風(fēng)險菌不含風(fēng)險菌差異化特點差異化特點29常樂康常樂康的兩個菌株均來自人類腸道的原籍菌的兩個菌株均來自人類腸道的原籍菌常樂康：酪酸梭菌酪酸梭菌+嬰兒型雙歧桿菌嬰兒型雙歧桿菌30嬰兒雙歧桿菌嬰兒雙歧桿菌酪酸梭菌酪酸梭菌1999年年WHO/FAO聯(lián)合聯(lián)合專家委員專家委員:酪酸梭菌和嬰兒雙歧桿酪酸梭菌和嬰兒雙歧桿菌是人體腸道原籍菌菌是人體腸道原籍菌31Log cfu/g糞便擬桿菌屬乳酸桿菌屬 雙歧桿菌屬 梭菌屬 雙歧桿菌和梭菌屬是人類早期腸道定植的優(yōu)勢菌屬雙歧桿菌和梭菌屬是人類早期腸道定植的優(yōu)勢菌屬1Adlerberth I, Wold AE. Acta Pediatrica 2009;98:229-

16、2382 Adlerberth I, et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:343-3500-1歲主要厭氧菌的定植率1累積定植率(%)雙歧桿菌屬梭菌屬擬桿菌屬乳酸桿菌屬時間(天)出生年齡0-1歲主要厭氧菌的定植量21基于歐洲國家(瑞典、意大利、英格蘭)0-1歲嬰兒出生不同時期測定的糞便嚴(yán)格厭氧菌含量；2基于歐洲國家(英國、德國、意大利、瑞典)324例初生新生兒前瞻性隊列研究，測定出生后不同時期的糞便嚴(yán)格厭氧菌含量32最新研究發(fā)現(xiàn)，常樂康的兩菌株存在于人母乳最新研究發(fā)現(xiàn)，常樂康的兩菌株存在于人母乳Collado MC, et al. Pediatric R

17、esearch (IF=2.803). 2012;72(1):77-85 不同時期人母乳的細(xì)菌菌落構(gòu)成Log10 拷貝數(shù)/g乳汁P0.0001P=0.036256例孕婦的前瞻性隊列研究，取分娩后24-48小時初乳以及出生1月和6月母乳測定33常樂康常樂康：兩菌株聯(lián)合，作用協(xié)同療效倍增：兩菌株聯(lián)合，作用協(xié)同療效倍增培養(yǎng)時間(hr)活菌量(log10 cfu/ml)培養(yǎng)時間(hr)活菌量(log10 cfu/ml)呂存女 等. 中國微生態(tài)學(xué)雜志 1998;13(4):222-223培養(yǎng)時間(hr)活菌量(log10 cfu/ml)酪酸梭菌酪酸梭菌 vs 難辨梭菌難辨梭菌嬰兒雙歧桿菌嬰兒雙歧桿菌 v

18、s 難辨梭菌難辨梭菌酪酸梭菌酪酸梭菌+嬰兒雙歧桿菌嬰兒雙歧桿菌 vs 難辨梭菌難辨梭菌單獨培養(yǎng)單獨培養(yǎng)混合培養(yǎng)混合培養(yǎng)34- 抑制腸道其他致病菌同樣具有協(xié)同增效作用抑制腸道其他致病菌同樣具有協(xié)同增效作用難辨梭桿菌計數(shù)(CFU/ml)Source: 張雪萍 等 中國微生態(tài)雜志 2001;13(5):260-262大腸桿菌O157痢疾桿菌F2a(Log10 cfu/ml)時間(hrs)O157酪酸梭菌+ O157酪酸梭菌+ 嬰兒雙歧桿菌+O157F2a酪酸梭菌+ F2a酪酸梭菌+ 嬰兒雙歧桿菌+F2a(Log10 cfu/ml)時間(hrs)35- 抑制腸道其他致病菌同樣具有協(xié)同增效作用抑制腸道其

19、他致病菌同樣具有協(xié)同增效作用難辨梭桿菌計數(shù)(CFU/ml)Source: 張雪萍 等 中國微生態(tài)雜志 2001;13(5):260-262大腸桿菌O157:H7傷寒桿菌H034(Log10 cfu/ml)時間(hrs)O157:H7酪酸梭菌+ O157:H7酪酸梭菌+ 嬰兒雙歧桿菌+O157:H7H034酪酸梭菌+ H034酪酸梭菌+ 嬰兒雙歧桿菌+H034(Log10 cfu/ml)時間(hrs)36Bifidobacterium 嬰兒雙歧桿菌是由德國Reuter教授從母乳喂養(yǎng)兒的糞便中分離成功并命名的，它是嬰兒腸道中定植較早的雙歧桿菌，是健康嬰幼兒腸道中的優(yōu)勢菌。隨著機體的衰老，雙歧桿菌在

20、腸道中的數(shù)量已不占首位，而在長壽老人腸道中，雙歧桿菌仍以較高水平存在故人們認(rèn)為雙歧桿菌能夠延緩細(xì)胞衰老，肯有延年益壽的菌效果37嬰兒雙歧桿菌特點：粘附能力極強嬰兒雙歧桿菌特點：粘附能力極強Source: International Dairy Journal 2002;12:197-200嬰兒雙歧桿菌在結(jié)腸炎患者結(jié)腸粘膜的定植能力嬰兒雙歧桿菌在結(jié)腸炎患者結(jié)腸粘膜的定植能力8例臨床診斷潰瘍性結(jié)腸炎受試者(年齡31-69歲，中位年齡47歲)，連續(xù)7天服用嬰兒雙歧桿菌(3*1011CFU/日)，服藥前后及服藥第2-4天結(jié)腸鏡檢并取樣測定嬰兒雙歧桿菌活菌量* 檢測限為104CUF/g38Source:

21、 Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;295:1025-1034嬰兒雙歧桿菌與其他腸道菌株比較的定植抗力嬰兒雙歧桿菌與其他腸道菌株比較的定植抗力定植抗力(ohms)BI：嬰兒雙歧桿菌； BB：短雙歧桿菌； LP：植物乳酸桿菌； LA：嗜酸乳酸桿菌；LC：干酪乳酸桿菌；ST：嗜熱鏈球菌； C：對照組； BL：長雙歧桿菌； LB：保加利亞乳酸桿菌；39嬰兒雙歧桿菌特點：釋放抗菌素嬰兒雙歧桿菌特點：釋放抗菌素(Bifidin)Source: Food Control 2009;20:553-559細(xì)胞計數(shù)細(xì)胞計數(shù)(log10)抗菌素活性抗菌素活性

22、(AU/ml)嬰兒雙歧桿菌繁殖期與抗菌素釋放嬰兒雙歧桿菌繁殖期與抗菌素釋放抗菌素活性抗菌素活性(AU/ml)抗菌素活性與抗菌素活性與pH變化的關(guān)系變化的關(guān)系Bifidin特點：分子量(3.0kDa)；pH 4-10穩(wěn)定；熱穩(wěn)定(12115min不失活)40酪酸菌彩圖酪酸菌彩圖來源：來源：酪酸梭狀芽孢桿菌（簡稱酪酸梭菌），從其發(fā)現(xiàn)、研究、開發(fā)到 今天的廣泛應(yīng)用已經(jīng)有130年歷史。它是一種益生菌，有的文獻將其稱為丁酸梭菌，在1933年，日本千葉醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生學(xué)系的宮入近治博士報道了從糞便中分離得到酪酸梭菌（Clostridium butyricum）。早在20世紀(jì)40年代，日本將其作為治療腸道疾病的藥

23、物實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。寬0.5-1.7um,長2.47.6um41酪酸梭菌代謝特點：可利用抗性淀粉和不溶性纖維素，釋放酪酸為主的短鏈脂酪酸梭菌代謝特點：可利用抗性淀粉和不溶性纖維素，釋放酪酸為主的短鏈脂肪酸肪酸(SCFAs)和營養(yǎng)物質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)v 只發(fā)酵糖類，不分解脂類和蛋白類只發(fā)酵糖類，不分解脂類和蛋白類v 釋放多種營養(yǎng)素釋放多種營養(yǎng)素B族維生素：VitB1、VitB2、VitB12葉酸、VitKv 不產(chǎn)胺、吲哚和硫化氫，未發(fā)現(xiàn)蛋白類代謝產(chǎn)不產(chǎn)胺、吲哚和硫化氫，未發(fā)現(xiàn)蛋白類代謝產(chǎn)物物單糖(葡萄糖、半乳糖)二糖(蔗糖、乳糖、麥芽糖)寡聚糖類(醇苷)不溶性纖維素、果膠抗性淀粉釋放大量短鏈脂肪酸(SCF

24、A)：丁酸(酪酸80%)、醋酸、丙酸CO2、H2OSource: 宮入菌劑研究所報 1959;1:154-157單糖酶/二糖酶糖苷酶淀粉酶纖維素酶酪酸梭菌42梭菌屬：維持腸粘膜屏障和激發(fā)免疫的功能菌群梭菌屬：維持腸粘膜屏障和激發(fā)免疫的功能菌群梭菌屬誘導(dǎo)結(jié)腸梭菌屬誘導(dǎo)結(jié)腸Foxp3+ Treg細(xì)胞分化成熟細(xì)胞分化成熟梭菌屬改善結(jié)腸粘膜炎癥和梭菌屬改善結(jié)腸粘膜炎癥和IgE介導(dǎo)的過敏應(yīng)答介導(dǎo)的過敏應(yīng)答Dallas R.Donohoe, et al. Cell Metabolism 2011;13:517-526梭菌屬釋放酪酸，維持結(jié)腸上皮的能量穩(wěn)態(tài)梭菌屬釋放酪酸，維持結(jié)腸上皮的能量穩(wěn)態(tài)糾正腸上皮細(xì)胞

25、的能量缺失，治療糾正腸上皮細(xì)胞的能量缺失，治療IBD/IBSKoji Atarashi., et al. Science 2011;331:337-34143酪酸梭菌是唯一釋放酪酸的益生菌菌種酪酸梭菌是唯一釋放酪酸的益生菌菌種酪酸梭菌與雙歧桿菌、乳酸桿菌的發(fā)酵底物比較酪酸梭菌與雙歧桿菌、乳酸桿菌的發(fā)酵底物比較1酪酸梭菌與雙歧桿菌的發(fā)酵產(chǎn)物比較酪酸梭菌與雙歧桿菌的發(fā)酵產(chǎn)物比較2-31中國優(yōu)秀博士論文集選 2006年 浙江大學(xué)(孔青)2 Proceedings of the Nutrition Society 2003;62:67-723 中國乳品工業(yè) 2004;32(5):3-8 44乳酸菌和雙

26、歧桿菌屬不具有產(chǎn)酪酸酶的基因編碼乳酸菌和雙歧桿菌屬不具有產(chǎn)酪酸酶的基因編碼Abbas KA. McNair Chronicles 2010:2(1):103-114PCR技術(shù)測定各菌種產(chǎn)酪酸的基因編碼技術(shù)測定各菌種產(chǎn)酪酸的基因編碼酪酸激酶基因酪酸激酶基因酪酸酪酸- CoA轉(zhuǎn)氨酶基因轉(zhuǎn)氨酶基因陽性對照陽性對照雙歧桿菌雙歧桿菌腸球菌腸球菌嗜酸乳酸桿菌嗜酸乳酸桿菌干酪乳酸桿菌干酪乳酸桿菌梭菌屬梭菌屬XIV梭菌屬梭菌屬XIV陰性對照陰性對照陽性對照陽性對照雙歧桿菌雙歧桿菌腸球菌腸球菌嗜酸乳酸桿菌嗜酸乳酸桿菌干酪乳酸桿菌干酪乳酸桿菌梭菌屬梭菌屬XIV梭菌屬梭菌屬XIV陰性對照陰性對照基因長度基因長度(b

27、p)基因長度基因長度(bp)45常樂康常樂康：酪酸梭菌促進嬰兒雙歧桿菌生長：酪酸梭菌促進嬰兒雙歧桿菌生長傅思武 等. 中國微生態(tài)學(xué)雜志 2000;12(1):11-14酪酸梭菌促進嬰兒雙歧桿菌生長的體外實驗酪酸梭菌促進嬰兒雙歧桿菌生長的體外實驗備注：GAM培養(yǎng)基，37、厭氧環(huán)境培養(yǎng)48小時菌落數(shù)量(log10 CFU/g糞便)單獨培養(yǎng)單獨培養(yǎng)培養(yǎng)時間培養(yǎng)時間(hrs)與酪酸梭菌混合培養(yǎng)與酪酸梭菌混合培養(yǎng)* P5x106 CFU/粒益君康 枯草芽胞桿菌 糞鏈球菌(腸球菌) 嗜酸乳桿菌(中國株+日本株)50含腸球菌的益生菌制劑含腸球菌的益生菌制劑v風(fēng)險風(fēng)險 已證明屬條件致病菌 傳導(dǎo)耐藥質(zhì)粒，多藥耐

28、藥菌株，提高個體抗生素?zé)o效風(fēng)險v WHO(1999)和歐盟食品安全委員會和歐盟食品安全委員會(EFSA 2008)頒頒布正式文件：不推薦腸球菌用于人體用益生菌布正式文件：不推薦腸球菌用于人體用益生菌v 高風(fēng)險人群高風(fēng)險人群 機體免疫力極度低下患者，或者長期使用免疫抑制劑患者 ICU或長期鼻胃飼患者 合并各種基礎(chǔ)疾病患者，如腫瘤、HIV、 中性粒細(xì)胞減少癥、 骨髓移植、 心臟手術(shù)51v G+需氧桿菌需氧桿菌v 人體過路菌，廣泛分布在土壤及腐敗的有機物，人體人體過路菌，廣泛分布在土壤及腐敗的有機物，人體 消化道部位級微量存在消化道部位級微量存在v 微生物特性：內(nèi)生芽胞微生物特性：內(nèi)生芽胞( (休眠

29、期休眠期) ) 孢子狀態(tài)極穩(wěn)定：耐氧化；耐擠壓；耐高溫；耐強酸強堿v 代謝特點代謝特點： 需氧菌，腸道內(nèi)消耗大量氧 分解腸道內(nèi)短肽蛋白(色氨酸) 吲哚(毒性)v 微生態(tài)調(diào)節(jié)作用：繁殖消耗掉腸腔內(nèi)大量氧氣，并釋放微生態(tài)調(diào)節(jié)作用：繁殖消耗掉腸腔內(nèi)大量氧氣，并釋放過氧化氫、細(xì)菌素，建立微生態(tài)平衡，促進有益厭氧菌過氧化氫、細(xì)菌素，建立微生態(tài)平衡，促進有益厭氧菌繁殖，抑制有害細(xì)菌生長繁殖，抑制有害細(xì)菌生長蠟樣、枯草、地衣芽孢桿菌蠟樣、枯草、地衣芽孢桿菌52競爭產(chǎn)品益君康競爭產(chǎn)品益君康簡要處方信息簡要處方信息53競爭產(chǎn)品適怡競爭產(chǎn)品適怡簡要處方信息簡要處方信息54競爭產(chǎn)品億活競爭產(chǎn)品億活簡要處方信息簡要處

30、方信息55常樂康與培菲康常樂康與培菲康56常樂康與媽咪愛常樂康與媽咪愛57常樂康與金雙歧常樂康與金雙歧58提提 綱綱第四部分：常樂康推廣路徑圖第四部分：常樂康推廣路徑圖59常樂康推廣路線圖（按使用人群及病種）常樂康推廣路線圖（按使用人群及病種）v排序標(biāo)準(zhǔn)排序標(biāo)準(zhǔn) 常樂康適用人群多少和推廣難易程度2021-11-19 59 60常樂康推廣路線圖常樂康推廣路線圖v1、兒童腹瀉（各種原因?qū)е碌母篂a，急性、慢、兒童腹瀉（各種原因?qū)е碌母篂a，急性、慢性、遷延性腹瀉）性、遷延性腹瀉） v2、早期腸道菌群建立異常的新生兒（剖宮產(chǎn)、早期腸道菌群建立異常的新生兒（剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)等）早產(chǎn)等）v3、兒童、兒童AAD預(yù)

31、防預(yù)防v4、Hp（幽門螺桿菌）治療（成人為主）（幽門螺桿菌）治療（成人為主）2021-11-19 60 61常樂康推廣路線圖常樂康推廣路線圖v5、嬰兒濕疹治療、嬰兒濕疹治療 v6、兒童反復(fù)呼吸道感染預(yù)防、兒童反復(fù)呼吸道感染預(yù)防v7、兒童過敏性疾?。ㄏ?、過敏性鼻炎等）預(yù)防、兒童過敏性疾?。ㄏ?、過敏性鼻炎等）預(yù)防v8、兒童保健、兒童保健v9、孕婦保健、孕婦保健v10、成人保健、成人保健v11、IBD（炎癥性腸?。ⅲㄑ装Y性腸?。?、IBS(腸易激綜合征腸易激綜合征)、肝性腦病、便秘等、肝性腦病、便秘等2021-11-19 61 62第五部分：常樂康與兒科常見疾病第五部分：常樂康與兒科常見疾病63

32、奶粉喂養(yǎng)脆弱擬桿菌屬, 腸桿菌屬, 難辨梭狀芽孢桿菌新生兒期腸道菌群建立與腸道疾病新生兒期腸道菌群建立與腸道疾病出生時外界環(huán)境(住院) 胎齡 母親感染/疾病抗生素治療 接生方式 剖腹產(chǎn)細(xì)菌來自醫(yī)院環(huán)境 雙歧桿菌屬脆弱擬桿菌屬難辨梭桿菌陰道順產(chǎn)細(xì)菌來自母體糞便和陰道雙歧桿菌屬脆弱擬桿菌屬大腸埃細(xì)菌難辨梭桿菌母乳喂養(yǎng) 雙歧桿菌, 鏈球菌, 葡萄球菌, 腸球菌, 乳酸桿菌,腸桿菌添加益生菌/益生元雙歧桿菌屬乳酸桿菌屬 梭狀芽孢桿菌屬 喂養(yǎng)方式64厚壁菌門厚壁菌門(鏈球菌屬鏈球菌屬, 梭狀芽孢梭狀芽孢菌屬菌屬)擬桿菌門擬桿菌門(脆弱擬桿菌屬脆弱擬桿菌屬)放線菌門放線菌門(雙歧桿菌屬雙歧桿菌屬)n奈瑟氏

33、菌屬奈瑟氏菌屬n螺旋桿菌屬螺旋桿菌屬n腸桿菌屬腸桿菌屬n埃希氏菌屬埃希氏菌屬n克雷伯菌屬克雷伯菌屬n變形桿菌屬變形桿菌屬n沙門氏菌屬沙門氏菌屬n志賀氏菌屬志賀氏菌屬n耶爾森菌屬耶爾森菌屬n立克次體屬立克次體屬n軍團菌屬軍團菌屬n假單孢菌屬假單孢菌屬n弧菌屬弧菌屬人類腸道菌群程序性定植示意圖人類腸道菌群程序性定植示意圖65小兒腸道菌群生態(tài)學(xué)演替小兒腸道菌群生態(tài)學(xué)演替2、次級演替1、初級演替 66腸道菌群失調(diào)是引發(fā)眾多兒童疾病的主要原因腸道菌群失調(diào)是引發(fā)眾多兒童疾病的主要原因現(xiàn)代兒科微生態(tài)學(xué)的基礎(chǔ)與應(yīng)用 現(xiàn)代健康育兒須知 中國出版集團現(xiàn)代教育出版社 盡管科技和醫(yī)學(xué)越來越發(fā)達，可是小兒呼道感染、新生

34、兒黃疸、手足口病、NEC、腹瀉、便密等反而越來越多，直接影響孩子的健康。 最近，國內(nèi)外科學(xué)家和兒科專家展開了大量研究發(fā)現(xiàn)了眾多兒科疾病高發(fā)的重要線索-小兒腸道菌群失調(diào)小兒腸道菌群失調(diào)。67腹瀉腹瀉腹瀉定義：腹瀉定義： 腹瀉（diarrhea）是一種常見癥狀，是指排便次數(shù)明顯超過平日習(xí)慣的頻率，一般24小時內(nèi)超過3次，而且糞質(zhì)稀薄或水樣，水分增加，每日排便量超過200g，或含未消化食物或膿血、粘液。腹瀉常伴有排便急迫感、肛門不適、失禁等癥狀。腹瀉分急性和慢性兩類。急性腹瀉發(fā)病急劇，病程在23周之內(nèi)。慢性腹瀉指病程在兩個月以上或間歇期在24周內(nèi)的復(fù)發(fā)性腹瀉。WHO定義腹瀉為1天超過3次排泄松散或者

35、水樣大便。68歐美發(fā)表腹瀉病診治循證醫(yī)學(xué)指南，明確了微生態(tài)制劑在嬰幼兒腹瀉的主歐美發(fā)表腹瀉病診治循證醫(yī)學(xué)指南，明確了微生態(tài)制劑在嬰幼兒腹瀉的主導(dǎo)性治療地位導(dǎo)性治療地位69抗生素相關(guān)性腹瀉抗生素相關(guān)性腹瀉(預(yù)防預(yù)防AAD)v 發(fā)生率發(fā)生率 國外報道：5% - 25% 國內(nèi)報道：25% - 50%v 致腹瀉病理機制致腹瀉病理機制 產(chǎn)毒素致病菌 難辨梭狀芽孢桿菌 產(chǎn)氣加膜梭桿菌 金葡菌(MRSA) 厚壁菌門/擬桿菌門比例失調(diào)，植物纖維降解下降，SCFA(酪酸)釋放減少，結(jié)腸細(xì)胞能量缺乏 白色念珠菌過渡增殖v 臨床特點臨床特點 遷延不愈，復(fù)發(fā)率20%-30%兒科呼吸科100%患兒用抗生素Source:

36、 Gorkiewicz G. International Journal of Antimicrobial Agents 2009;33:S37-S41 70抗生素相關(guān)性腹瀉抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)致病機理致病機理正常腸道微生態(tài)正常腸道微生態(tài)接觸抗生素后，接觸抗生素后，腸道正常菌群遭到破壞腸道正常菌群遭到破壞(見圖上白點見圖上白點)腸腔滲透壓腸腔滲透壓細(xì)胞間緊密鏈接細(xì)胞間緊密鏈接短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸炎癥加重炎癥加重失衡的腸道菌群與條件失衡的腸道菌群與條件致病菌感染致病菌感染(如如, 難辨梭菌難辨梭菌)抗生素抗生素腹瀉腹瀉Bouhnik Y. Gut Microflora： Digestive

37、 Physiology And Pathology. 2009:181-197. 大量腸道正常菌群被破壞，致病菌大量繁殖，導(dǎo)致：大量腸道正常菌群被破壞，致病菌大量繁殖，導(dǎo)致：發(fā)酵速率降低，大量碳水化合物聚集，腸腔滲透壓增加致高滲性腹瀉致病菌繁殖，產(chǎn)生毒素加速腸蠕動免疫應(yīng)答模式改變，腸黏膜屏障功能喪失，加重炎癥71抗生素導(dǎo)致腸道菌群失衡，破壞黏膜屏障，改變宿主免疫抗生素導(dǎo)致腸道菌群失衡，破壞黏膜屏障，改變宿主免疫應(yīng)答模式，提高宿主炎癥易感性應(yīng)答模式，提高宿主炎癥易感性Wlodarska M, Finlay BB. Nature 2010;3(2):100-103抗生素導(dǎo)致腸腔菌群失衡，腸屏障保護

38、性菌群被消滅；宿主腸黏膜免疫應(yīng)答模式變化，感染易感性增高；腸腔內(nèi)微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)發(fā)生改變，這種變化被宿主腸上皮細(xì)胞(IEC)表面的模式識別受體(PRRs)所感知，這種腸上皮細(xì)胞(IEC)與腸道優(yōu)勢菌之間的相互作用關(guān)系發(fā)生變化，導(dǎo)致腸壁的杯狀細(xì)胞分泌的間緊密聯(lián)系蛋白量降低，增加了腸壁通透性1、腸腔菌群失衡，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉、腸腔菌群失衡，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉2、破壞黏膜屏障，細(xì)菌移位和腸源性感染、破壞黏膜屏障，細(xì)菌移位和腸源性感染3、改變腸黏膜免疫應(yīng)答模式，提高感染易感性、改變腸黏膜免疫應(yīng)答模式，提高感染易感性72預(yù)防肺炎兒童AAD臨床協(xié)作組. 中華兒科雜志. 2012;50

39、(10):1-5前瞻性隨機對照試驗(N=372)，急性肺炎患兒接受酪酸梭菌二聯(lián)梭菌散劑，2袋/次，2次/日(日攝入活菌量 2109cfu/日)，連續(xù)7天；常樂康可顯著降低兒童AAD風(fēng)險(54%)3包，包，tid, 抗生素停用后連續(xù)服用至抗生素停用后連續(xù)服用至15-20天天73參加單位： 深圳市兒童醫(yī)院； 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 華中科技大學(xué)武漢同濟醫(yī)院； 四川大學(xué)附屬華西二院 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院； 昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 深圳寶安婦幼保健院預(yù)防肺炎兒童AAD臨床協(xié)作組. 中華兒科雜志. 2012;50(10):1-5常樂康預(yù)防肺炎兒童AAD多中心臨床試驗常樂康可顯著降低兒童AAD風(fēng)險(53%)3包，包，tid, 抗生素停用后連續(xù)服用至抗生素停用后連續(xù)服用至15-20天天74益生菌預(yù)防和治療過敏癥的療效評估益生菌預(yù)防和治療過敏癥的療效評估(美國)營養(yǎng)學(xué)雜志(IF=3.446, 2009